Hemocromatose

Dr. Stfano Gonalves Jorge Share |

INTRODUO
A hemocromatose hereditria (HH) a mais comum doena gentica, hereditria, na populao caucasiana (branca), alcanando at 1 em 200 pessoas descendentes de nrdicos ou celtas. Trata-se de uma predisposio para a absoro excessiva de ferro da alimentao. Este ferro acumula-se principalmente no fgado, pncreas e corao, podendo levar ao bito por cirrose, hepatocarcinoma, insuficincia cardaca ou diabetes. Nesse texto no abordaremos a hemocromatose secundria e associada a outras doenas hepticas, como a hepatite C e a hepatopatia alcolica, aonde o depsito de ferro est associado a piora na evoluo da doena, no sendo no entanto incomum entre a hemocromatose hereditria e essas condies. Tambm no sero abordadas as demais hemocromatoses secundrias a outras patologias.

CLASSIFICAO DAS HEMOCROMATOSES associada C282Y homozigose ao HFE (tipo C282Y/H63D heterozigose composta 1) mutao hepcidina (2A) mutao hemojuvelina (2B)

Hemocromatose Hereditria

hemocromatose juvenil (tipo 2) no associada ao HFE

hemocromatose tipo 3 (mutao do receptor 2 da transferrina) mutao da ferroportina tipo 4 (hemocromatose autossmica dominante)

anemias carregadoras de ferro talassemia maior anemia sideroblstica Sobrecarga de ferro adquirida (secundria) anemia hemoltica crnica sobrecarga diettica de ferro (Africana) sobrecarga parenteral de ferro (incluindo politransfuso) Outras causas (raramente no grau hemodilise prolongada hepatopatia crnica

observado na HH)

hepatite C hepatopatia alcolica esteato-hepatite no alcolica porfiria cutnea tarda sndrome da sobrecarga de ferro dismetablica ps shunt portocava sobrecarga de ferro na Africa sub-sahariana sobrecarga de ferro neonatal aceruloplasminemia atransferrinemia congnita

ETIOLOGIA
O controle da quantidade de ferro em nosso organismo basicamente dependente da absoro intestinal do mesmo. No temos nenhum mecanismo fisiolgico para eliminar o ferro se ele estiver em excesso, alm de controlar a absoro e depender da perda mnima decorrente da perda de clulas, como clulas intestinais e sangue durante a menstruao. Na hemocromatose hereditria, mutaes genticas (geralmente transmitidas de pais para filhos) levam a um aumento na absoro do ferro no intestino (duodeno e jejuno proximal), o que leva ao acmulo do metal no organismo. Desde a descoberta do gene HFE, que regula a absoro de ferro, duas mutaes nesse gene foram descritas e so responsveis pela maioria dos casos de hemocromatose hereditria: a C282Y e a H63D. Famlias com hemocromatose sem ambas as mutaes, no entanto, mostram que outros genes devem estar envolvidos.

Biopsias hepticas com hemocromatose. Na primeira, corada com HE, observa-se o ferro como granulaes alaranjadas. Na segunda, corada com Perls, o ferro aparece azul.

SINTOMAS
Os sintomas so, na maioria dos casos : Fadiga

Fraqueza Dor abdominal Perda de peso Amenorria (ausncia de menstruaes) Dor nas juntas Insuficincia heptica (fibrose, cirrose, etc.) Carcinoma hepatocelular (cncer de fgado) Diabetes Insuficincia e arritmia cardacas.

DIAGNSTICO
A recomendao da AASLD (Associao Americana para o Estudo de Doenas do Fgado) para o diagnstico da hemocromatose hereditria um algoritmo que leva em considerao as caractersticas e o alto custo dos exames (o estudo gentico custa cerca de US$ 2.700) para detectar o maior numero possvel de doentes. Este algoritmo de 3 passos comea com a deteco daqueles com acumulo de ferro, depois com a confirmao gentica e posteriormente avalia o grau de leso de rgos.

Devem ser investigados (AASLD) Sintomticos Manifestaes inexplicveis de doena heptica ou com alterao dos exames indiretos de ferro Diabetes mellitus tipo 2 com hepatomegalia, alterao de enzimas hepticas, doena cardaca ou disfuno sexual precoce Doena articular atpica precoce, cardiopatia e disfuno sexual masculina Assintomticos Parentes de primeiro grau de indivduos com hemocromatose Alterao dos exames indiretos de ferro em exames de rotina Elevao de enzimas hepticas, hepatomegalia ou aumento da atenuao do fgado em tomografia

DIAGNSTICO DA HEMOCROMATOSE PASSO A PASSO

EVOLUO CLINICA

A doena inicia-se com o acumulo lento e insignificante de ferro no organismo (0-5 g). Em um segundo estagio, j ha excesso de ferro (10-20 g) que, se no tratado, pode levar a leso de rgos, geralmente apos 40 anos de idade e mais que 20 g de ferro acumulado. Nosso objetivo, portanto, detectar estes pacientes antes da terceira fase. Felizmente, marcadores indiretos do ferro acumulado permitem o diagnostico precocemente e prevenir o aparecimento da doena. O depsito contnuo de ferro no fgado desencadeia um processo inflamatrio, o desenvolvimento de fibrose e, com o tempo, a fibrose pode evoluir para cirrose e o surgimento de hepatocarcinoma (especialmente na homozigose C828Y).

TRATAMENTO
O tratamento utilizado globalmente, de eficcia comprovada, relativamente barato e praticamente incuo a flebotomia (sangria) peridica, ou seja, a retirada de sangue. As clulas vermelhas do sangue contem hemoglobina, da qual o ferro componente importante (normalmente, 70% do ferro no nosso organismo est concentrado na hemoglobina). Com a retirada peridica de sangue (nos pacientes com ferritina srica > 1.000 ng/ml, geralmente uma bolsa de sangue por semana, com nova dosagem de ferritina a cada 4 a 8 semanas), ocorre o deslocamento do ferro depositado nos tecidos para a formao de novas molculas de hemoglobina, at que no h mais excesso (no incio do tratamento, definido como ferritina srica menor ou igual a 20 ng/ml). Depois, so realizadas novas flebotomias em intervalos variveis procurando manter o valor de ferritina srica menor ou igual a 50 ng/ml. Com esses cuidados, no costuma surgir anemia significativa durante o tratamento e a evoluo da doena interrompida, no levando a progresso das leses nos rgos-alvo.

Molcula de hemoglobina. A poro verde a frao "heme", que contm ferro.

Outra opo de tratamento, usada especialmente nos que no toleram a flebotomia pela presena de anemia, a quelao (uso de medicao que se une a ons metlicos e eliminada do organismo). O nico agente quelante utilizado disponvel at h pouco tempo era a desferrioxamina (DFO), medicao usada por via endovenosa geralmente com uma bomba de infuso, pois a aplicao deve ser feita lentamente (entre 8 a 12 horas) ou por via

subcutnea. Apesar dos benefcios, a medicao txica, levando a irritao no local da aplicao, deformidades sseas, retardo no crescimento de crianas e efeitos neurotxicos visuais e auditivos.

Depsitos (azuis) de ferro na bipsia heptica

Recentemente, a deferiprona (ferriprox) e o deferasirox (exjade) foram introduzidos como opes mais acessveis, pela sua administrao oral, eficcia comparvel desferrioxamina e menor ndice de efeitos colaterais. No entanto, pode levar a efeitos colaterais como agranulocitose, leucopenia, artralgia, nuseas e vmitos, dor abdominal e hepatotoxicidade, no sendo portanto uma opo razovel flebotomia nos pacientes sem contra-indicao a esse procedimento.

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