Universidade de So Paulo Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto Programa de Ps-Graduao em Imunologia Bsica e Aplicada Autores: Ana Carolina Pagliarone

e tori Aguiar Moreira Imunidade Inata Imunidade o termo que se refere proteo contra enfermidades infecciosas. Didaticamente, classificada em dois tipos: inata (ou natural) e adaptativa (ou adquirida). Em termos evolutivos, a imunidade inata foi a primeira a surgir, abrangendo desde plantas at mamferos. caracterizada pela rapidez na resposta (ocorre em poucas horas), devido ao fato de seus componentes j estarem preparados para combater a infeco, mesmo quando esta se encontra ausente. Alm disso, alguns constituintes da imunidade inata esto situados em locais estratgicos de constante contato com agentes provenientes do meio externo, como a pele e superfcie das mucosas do trato respiratrio, gastrointestinal e geniturinrio. Assim, a imunidade inata composta por: a) barreiras: - pele: possui fortes junes entre as clulas que evitam a entrada de microrganismos. A presena de cidos graxos presentes no sebo e substncias microbicidas no suor (como a lisozima) impedem a sobrevivncia de muitos microrganismos. - superfcie das mucosas: o muco secretado por clulas locais importante no aprisionamento de microrganismos, alm de possuir substncias microbicidas. Clios presentes em clulas da traquia auxiliam na movimentao do muco, impedindo a adeso de agentes estranhos ao organismo. O baixo pH estomacal e a presena de enzimas antimicrobianas na saliva tambm so importantes fatores de defesa. - microbiolgicas: constituda pela microbiota normal presente no intestino, que compete por espao e nutrientes com microrganismos patognicos, alm de produzir substncias antibacterianas. b) componentes celulares: as clulas efetoras da imunidade inata so representadas principalmente pelos fagcitos (neutrfilos, moncitos e macrfagos), clulas dendrticas e clulas NK (Natural Killer). Os neutrfilos tm meia-vida curta e possuem grnulos citoplasmticos contendo enzimas microbicidas importantes no processo de eliminao dos agentes infecciosos. Os macrfagos possuem maior capacidade fagoctica e, ao contrrio dos neutrfilos, multiplicam-se e sobrevivem por mais tempo no stio de infeco nos tecidos. As clulas dendrticas, por sua vez,

caracterizam-se por longas projees de membrana e, uma vez estimuladas, executam tanto a pinocitose quanto a fagocitose de partculas. Tambm so importantes na integrao da imunidade inata com a adaptativa. J as clulas NK, so clulas circulantes originrias de progenitor linfide que atuam de maneira diferente dos fagcitos, uma vez que possuem muitos grnulos contendo mediadores que, ao serem liberados, induzem a morte da clula-alvo por citotoxicidade. c) componentes moleculares: compreendem as citocinas, quimiocinas e as protenas do complemento e de fase aguda. - citocinas: so protenas que medeiam diversas respostas celulares, como ativao, inibio, diferenciao e crescimento. Existem em grande variedade e atuam no organismo de forma autcrina, parcrina ou endcrina, exercendo suas funes ligando-se a receptores especficos presentes na superfcie das clulas. - quimiocinas: so protenas de baixo peso molecular com finalidade exclusiva de recrutar leuccitos para os locais de infeco e tecidos linfides. Como as citocinas, tambm atuam via ligao a receptores especficos na superfcie celular. - protenas do complemento: so plasmticas e atuam na amplificao da fagocitose e da inflamao, alm de eliminarem agentes infecciosos. - protenas de fase aguda: sintetizadas no fgado, auxiliam na fagocitose e na ativao do sistema do complemento. 1. Reconhecimento de patgenos Quando agentes infecciosos ultrapassam as barreiras epiteliais alcanando os tecidos subjacentes, entram em contato com populaes de clulas da imunidade inata, como macrfagos e clulas dendrticas residentes. A interao dessas clulas com os agentes infecciosos ocorre por intermdio dos Receptores de Reconhecimento de Padro (PRR, do ingls Pattern Recognition Receptors) que, por sua vez, reconhecem os Padres Moleculares Associados a Patgenos (PAMP, do ingls Pathogen-Associated Molecular Pattern). Os PAMP so estruturas comuns conservadas evolutivamente e essenciais para a sobrevivncia dos microrganismos. Como exemplo, podemos citar a flagelina (componente do flagelo bacteriano), LPS (lipopolissacardeo da parede de bactrias Gram-negativas), zimosan (componente da parede celular de fungos), dsRNA (RNA dupla fita, comum em alguns vrus), dentre outros. Os PRR podem ser encontrados em diferentes populaes celulares e estar presentes tanto na membrana plasmtica ou endossomal, como os receptores TLR (Toll-Like Receptors), quanto no citoplasma, como os receptores RLR (RIG-1-Like Receptors) e NLR (Nod-Like Receptors). Quando ocorre a interao PAMP-PRR, ocorre liberao de sinais intracelulares que culminam na induo da transcrio de genes importantes para a ativao celular

ou a induo da fagocitose. Diferentes PRR so expressos numa mesma clula, o que faz que esta tenha capacidade de reconhecer vrias classes de microrganismos. 2. Mecanismos efetores: fagocitose e inflamao Para o controle e proteo contra os agentes infecciosos, os fagcitos primeiramente devem reconhecer os microrganismos-alvo que por sua vez, so mortos pela fagocitose. Ademais, estas clulas podem amplificar a resposta imune atravs da inflamao (Figura 1). a) Fagocitose: o processo que consiste na ingesto de microrganismos ou partculas slidas pelas clulas fagocticas. Essas formam prolongamentos citoplasmticos que envolvem os microrganismos ou partculas slidas, endocitando-os, formando uma vescula denominada fagossomo. Posteriormente, ocorre a fuso do fagossomo com lisossomos, formando assim o fagolisossomo, onde enzimas lisossomais e intermedirios reativos de nitrognio (como o xido ntrico (NO) e espcies reativas de oxignio (ROS- Reactive Oxygen Species, como o nion perxido e o perxido de hidrognio) so produzidos para a destruio do microrganismo. b) Inflamao: consiste no recrutamento celular com a finalidade de amplificar a resposta imunolgica no stio infeccioso. Quando macrfagos residentes so ativados ao reconhecerem o agente infeccioso por PRR, produzem citocinas pr-inflamatrias (IL-1, TNF e IL-6) que estimulam as clulas do endotlio vascular a expressarem molculas de adeso (selectinas). As selectinas so reconhecidas por receptores expressos nos leuccitos circulantes, o que promove a fraca adeso destas clulas superfcie endotelial. Devido fora do fluxo sanguneo em conjunto com a fraca adeso, os leuccitos circulantes deslizam sobre o endotlio (rolamento). Quimiocinas produzidas no local da infeco pelas clulas residentes e por clulas endoteliais ativadas auxiliam no recrutamento e na adeso dos leuccitos ao endotlio, alm de induzirem aumento da afinidade de ligao das integrinas (outra classe de molculas de adeso) expressas nos leuccitos aos seus ligantes nas clulas endoteliais. Tal interao intensifica mais a adeso destas clulas ao endotlio e inicia o processo de migrao, no qual os leuccitos transpassam a parede endotelial por diapedese, alcanando o stio de infeco nos tecidos a fim de eliminar os microrganismos. Alm do recrutamento celular, as clulas residentes no local infeccioso (fagcitos, mastcitos) tambm produzem mediadores que aumentam o fluxo sanguneo (rubor e calor), causam a vasodilatao e o aumento da permeabilidade do endotlio vascular. Consequentemente, h o acmulo de fludos e clulas provenientes da circulao, formando o edema (inchao). Tais alteraes teciduais causadas por estes mediadores inflamatrios sensibilizam receptores neuronais levando dor e, em casos mais crnicos, perda de funo do local inflamado. Deste modo, calor, rubor, inchao, dor e perda de funo, so os sinais clnicos da inflamao.

Alm de ser crucial no recrutamento e na amplificao dos mecanismos efetores da imunidade inata, a inflamao tambm importante em outras funes, como remoo de clulas e tecidos lesados, inativao de toxinas e reparo tecidual.

microrganismos
Barreira epitelial

muco, substncias antimicrobianas

PAMP PRR

NO
receptor de integrina
ENZIMAS

fagossomo
Mediadores inflamatrios fagolisossomo

integrina selectina

Fagocitose

O2

H2O2 lisossomo
FAGCITO

ROS

receptor de selectina

Tecido

fagolisossomo

ativao

(MIGRAO)

Inflamao Endotlio
(ADESO) (ROLAMENTO) Recrutamento celular neutrfilo

Figura 1. Ilustrao da ativao e induo dos mecanismos efetores da imunidade inata contra microrganismos. Devido ao rompimento das barreiras epiteliais, os microrganismos alcanam os tecidos subjacentes. Fagcitos residentes reconhecem PAMP de microrganismos atravs dos seus receptores PRR e fagocitam os agentes infecciosos, que so englobados dentro de fagossomos que por fim se fundem a lisossomos (fagolisossomos). Dentro dos fagolisossomos, os microrganimos so destrudos pela ao das enzimas lticas lisossomais e das espcies reativas de oxignio (ROS) e nitrognio (xido ntrico - NO) (Fagocitose). Os fagcitos ativados produzem mediadores inflamatrios que induzem a expresso de molculas de adeso e receptores na superfcie endotelial (selectinas e receptores para integrinas) que facilitam a adeso dos leuccitos circulantes (neutrfilos, inicialmente). Em resposta a quimiocinas

produzidas no local, os leuccitos migram para o stio de infeco nos tecidos por diapedese (Inflamao), onde reconhecem os microrganismos e exercem suas funes na tentativa de elimin-los.

3. Implicaes clnicas na imunidade inata A importncia da imunidade inata constatada quando se observa o que certas alteraes em seu funcionamento podem acarretar na defesa do organismo. Deficincias em seus componentes, evaso de seus mecanismos efetores por microrganismos e polimorfismos genticos em seus receptores podem causar efeitos deletrios na imunidade do organismo. Por exemplo, indivduo com baixo nmero de neutrfilos (neutropnico) mais susceptvel a infeces fngicas e bacterianas do que indivduo que apresente nmero normal destas clulas. Microrganismos que conseguem sobreviver no interior de fagcitos estabeleceram alguns mecanismos de evaso fagocitose, como a lise da membrana do fagossomo, o impedimento da fuso deste com lisossomos e a alterao do pH do fagolisossomo, que inibe a atividade de enzimas microbicidas. Por outro lado, h doenas congnitas nas quais o indivduo apresenta deficincias na funcionalidade da resposta imune inata (Tabela). Disfunes na amplitude da atividade de seus mecanismos efetores tambm levam efeitos negativos ao organismo. O choque sptico um exemplo do que ocorre quando a resposta inflamatria exagerada. Isso ocorre em consequncia da alta produo de mediadores inflamatrios na corrente sangunea pelas clulas que so ativadas ao reconhecerem microrganismos que se multiplicam no sangue. Como resultado, o excesso de mediadores produzidos leva vasodilatao sistmica o que diminui a presso arterial, resultando em irrigao sangunea insuficiente nos rgos (choque).
DOENA Granulomatose crnica Deficincia de adeso leucocitria tipo-1 Deficincia de adeso leucocitria tipo-2 DEFICINCIA CONSEQUNCIA

Produo deficiente de ROS por Infeces recorrentes com bactrias fagcitos. intracelulares e fungos. Expresso reduzida ou ausncia Infeces recorrentes de bactrias e de integrinas. fungos. Expresso reduzida ou ausncia Infeces recorrentes de bactrias e de selectinas. fungos.

Sndrome de ChdiakHigashi Defeitos Toll-like

Formao de fagolisossomos. Sinalizao TLR

Infeces recorrentes com bactrias piognicas. Infeces microbianas recorrentes.

Tabela: Doenas congnitas relacionadas imunidade inata.

4. Consideraes finais: Houve grande avano no conhecimento sobre a imunidade inata nas ltimas dcadas, mas muitas questes ainda precisam ser elucidadas. A presena de outros receptores e mecanismos utilizados na defesa do organismo, a capacidade da resposta imune inata em discriminar microrganismos comensais e patognicos, alm do seu papel em outras atividades como no reparo tecidual e na manuteno da homeostase so questes que ainda necessitam mais investigaes. Enfim, a imunidade inata representa fonte de importantes pesquisas que, certamente, desvendaro importantes estratgias utilizadas na defesa e na homeostase do organismo. 5. Referncias: Abbas, A. K.; Lichtman, A. H. Imunologia Celular e Molecular, 6 ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2008. Janeway C.A. J.; Medzhitov, R. Innate Immune Recognition. Annual Review of Immunology, 20:197216, 2002. Medzhitov, R. Innate Immunity: quo vadis? Nature Immunology, vol.11, number 7, July 2010. Staros, E. B. New Approaches to Understanding Its Clinical Significance. American Journal of Clinical Pathology, 123:305-312, 2005.