QUANDO OS MICRO-ORGANISMOS SALVAM VIDAS

Seres diminutos a servio da produo de medicamentos

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comum que a simples meno palavra micro-organismo cause apreenso. Afinal, esses seres microscpicos so, muitas vezes, viles quando o assunto doena. Mas muitos deles tm sua faceta do bem. Uma delas tema deste artigo a produo de medicamentos que salvam vidas. Mas vale, j neste incio, lembrar que, h sculos, os micro-organismos esto a servio do bem-estar dos seres humanos, ajudando-nos a produzir vinho, cerveja, vinagre, queijo, iogurte... A lista de benfeitorias longa, como o leitor poder conferir nas prximas pginas.
Adriana A. Lopes, Denise O. Guimares e Mnica T. Pupo Departamento de Cincias Farmacuticas, Faculdade de Cincias Farmacuticas de Ribeiro Preto, Universidade de So Paulo

Fungo do gnero Penicillium com esporos

icro-organismos, como o nome diz, so organismos minsculos, representados por fungos, bactrias, vrus, algas e protozorios. Geralmente, associamos esses seres microscpicos s doenas que eles podem causar em humanos, animais e lavouras. No cardpio de males provocados por esses agentes, est tambm a deteriorao dos alimentos. No caso de humanos, bactrias, fungos e vrus podem ainda hoje causar infeces que comprometem a vida dos pacientes especialmente, aqueles com o sistema imunolgico debilitado por outra doena, como a Aids. Os micro-organismos esto em toda parte: solo, gua, pedras, no interior e na superfcie de seres vivos (humanos, plantas, animais, insetos etc.), entre outros locais. A maioria deles no se locomove e no tem mecanismos de defesas fsicas frente a adversidades. No meio ambiente, convivem com grande nmero de seres vivos, sendo que a principal forma de interao com o ambiente envolve a produo de substncias qumicas conhecidas como produtos naturais , bem como enzimas, que agem principalmente como mecanismo de defesa contra outros micro-organismos. Essas molculas que, em geral, tm estrutura complexa podem ser excretadas pelo micro-organismo para inibir o crescimento de outros organismos e, assim, garantir a preservao da prpria espcie.

BIOPHOTO ASSOCIATES/PHOTORESEARCHERS/LATINSTOCK

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Do laboratrio indstria

Ao longo do tempo, o homem conseguiu cultivar micro-organismos em laboratrio, bem como isolar e identificar quimicamente os produtos naturais microbianos, aplicando-os na medicina como medicamentos. Os processos fermentativos envol vidos no desenvolvimento microbiano tambm passa ram a ser explorados para o benefcio humano em diversas reas (ver E se Dionsio soubesse qumica? em CH 279). Os micro-organismos so amplamente usados em indstrias para a produo de produtos qumicos, como butanol, etanol e cido ctrico (figura), e suplementos alimentares (aminocidos) e enzimas. So tambm usa dos na produo de pes, cerveja, vinho, vinagre, queijos e iogurtes. So importantes agentes de biorremediao, ou seja, usados para remover ou reduzir a poluio ambiental. So utilizados em processos de biocatlise, convertendo substncias qumicas em outras, com maior rapidez e menor custo que processos totalmente qumicos. A fermentao de micro-organismos tambm aplicada pela indstria farmacutica para obteno de medicamentos que no so facilmente produzidos por sntese qumica. Nessa ltima aplicao, a qumica microbiana tem contribudo significativamente para a sade da humanidade.

Figura 1. Aplicao de micro-organismos em processos industriais

CLULAS NTEGRAS

A obteno de clulas ntegras, como leveduras (fungos unicelulares), importante na fermentao. Enzimas da levedura Saccharomyces cerevisiae (conhecida como fermento biolgico) quebram (degradam) o amido, gerando gs carbnico e lcool. As bolhas desse gs presentes na massa fazem o po crescer

FOTO MEDISCAN/CORBIS/CORBIS (DC)/LATINSTOCK

Combate s doenas

As descobertas de cientistas como o qumico e microbiologista francs Louis Pasteur (1822-1895), o cirurgio ingls Joseph Lister (1827-1912) e o mdico alemo Robert Koch (1843-1910) permiti ram identificar micro-organismos como agentes causadores de infeces, as quais geralmente causavam a morte dos pacientes devido ausncia de tratamento efetivo. Os cientistas alemes Paul Erlich (1854-1915) e Gerhard Domagk (1895-1964) foram pioneiros em mostrar que corantes artificiais matavam micro-organismos e controlavam infeces. Lister e o mdico francs Ernest Duchesne (18741912), independentemente, relataram o uso de fungos Penicillium em bandagens para tratar pacientes infectados no final do sculo 19. Porm, textos da medicina chinesa, com mais de 3 mil anos, relatam o uso de soja embolorada (com bolor, ou seja, com fungo) para tratar infeces de pele. Mas foi a descoberta da penicilina, produzida pelo fungo Penicillium notatum, pelo mdico escocs

Alexander Fleming (1881-1955), em Londres (1928), que se tornou marco do uso medicinal de produtos na turais microbianos e revolucionou a medicina e o tratamento das infeces bacterianas. O bioqumico e microbiologista ucraniano radicado nos Estados Unidos, Selman A. Waksman (1888-1973), intrigado pelo fato de o bacilo causador da tuberculose no sobreviver no solo, trabalhou com a hiptese de que um antibitico deveria ser produzido naquele local por um micro-organismo competidor. A partir dessa ideia, Walksman descobriu, em 1943, o antibitico estreptomicina, ativo no apenas contra tuberculose, mas tambm contra bactrias do tipo gram negativo, que no so eliminadas pela penicilina. Aps a descoberta da penicilina e da estreptomicina, houve intensa busca pelos cientistas por diferentes fungos e bactrias do ambiente capazes de produzir antibiticos. As principais classes de antibiticos foram descobertas entre as dcadas de 1930 e 1960.

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BIOTRANSFORMAO

Micro-organismos podem ser usados para a transformao qumica de uma molcula em outra, para gerar uma substncia com atividade biolgica melhorada processo chamado biotransformao. Isso simplifica a obteno de compostos qumicos em comparao sntese qumica convencional

PRODUTOS A PARTIR DE CLULAS NTEGRAS

Micro-organismos so amplamente usados para a produo, por exemplo, de etanol, cido ctrico, suplementos alimentares (aminocidos) e enzimas. So tambm empregados pela indstria farmacutica para a obteno de medicamentos que no so facilmente produzidos por sntese qumica
PHOTOTAKE/GLOWIMAGES

O problema da resistncia

O uso de antibiticos mudou significativamente a qualidade de vida da popu lao. Antes da introduo desses medicamentos, as in feces causadas por bactrias em feridas, cortes, ps-parto, desordens cardacas etc. levavam comumente os pacientes morte. Porm, um problema do tratamento com antibiticos o desenvolvimento de resistncia por parte das bactrias aos antibiticos usados Fleming j havia observado em laboratrio que baixas concentraes de antibitico no matavam bactrias; ao contrrio, bactrias resistentes penicilina sobreviviam e se multiplicavam. At hoje o problema da resistncia persiste. Para suplant-lo, qumicos medicinais tm alterado as estruturas desses produtos naturais em laboratrio e tentado descobrir novos antibiticos. A vancomicina, um desses exemplos, conhecida como a ltima opo para o tratamento de infeces resistentes. um antibitico isolado, em 1956, do micro-organismo de solo Nocardia orientalis atualmente, classificado como Amycolatopsis e aprovado pelo Food and Drug Administration (FDA), dois anos depois, para tratamento de infeces causadas por Staphylococcus aureus resistente meticilina (tipo de penicilina). O ltimo novo antibitico lanado no mercado isso ocorreu em 2003 , o lipodepsipetdeo daptomicina, foi desenvolvido a partir de um produto natural produzido pela actinobactria Streptomyces roseosporum.

H antibiticos produzidos por micro-organismos que atuam especificamente sobre fungos, que tambm podem causar infeces srias em humanos. Os exemplos mais conhecidos so griseofulvina, nistatina e anfotericina B.

Sem rejeio

A maioria dos antibiticos usados clinicamente de origem microbiana. Em geral, essas molculas tm estruturas qumicas complexas, o que dificulta sua obteno em laboratrio por meio de mto dos sintticos. Assim, a produo desses medicamen tos na indstria farmacutica geralmente feita em cultu ras fermentativas de micro-organismos, por vezes as sociados a mtodos laboratoriais semissintticos. Nes se ltimo caso, a estrutura qumica mais complexa obtida das culturas fermentativas, e modificaes es truturais mais simples so realizadas posteriormente em laboratrio. A pesquisa de substncias produzidas por micro- or ganismos se estendeu a outras aplicaes teraputicas. Os transplantes de rgos, realizados com relativa facilidade atualmente, permitem, aos pacientes, nova expectativa de vida. >>>

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Alm dos avanos nos procedimentos mdicos, o sucesso dos transplantes se deve em grande parte ao uso de frmacos imunossupressores, que garantem que no ocorra rejeio ao novo rgo pelo organismo receptor. Diversos agentes usados como imunossupressores so produzidos por micro-organismos de solo. Os principais imunossupressores no mercado farmacutico so ciclosporina, isolada do fungo Tolypocladium inflatum, em 1971; rapamicina, isolada da actinobactria Streptomyces hygroscopicus, em 1975; e FK506 (tacrolimo), isolada de Streptomyces tsukubaensis, em 1987. O cido micofenlico, produzido por vrias espcies de fungos, tambm um imunossupressor.

FOTO A.B. DOWSETT/SCIENCE PHOTO LIBRARY/SPL DC/LATINSTOCK

RUGAS, ENXAQUECA E SUDORESE

O nome tcnico do botox toxina botulnica tipo A, produzida pela bactria Clostridium botulinum. As aplicaes dessa toxina so feitas em msculos da face, paralisando alguns deles e impedindo que rugas apaream. A toxina botulnica tambm utilizada para tratamentos de enxaqueca e de sudorese excessiva palmar e axilar. No caso do suor em excesso, a toxina paralisa o nervo da glndula sudorpara. Tanto o nervo quanto a glndula continuam normais, mas no h mais a passagem de uma molcula (acetilcolina) que estimula a produo de suor.

Cncer e colesterol

O uso de substncias pro duzidas por micro-organismos tambm tem contribu do para o sucesso da quimioterapia de diversos tipos de cnceres. As antraciclinas (por exemplo, a doxorrubicina) e a mitomicina inibem, de formas diferenciadas, o ciclo das clulas cancergenas e tm sido usadas h dcadas. A bactria Micromonospora echinospora foi isolada de uma rocha calcria na dcada de 1980. Essa bactria produz uma estrutura qumica incomum (a calicheamicina gama1), capaz de matar clulas cancergenas por meio de um mecanismo nico de ligao ao DNA (material gentico). Para a quimioterapia, esse produto natural ligado quimicamente a uma protena (anticorpo) que dirige o frmaco especificamente para clulas leucmicas. O controle dos altos nveis de colesterol sanguneo problema que atinge grande parte da populao mundial teve significativo avano com a descoberta de um produto natural fngico, a mevastatina (estatina). Essa substncia tem ao inibitria de uma enzima (HMG-CoA-redutase) que acelera a etapa inicial da produo do colesterol pelo organismo. A descoberta da mevastatina e de seu mecanismo de ao possibilitaram o desenvolvimento de estatinas sintticas. H anos, esse tipo de medicamento o mais vendido no mundo.

Naturais artificiais

O desafio de preparar esses produtos naturais microbia n os dotados de elevada complexidade estrutural tem inspirado os qumicos orgnicos ao longo dos anos. Mesmo quando os mtodos de produo no so economicamente viveis para escalo namento industrial, o conhecimento gerado na prepara o de molculas to complexas tem sido fundamental para os significativos avanos dessa rea da qumica. Alm disso, os estudos sobre a produo de substncias naturais por meio de micro-organismos (a chamada biossntese) tambm avanaram signi ficativamente, tanto do ponto de vista qumico quanto do entendimento dos genes envolvidos nesse processo, possibilitando o entendimen-

to de como essas molculas complexas so produzidas quimicamente pelos micro-organismos. A indstria farmacutica mundial, apesar de tantos avanos tecnolgicos e cientficos, tem sofrido, nas ltimas dcadas, com a queda na descoberta e no desenvolvimento de novos frmacos (especialmente antibiticos). Nesse contexto, a engenharia gentica desponta como alternativa atraente para a produo de produtos naturais no naturais candidatos a frmacos. Produtos no naturais, porque no so encontrados na natureza; naturais, porque so feitos por micro-organismos (e no em laboratrios qumicos). Os avanos nas reas de biologia molecular e genmica tm, portanto, possibilitado alternativas para a produo de medicamentos na indstria farmacutica. Na dcada de 1980, foi obtido o primeiro organismo geneticamente modificado. A clonagem de genes humanos na bactria Escherichia coli possibilitou a obteno de insulina mais barata quando comparada com mtodos tradicionais anteriores ao advento da biotecnologia (como o isolamento da insulina do pncreas de sunos e bovinos). Outro importante exemplo o fungo produtor de penicilina, Penicillium chrysogenum, que, aps modificaes genticas, teve a produo de penicilina aumentada cerca de 25 mil vezes em relao linhagem original.

Altos rendimentos

Na ltima dcada, as pesquisas na rea de engenharia gentica tm tentado viabilizar a produo de outros medicamentos por micro-organismos geneticamente modificados, que, desse modo, passam a fabricar compostos diferentes daqueles produzidos naturalmente por eles.

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Ao fundo, bactria Clostridium botulinum as cores so artificiais. No destaque, bactria GFAJ

FOTO NASA/SCIENCE/AAAS/THE NEW YORK TIMES/LATINSTOCK

H diversos medicamentos no mercado que so ex trados de plantas. Em alguns casos, o produto natural vegetal ainda sofre modificaes qumicas antes de ser comercializado. Porm, a obteno de insumos farmacuticos naturais esbarra nos frequentes baixos rendimentos de produo dessas substncias pelas fontes originais. A genmica permite conhecimento detalhado de todas as reaes qumicas envolvidas na biossntese de produtos naturais em uma planta ou micro-organismo. Os pesquisadores j so capazes de transferir os genes envolvidos na produo de frmacos vegetais para micro-organismos que crescem mais facilmente em laboratrio. J foram obtidos micro-organismos geneticamente modificados para a produo de precursores importantes da artemisinina (antimalrico), taxol e podofilotoxina (anticancergenos). O desafio aperfeioar a produo para obteno de altos rendimentos dos compostos de interesse, para que os processos possam ser aplicados na indstria.

O assunto ainda gera polmica no meio cientfico, mas, caso os resultados sejam confirmados, valeria perguntar: Que tipos de substncias qumicas e enzimas essa bactria seria capaz de produzir? Quais aplicaes tero os produtos dessa nova forma de vida? Novas pesquisas cientficas certamente iro fornecer respostas para essas e outras questes. A investigao detalhada dos produtos de micro-organismos que habitam ambientes de condies extremas ainda intocados pode revelar inmeros produtos e processos teis humanidade, contribuindo para a preservao do meio ambiente e para o entendimento da vida na Terra.

E o futuro?

Recentemente, houve grande divulgao nos meios cientficos e no cientficos sobre a descoberta da bactria extremfila GFAJ-1, encontrada em sedimentos do lago Mono, na Califrnia (EUA), um hbitat extremamente salobro e com nveis elevados de arsnio a publicao desses resultados foi feita na prestigiosa revista cientfica Science, em dezembro de 2010. Observou-se que essa bactria capaz de alterar sua composio bioqumica para sobreviver em um ambiente hostil, aparentemente incorporando arsnio no lugar do fsforo na composio de seu DNA e de suas protenas, evidenciando uma forma de vida variada do que se imaginava at ento.

Sugestes para leitura

CAMPO, V. L.; CARVALHO, I. Estatinas hipolipmicas e novas tendncias teraputicas. Qumica Nova, v. 30, p. 425-430, 2007. GUIMARES, D. O., MOMESSO, L. S., PUPO, M. T. Antibiticos: importncia teraputica e perspectivas para a descoberta e desenvolvimento de novos agentes. Qumica Nova, v. 33, p. 667-679, 2010. NICOLAOU, K. C.; MONTAGNON, T. Molecules that changed the world. (Weinheim: Wiley-VCH, 2008). PUPO, M. T., GALLO, M. B. C., VIEIRA, P. C. Biologia Qumica: uma estratgia moderna para a pesquisa em produtos naturais. Qumica Nova, v. 30, p.1.446-1.455, 2007.

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