Patologia Molecular em Medicina Curso I

Mutao e Polimorfismo
Ana Alarco 28 de Maio de 2009

Mutao
Mutao: Alterao permanente na sequncia de pares de bases do DNA Pode ocorrer num nico nucletido ou ser mais extensa Pode ocorrer nas clulas da linha: Germinativa (autossmica dominante, autossmica recessiva e ligada aos cromossomas X ou Y) hereditria Somtica
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no hereditria

Mutao
Mutao: Podem ser: Espontneas erros de replicao, despurinaes, desaminaes e oxidaes de bases de DNA

Induzidas por agentes mutagnicos

- Ambiente externo (agentes fsicos e/ou qumicos) - Gerados no ambiente intracelular

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Mutao
Podem ser classificadas: Mutaes que no originam alterao na quantidade de material gentico mutaes pontuais Mutaes que originam alterao na quantidade de material gentico inseres, delees e amplificaes de repetio

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Mutao
Podem ser classificadas: Mutaes pontuais Substituio de uma nica base: Transio: substituio de uma pirimidina (C ou T) por uma pirimidina, ou de uma purina (A ou G) por uma purina; Transverso: substituio de uma purina por uma pirimidina

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Mutao
Podem ser classificadas: Delees Um ou mais nucletidos (at vrias megabases, visveis a nvel cromossmico) so eliminados Grandes delees podem remover um ou mais genes adjacentes, abolindo assim a sua transcrio Pequenas delees podem alterar o quadro de leitura do mRNA (mutaes frameshift)
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Mutao
Podem ser classificadas: Inseres Um ou mais nucletidos (at vrias megabases, visveis a nvel cromossmico) so inseridos Pequenas inseres podem alterar o quadro de leitura do mRNA (mutaes frameshift)

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Mutao
Podem ser classificadas: Amplificaes de repetio de sequncias de nucletidos (repeties de trinucletidos) Podem ocorrer na regio codificante ou no codificante do gene afectado Designadas tambm por mutaes dinmicas, uma vez que podem sofrer expanso

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Mutao
Locais onde podem ocorrer as mutaes no gene

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Wirth, J., Color Atlas of Genetics, George Thieme Verlag, 2001, pag 215

Mutao Regio codificante

Nonsense
Stop codo

Protena incompleta ou truncada

Silenciosa
Codo diferente

Codifica aminocido (aa) original

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Mutao Regio codificante

Missense
aa do original

Protena com funo alterada

Missense
aa ao original

Protena sem grandes alteraes

Mutao neutra

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Mutao Regio codificante

Frameshift Inseres ou delees

Desfasamento do quadro de leitura

Sequncia de aa original

Protena no funcional
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Mutao
Locais onde podem ocorrer as mutaes no gene

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Wirth, J., Color Atlas of Genetics, George Thieme Verlag, 2001, pag 215

Mutao Regio promotora

Regio promotora
Uma insero, deleo ou substituio de nucletidos pode alterar a modulao da expresso gnica A deleo completa do promotor anula a funo do gene

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Mutao
Outros locais onde podem ocorrer mutaes

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Mutao Outras regies

Intro
A deleo de um intro no tem nenhum efeito na funo do gene

Sinal de poliadenilao do mRNA

Se ocorrer uma mutao na sequncia AAUAAA, no se d a clivagem e a transcrio pode continuar at que ocorra um ou vrios locais depois Sero assim includos aminocidos adicionais na protena
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Mutao Outras regies

Regio de exciso dos intres (splicing sites)

Reteno do intro
Introduo de sequncias intrnicas numa sequncia codificadora de um mRNA Introduzidos aa adicionais na protena
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Mutao Outras regies

Regio de exciso dos intres (splicing sites)

Excluso de exes (exon skipping)

Excluso de um exo

Frameshift, transcrito de RNA instvel ou um polipeptdeo no funcional devido perda de um grupo de aa importantes
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Mutao Outras regies

Regio de exciso dos intres (splicing sites)

Locais de splicing alternativo intrnico

Locais de splicing alternativo exnico

Introduz novos aminocidos

Deleo de DNA codificador

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Polimorfismo
Polimorfismo: Ocorrncia simultnea, numa mesma populao, de duas ou mais formas alternativas de um gene ou de uma sequncia de DNA no codificador. A sua frequncia de pelo menos 1%
Caractersticos de cada indivduo pelo o que podem servir como marcadores moleculares Podem representar uma vantagem para a populao
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Polimorfismo - Tipos
Single-Nucleotide Polymormorphism (SNP)
Diferem num nico nucletido numa posio especfica (enzima de restrio) O genoma humano contm cerca de 10 milhes de SNP Esto associados a um aumento de susceptibilidade a certas doenas e a resposta terapia

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Wirth, J., Color Atlas of Genetics, George Thieme Verlag, 2001, pag 73

Polimorfismo - Tipos
Alteraes em sequncias de DNA repetitivo consecutivo
Microssatlite ou Short Tandem Repeats (STRs):

< 1 kb
Repeties de 1, 2, 3, ou 4 pares de bases (repetidas 3 a 10 vezes) A repetio mais comum a CA e do seu complementar GT

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Wirth, J., Color Atlas of Genetics, George Thieme Verlag, 2001, pag 73

Polimorfismo - Tipos
Alteraes em sequncias de DNA repetitivo consecutivo
Minissatlite ou Variable Number of Tandem Repeats (VNTRs):

1-3 kb Repeties de 20-200 pares de bases

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Wirth, J., Color Atlas of Genetics, George Thieme Verlag, 2001, pag 73

Polimorfismo - Tipos
Alteraes em sequncias de DNA repetitivo disperso (interspersed)
Short Interspersed Repeat Sequences (SINEs):

At 300 pb Duplicao em tandem de segmentos ricos em CG separados por segmentos de adenina

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Wirth, J., Color Atlas of Genetics, George Thieme Verlag, 2001, pag 245

Polimorfismo - Tipos
Alteraes em sequncias de DNA repetitivo disperso (interspersed)
Long Interspersed Repeat Sequences (LINEs):

Sequncias repetitivas at 6500 pb Ricas em adenina na extremidade 3

Ana Alarco

Wirth, J., Color Atlas of Genetics, George Thieme Verlag, 2001, pag 245