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Campos HS, Camargos PAM .

Broncodilatadores

Artigo original

Broncodilatadores
Bronchodilators
Hisbello S. Campos1, Paulo A. M. Camargos2

RESUMO
Broncodilatadores agem atravs de seu efeito direto relaxante sobre a clula muscular lisa. Eles pertencem a trs classes farmacolgicas: agonistas dos receptores 2-adrenrgicos, metilxantinas e antagonistas muscarnicos (ou anticolinrgicos inalatrios). Quando usados pela via inalatria, os beta 2 agonistas e os antagonistas muscarnicos tm ao mais rpida com menos efeitos sistmicos. Os broncodilatadores de ao rpida so mais usados no tratamento de alvio dos sintomas agudos enquanto os de ao prolongada so melhor usados no tratamento de manuteno. Os 2-agonistas so os broncodilatadores mais usados no tratamento da asma. Os anticolinrgicos tm incio de ao mais lento e menos efeito sobre a funo pulmonar, quando comparados aos beta 2 agonistas, sendo mais usados no tratamento de portadores de doena pulmonar obstrutiva crnica (DPOC). O emprego das metilxantinas no tratamento regular limitado por seus efeitos txicos potencialmente perigosos. Os 2-agonistas de curta e de longa durao, junto com os corticosteroides inalatrios, constituem o pilar teraputico da asma nos doentes com a asma mal controlada com o uso isolado de corticosteride inalatrio. Embora esteja havendo grandes esforos para desenvolver novos broncodilatadores, as indstrias farmacuticas esto aprimorando as classes existentes mais do que descobrindo novas categorias. O principal foco tem sido no desenvolvimento de novos ligantes que interajam com adrenoreceptores beta 2 e/ou receptores muscarnicos, amplificando sua efetividade broncodilatador e durao de ao, bem como sua segurana. Nessa reviso, so apresentados e discutidos os mecanismos de ao, efeitos indesejveis e indicaes clnicas desses broncodilatadores. Descritores: Asma; Broncodilatadores; Progresso da doena.

ABSTRACT
Bronchodilators work through their direct relaxation effect on airway smooth muscle cell. They belong to three different pharmacological classes, as follows: adrenergic receptors 2 agonists; methylxanthines; and muscarinic antagonists (or inhaled anticholinergic agents). When used through the inhaled route, beta 2 agonists and anticholinergic agents act faster with less systemic effects. Fast-acting agents are best used for rescue of symptoms whereas long-acting agents are best used for maintenance therapy. The 2 agonists are the most used class of bronchodilators in asthma treatment. Anticholinergic agents have a slower onset of action and inferior effect on lung function, when compared to beta 2 agonists, being preferred for treating patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Methylxanthines use as regular treatment is limited due to potentially dangerous side-effects. The short- and long-acting 2 agonists, alongside with inhaled steroids, are the mainstay of asthma therapy for patients with asthma poorly controlled with inhaled glucocorticoids alone. Although there is a great effort trying to develop new bronchodilators, the pharmaceutical industries are improving the existing classes of bronchodilators rather than finding new classes. The main focus is on developing new ligands that interact with beta 2 adrenoreceptors and/or muscarinic receptors enhancing their bronchodilator effectiveness and duration of action and improving their safety profiles. In this review, we discuss and comment on their respective mechanisms of action, side effects, and clinical indications. Keywords: Asthma; Bronchodilator agents; Disease progression.

1. Instituto Fernandes Figueira, Fundao Oswaldo Cruz IFF-FIOCRUZ Ministrio da Sade, Rio de Janeiro (RJ) Brasil. 2. Departamento de Pediatria, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte (MG) Brasil. No h qualquer conflito de interesse entre os autores. Endereo para correspondncia: Hisbello S. Campos. Rua do Catete, 311, sala 708, CEP: 22220-001, Rio de Janeiro, RJ, Brasil. Tel: 21 22455614. E-mail: hisbello@globo.com.

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INTRODUO Como a dispneia o sintoma que mais incomoda o asmtico, os broncodilatadores constituem o pilar teraputico do tratamento sintomtico da asma. Apesar disso, considerando-se o carter inflamatrio da doena, os broncodilatadores no devem ser usados isoladamente no tratamento regular da asma, devendo ser reservados para o alvio dos sintomas agudos (dispneia e sibilos) ou, em situaes particulares, da dispneia e/ou sibilncia crnica. Nos asmticos frequentemente sintomticos, os broncodilatadores s devem ser usados regularmente se associados a corticosteroides inalatrios. O uso associado tem efeito poupador de corticosteroide oral e do inalatrio. Estudos sugerem que a associao de ambos mais eficaz que o uso dobrado da dose do corticosteroide inalatrio (1). H trs classes de medicamentos broncodilatadores usados no tratamento do asmtico: 2-agonistas, metilxantinas e anticolinrgicos (Quadro 1). No presente captulo, sero apresentadas as indicaes, os mecanismos de ao e a posio no esquema medicamentoso de cada um desses grupos. 2-AGONISTAS Os agonistas dos receptores 2 adrenrgicos so os broncodilatadores mais usados no tratamento do asmtico. Os 2-agonistas so divididos em dois grupos: de ao curta e de ao prolongada. Esses ltimos so subdivididos em dois subgrupos: os long-acting 2 agonists (LABA, 2-agonistas de longa durao), com
Quadro 1 Broncodilatadores. Tipos de ao Tipos Curta (4-6 h) Fenoterol Salbutamol Terbutalina 2-agonistas Prolongada (12 h) Formoterol Salmeterol

12 h de efeito, e os de ultralonga durao, cujo efeito se estende por 24 h. Os 2-agonistas so potentes broncodilatadores e podem ser administrados pelas vias inalatria, oral ou intravenosa, sendo a primeira a preferida. Por essa via, os efeitos desejados so mais rpidos e o risco de reaes indesejveis menor. Os efeitos indesejveis mais frequentes (tremor de extremidades e taquicardia) resultam, na maior parte das vezes, da absoro da frao oral da dose inalada. Em geral, os 2-agonistas no trazem risco, apenas desconforto; para evit-los, deve-se recomendar que o paciente faa higiene oral aps cada inalao. O grupo dos broncodilatadores de ao curta, tambm chamados de broncodilatadores de resgate, inclui os medicamentos salbutamol, fenoterol e terbutalina. Em mdia, seu efeito broncodilatador, quando administrados pela via inalatria, tem incio em poucos minutos e dura de 4-6 h. So recomendados para o alvio imediato de sintomas agudos e constituem a primeira opo broncodilatadora nas exacerbaes. Como a maioria das exacerbaes de intensidade leve a moderada, devem ser administrados, preferencialmente, atravs de inaladores pressurizados, acoplados ou no a espaadores. A nebulizao est indicada apenas nos casos mais graves, nos quais h a necessidade da administrao simultnea de oxignio. O grupo dos LABA composto por formoterol e salmeterol. O efeito broncodilatador de ambos dura aproximadamente 12 h, mas o incio de ao do formoterol mais rpido que o do salmeterol. A monoterapia

Em desenvolvimento (24 h) Carmoterol Milveterol GSK-642444 Indacatero BI-1744-CL LAS-100977 Derivados de adamantil

Aminofilina Metilxantinas Teofilina

Teofilina Doxofilina Brometo de aclidinio Brometo de glicopirrnio GSK-573719

Anticolinrgicos

Brometo de ipratrpio

Brometo de tiotrpio

QAT-370 CHF 5407 Brometo de daratrpio TD-4208 Dexpirrnio

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com LABA formalmente contraindicada e, assim, eles nunca devem ser prescritos isoladamente, mas sempre e obrigatoriamente associados corticoterapia inalatria. A associao LABA-corticosteroide sistmico est indicada para aqueles pacientes cronicamente sintomticos, ou seja, sem o necessrio controle clnico da enfermidade com o uso isolado de corticosteroide inalatrio. Embora haja relatos de ao anti-inflamatria dos LABA, em uma meta-anlise recente, concluiu-se que esse efeito no clinicamente significante (2). Resumidamente, os LABA esto indicados quando no h resposta adequada ao tratamento com corticosteroides inalatrios (e assegurada adeso e tcnica correta de inalao). Deve ser lembrado que mesmo a reduo potencial da dose do corticosteroide sistmico, quando usado em associao ao LABA, no assegura que os efeitos adversos no possam ocorrer, e que crianas so potencialmente mais sujeitas a tais efeitos do que adultos. At o momento, h apenas um 2-agonista de ultralonga durao no mercado, o indacaterol. Seu efeito broncodilatador tem incio em poucos minutos e permanece por 24 h. Outros 2-agonistas de ultralonga durao vm sendo desenvolvidos (Quadro 1) e, possivelmente, estaro disponveis em breve (3). Mecanismo de ao A ao broncodilatadora dos 2-agonistas se d atravs da ativao do receptor 2-adrenrgico (R2A) acoplado protena G na superfcie celular. A ativao desse receptor leva ao aumento da atividade da adenilciclase, enzima que catalisa a converso do ATP em AMPc. Esse ltimo se liga na unidade regulatria da protena quinase A, promovendo a liberao de sua unidade cataltica que causa fosforilao de um grande nmero de protenas alvo, relaxando o msculo liso peribrnquico. O AMPc inibe a liberao de clcio dos depsitos intracelulares e reduz o influxo de clcio atravs da membrana, auxiliando o relaxamento da musculatura lisa e a broncodilatao (4). A ativao do R2A tambm potencializa a atividade anti-inflamatria dos glicocorticosteroides, aumentando a translocao do receptor de glicocorticosteroide do citoplasma para o ncleo da clula (5). Efeitos adversos Um pequeno grupo de asmticos est sujeito a efeitos adversos dos LABA. Ainda no est estabelecido se isso se deve a particularidades genotpicas ou fenotpicas que geram suscetibilidade a um efeito especfico desses frmacos. Para minimiz-los e mesmo torn-los praticamente remotos, cabe salientar novamente que eles devem ser administrados juntamente com corticosteroides inalatrios e em um mesmo dispositivo inalatrio. As evidncias atuais indicam que seria necessrio o recrutamento de dezenas ou mesmo de centenas de milhares de pacientes para se determi62
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nar com preciso a taxa real de efeitos adversos dos LABA, o que torna praticamente impossvel a realizao de ensaios clnicos com esse objetivo (6). Ademais, eles s devem ser prescritos para crianas maiores de quatro (salmeterol) ou seis anos (formoterol). A relao risco benefcio ser vantajosa quando respeitados esses critrios e pode se traduzir pela menor frequncia de hospitalizaes por asma. A variedade nas respostas clnicas aos 2-agonistas pode ser devida, em parte, a variaes genticas. At o momento, foram identificados 49 polimorfismos para o gene dos agonistas dos receptores 2 adrenrgicos. Porm, o real papel dos polimorfismos na patognese e no tratamento de formas particulares da asma ainda est por ser esclarecido (7). METILXANTINAS Historicamente, o emprego das metilxantinas no tratamento da asma remonta ao sculo XVIII, quando mdicos recomendavam que os asmticos bebessem caf forte para o tratamento da dispneia. Em 1860, essa recomendao fazia parte do livro texto de Salter (8). Desde ento, o uso clnico das metilxantinas (aminofilina e teofilina) no tratamento da asma passou a ser estudado, e elas j foram os medicamentos mais prescritos para asmticos em todo o mundo. Entretanto, com o desenvolvimento de novos frmacos broncodilatadores mais potentes e seguros, particularmente os 2-agonistas, o emprego das metilxantinas foi reduzido. Seu emprego associado aos 2-agonistas ou aos anticolinrgicos em doses plenas promove um efeito broncodilatador adicional e pode estar associado a eventos adversos como, por exemplo, nuseas, vmitos, dor abdominal, cefaleia, tremores e arritmias (9,10). Atualmente, as metilxantinas so recomendadas para aqueles asmticos que no atingem o controle com o emprego regular de corticosteroides e 2-agonistas inalatrios de ao prolongada ou para aqueles que no tm acesso a esses medicamentos (11). As metilxantinas so broncodilatadores efetivos, dotadas de propriedades anti-inflamatrias, administradas pela via oral, com velocidade de incio de ao e tempo de durao de seus efeitos razoveis. Durante muitos anos, acreditou-se que o efeito primrio das metilxantinas na asma era devido a sua capacidade de relaxar a musculatura lisa dos brnquios. Entretanto, posteriormente, foi demonstrado que a teofilina capaz de inibir a broncoconstrio induzida por diferentes fatores, como por exerccio, induo por metacolina, histamina ou antgenos (12). Como esse efeito obtido com concentraes baixas, habitualmente inferiores s dos broncodilatadores, possvel que os mecanismos broncodilatadores sejam independentes daqueles broncoprotetores. Estudos sobre esses ltimos demonstraram que a teofilina possui efeitos inibitrios sobre as principais clulas mastcitos, eosinfilos, neutrfilos, linfcitos e macrfagos envolvidas no

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processo inflamatrio das vias areas, caracterstico da asma (13-16). H indcios de que os mecanismos moleculares responsveis pelos efeitos anti-inflamatrios da teofilina sejam diferentes daqueles dos corticosteroides (17). Diversos mecanismos moleculares foram propostos para explicar as aes broncodilatadora e imunomoduladora das metilxantinas nas vias areas de asmticos. Os mecanismos ligados broncodilatao incluiriam inibio de fosfodiesterases, antagonismo do receptor de adenosina, estmulo da liberao de catecolamina e elevao do nvel intracelular de clcio. Os mecanismos envolvidos com os efeitos anti-inflamatrios ainda no esto claros; provvel que envolvam, entre outros, a ativao da histona desacetilase no epitlio da via area, suprimindo a produo de mediadores inflamatrios tanto pelas clulas estruturais como pelas clulas inflamatrias infiltrantes. Ensaios teraputicos demonstraram que a teofilina pode reduzir os sintomas crnicos da asma, melhorar a funo pulmonar e a tolerncia ao exerccio, reduzir a necessidade de medicao de resgate e facilitar a retirada de corticosteroides orais (18). O ponto negativo das metilxantinas reside na proximidade entre as doses teraputicas e as txicas, alm de a faixa teraputica ser estreita. Estudos farmacodinmicos em humanos indicaram que a broncodilatao costuma ocorrer com concentraes sricas de teofilina de 5-20 g/mL, de modo dose-dependente (19) e que os efeitos txicos podem ocorrer nas concentraes mais elevadas da faixa teraputica. Esses efeitos tambm podem estar relacionados ao uso concomitante de outros frmacos. Alguns antibiticos (quinolonas, eritromicina e isoniazida), bloqueadores H2, propanolol, bloqueadores de canal de clcio, anticoncepcionais orais, cafena e vacina contra influenza reduzem o clearance da teofilina ou interferem com seu metabolismo heptico, podendo propiciar toxicidade. Por outro lado, fenobarbital, fenitona, furosemida, tabagismo e broncodilatadores (salbutamol e isoproterenol) venosos podem aumentar o clearance da teofilina, reduzindo seus efeitos. Outros fatores, como dieta rica em carboidratos e pobre em protenas, presena de alimento no estmago em crianas, febre, infeco viral, cor pulmonale, edema pulmonar, doena heptica e gravidez podem reduzir o clearance da teofilina e causar toxicidade. Os efeitos txicos no potencialmente letais incluem nusea, vmito, pirose, tremor, cefaleia, ansiedade e insnia. Convulses e arritmias representam os efeitos txicos que podem levar morte. Finalizando, principalmente em funo de seu baixo custo, a despeito de sua potncia broncodilatadora ser inferior ao dos 2-agonistas e de seu uso agreREFERNCIAS
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gar riscos potenciais, seu papel imunomodulador e seu sinergismo com os corticosteroides fazem com que ela seja mantida no arsenal medicamentoso da asma, em adultos, tendo valor em situaes particulares. ANTICOLINRGICOS No sistema motor parassimptico regulador do tnus broncomotor, a estimulao dos receptores M1 e M3 media o efeito broncoconstritor, enquanto a estimulao do receptor M2 antagoniza esse efeito, inibindo a liberao de acetilcolina. Assim, um medicamento antimuscarnico ideal para o tratamento da asma deveria inibir os receptores M1 e M3, sem agir sobre o M2 (20). Os antagonistas muscarnicos, ou anticolinrgicos inalatrios, usados no tratamento do asmtico so os brometos de ipratrpio (BI) e de tiotrpio (BT). Tm poucos efeitos colaterais, que incluem boca seca, reteno urinria e cefaleia. O BI tem ao curta (3-6 h aps inalao) e o BT tem ao prolongada. Esse ltimo tem como propriedade a afinidade prolongada pelos receptores M1 (14,6 h de inibio) e M3 (34 h de inibio) e por se dissociar rapidamente do receptor M2 (4 h). Assim, ele pode ser considerado um inibidor seletivo M1 e M3 de longa durao (21). Ao menos teoricamente, a associao do BI ao 2-agonista tem sinergismo no efeito broncodilatador. Como os mecanismos de ao broncodilatadora de cada uma das duas classes de medicao so diferentes, essa associao est indicada especialmente no tratamento das crises graves de asma (22,23). Nos casos de crise grave em crianas, foi demonstrado em uma meta-anlise que o tratamento de cada sete pacientes com a associao BI e 2-agonista capaz de evitar a hospitalizao de um deles. Uma vez que boa parte dos estudos avaliou o impacto nas taxas de hospitalizao, a sua relevncia clnica esbarra, sobretudo, na ampla diferena de critrios de hospitalizao entre diferentes pases e mesmo entre regies de um mesmo pas (23). Portanto, ainda so necessrios trabalhos que verifiquem a eficcia do BI em outros desfechos, como a durao da hospitalizao, o tempo necessrio de uso de oxignio durante a exacerbao e a taxa de transferncia para UTI. Atualmente, vm sendo desenvolvidos novos anticolinrgicos de longa durao. Uma qualidade importante nesses novos frmacos, o que permite utiliz-los uma vez ao dia, que esses anticolinrgicos aliam grande seletividade e dissociao lenta dos receptores muscarnicos M3. H diversos frmacos em desenvolvimento (3), em diferentes etapas de pesquisa (Quadro 1), e s o futuro dir quais iro agregar valor ao arsenal teraputico da asma.

2.

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