BIODISPONIBILIDADE

Prof. Iury Zoghaib

CONCEITO
• Biodisponibilidade compreende os seguintes aspectos da maneira dinâmica pela qual a droga e/ou seus metabólitos: a) atingem a circulação sistêmica; b) chegam ao local ou locais de ação; c) liberam-se em locais pré-absortivos do corpo. • Os locais de ação (biofases) podem ser alcançados pelas drogas que são transportadas pela circulação geral ou, diretamente, a partir de um local vizinho de administração.

CLASSIFICAÇÃO
1. Biodisponibilidade absoluta: – Se define pela velocidade e extensão com que a molécula química da droga penetra no corpo ou é liberada em locais pré absortivos para, em seguida, alcançar a circulação sistêmica. – É subdividida em: A. Sistêmica: se refere à entrada da droga na circulação sistêmica; B. Biofásica: indica a chegada da droga no seu local de ação; C. Pré-absortiva:, a droga é aplicada para provocar efeitos localizados.

CLASSIFICAÇÃO • As biodisponibilidades sistêmica e biofásica são idênticas quando a passagem da droga da circulação sistêmica (compartimento central ou plasmático) para os locais de ação (compartimento da biofase) é suficientemente rápida para estabelecer um equilíbrio entre os dois compartimentos. .

isto é. apesar de encerrarem a mesma quantidade de droga. Bioequivalência comparativa: – Observa-se que dois produtos farmacêuticos.CLASSIFICAÇÃO 2. podem ser bioinequivalentes. – Essas inequivalências entre diferentes formulações farmacêuticas podem gerar ineficácia terapêutica ou séria toxicidade. apresentar diferentes biodisponibilidades. – O fato é importante especialmente para as drogas que possuem índice terapêutico baixo. .

– Os testes in vitro poderão reduzir os experimentos realizados em pacientes humanos. . utilizando-se padrões de dissolução já estabelecidos pela USP (United States Pharmacopoeia) e FDA (Federal and Drug Administration). Biodisponibilidade in vitro: – Visa à previsão da biodisponibilidade in vivo.CLASSIFICAÇÃO 3.

levam os pacientes a ficar super ou submedicados. deixam o paciente sem medicação útil.IMPORTÂNCIA • A biodisponibilidade é o primeiro dos muitos fatores que determinam a relação entre a dose da droga e a intensidade da sua ação. • As diferenças da absorção de um mesmo ingrediente ativo. O resultado se reflete em insuficiência terapêutica ou no aparecimento de efeitos adversos graves. por algum motivo. . proveniente de formas farmacêuticas de diferentes origens ou de diferentes lotes de fabricação. • As drogas não absorvidas.

particularmente aquelas que: – Têm curva de dose-resposta quase vertical. – Fraca solubilidade em água. xaropes etc. mas também. – Índice terapêutico desfavorável. e muito especialmente. . soluções.IMPORTÂNCIA • A biodisponibilidade não se relaciona apenas com as moléculas farmacologicamente ativas. com as formas farmacêuticas (comprimidos. • Os estudos de biodisponibilidade são decisivos para as drogas que se usam na prevenção ou tratamento de quadros patológicos graves.) usadas terapeuticamente e que encerram as drogas ativas. cápsulas.

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FATORES DE VARIAÇÃO • Quando a via de administração não é a intravenosa a biodisponibilidade deixa de ser total e é influenciada por fatores que dependem da droga: • Propriedades físico-químicas. cápsula.). suspensão etc. • Sua forma farmacêutica. • Maneira de liberação da droga ativa da sua forma ou formulação farmacêutica (comprimido. • Processos da sua industrialização. e • Das características do paciente (que não de pendem da droga). .

a partir da forma farmacêutica em que é administrada. envolve duas etapas: a) Liberação da droga da sua formulação farmacêutica e sua solubilização.FATORES DE VARIAÇÃO • A chegada de uma droga à circulação geral. • Quando as drogas são administradas em forma sólida. . para circulação geral. como o fígado. b) Transferência da droga dissolvida através de membranas biológicas e através de órgãos. o processo de sua liberação é que constitui o fator limitante da velocidade de absorção.

Ingestão de água. 6.Quadros patológicos.Características genéticas. 2.Estresse.Ansiedade. .FATORES DE VARIAÇÃO • A dose. 3.pH da urina. 7. a forma farmacêutica e a via de administração influem na biodisponibilidade das drogas. etc. • Outros fatores que também influem são ingestão concomitante de alimento e interação com outras drogas.Sexo.Peso corpóreo.Idade. • Fatores individuais. 8. 9. 5. 4. tais como: 1.

em lactentes de O a 7 dias.• Influência da via de administração na biodisponibilidade. Concentrações plasmáticas de ampicilina em função do tempo. depois de doses intramusculares (O) e de suspensão oral (8) de 10 mg por kg. .

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sofrer. pelo menos parcialmente. o metabolismo do primeiro passo ou primeira passagem. após a absorção. antes de cair na circulação sistêmica. • Para a maioria das drogas. ações metabólicas pelo epitélio intestinal e pelo fígado.EFEITO DA PRIMEIRA PASSAGEM METABÓLICA • Este efeito se refere à possibilidade de a droga. não é significativo. • As drogas administradas por via oral atravessam essa primeira passagem. . pela parede intestinal e pelo sistema porta.

imipramina. meperidina. propoxifeno. lidocaína e estrógenos naturais. nortriptilina. • Pode se evitar o metabolismo do primeiro passo administrando-se a droga por via parenteral. dopamina. . naloxona. atropina. levodopa. metildopa. grande parte da droga é degradada pela parede intestinal e pelo fígado. AAS. morfina. • As seguintes drogas sofrem metabolismo da primeira passagem: propranolol. sublingual ou retal. com redução da biodisponibilidade e diminuição da resposta terapêutica.EFEITO DA PRIMEIRA PASSAGEM METABÓLICA • Quando se observa este metabolismo.

Iury Zoghaib .MEIA-VIDA DAS DROGAS Prof.

• “Vida média” exprime a duração média da concentração e não sua meia-vida. igual a “vida média”. • Indica o tempo em que uma grandeza considerada se reduz à metade do seu valor. . • “Vida plasmática” da droga é outra expressão encontrada.CONCEITOS • A meia-vida é um conceito cronológico. a meia-vida se refere ao tempo que leva determinada concentração da droga para reduzir-se à sua metade e é representada por T1/2. • Em farmacocinética.

– Meia-vida biológica da droga. da duração do efeito farmacológico e do regime posológico adequado. • A meia-vida plasmática das drogas é um dos índices básicos da farmacocinética. . originando dados importantes para a interpretação dos efeitos terapêuticos ou tóxicos das drogas.CONCEITOS • As seguintes locuções são usadas como sinônimos de meia-vida da droga: – Meia-vida plasmática da droga.

CONCEITOS • O conhecimento da meia-vida da droga é útil para se conseguir a concentração plasmática máxima constante média. a intervalos regulares. após doses repetidas em intervalos que representem a sua meia-vida. • Quando se administra um medicamento em doses repetidas. concentração esta orientadora do regime posológico. após um período de tempo que varia de 4 a 6 meias-vidas. obtém-se a chamada concentração plasmática máxima constante média. .

mais flutuará a concentração plasmática entre as doses. Este fato leva ao emprego de preparações de liberação prolongada ou retardada a fim de se evitarem as grandes variações da concentração plasmática da droga. • Quanto mais curta a meia-vida.CONCEITOS • A meia-vida biológica de uma droga pode variar de um indivíduo para outro. • Após o tempo de 4 a 6 meias-vidas. • Quanto mais curta a meia-vida. mais rapidamente se alcança a Css. a droga praticamente atinge sua concentração plasmática máxima constante média (Css). .

podendo atingir níveis tóxicos. como acontece com os digitálicos e a gentamicina na presença de insuficiência renal. nesses casos. o tempo é maior para se alcançar a Css. deve ser diminuída ou os intervalos entre as doses prolongados.CONCEITOS • Quando a meia-vida é prolongada acima do valor normal. Isto pode levar a concentrações sanguíneas muito mais elevadas que as normais. . A dose.

Iury Zoghaib .CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA DAS DROGAS Prof.

da distribuição e da eliminação da droga.CONCEITOS • A concentração constante das drogas é chamada de média porque varia continuamente em decorrência da meia-vida. • A constância da concentração plasmática máxima média é contingencial e reflete um estado estável de equilíbrio dinâmico (steady state) entre a dose da droga que é administrada e a taxa da droga que é distribuída (do sangue para os tecidos) e eliminada (metabolismo e excreção da droga). .

Com uma dose inicial. atinja-se a concentração plasmática máxima constante média da droga em questão. após quatro a seis meias-vidas da droga. . de ataque. poderá ocorrer acúmulo de droga no organismo. o ajuste posológico é estabelecido de dois modos: 1. 2.AJUSTE POSOLÓGICO • Tendo-se conhecimento da concentração plasmática indicada pela terapêutica. Com uma série de doses repetidas até que. seguida de doses de manutenção. • Se a dose for administrada em intervalos mais curtos que o da meia-vida.

• Variação da dose com intervalo constante entre as doses. .

mantendo-se a dose constante.• Variação do intervalo entre as doses. .

mas a concentração plasmática constante média permanece inalterada.•A redução à metade da dose e do intervalo entre doses resulta na diminuição das flutuações. .

•A administração de uma dose de ataque adequada elimina a demora em alcançar a concentração constante. .

por exemplo. a biodisponibilidade e o volume aparente de distribuição. outros fatores também interferem no controle da concentração plasmática constante média como. . a magnitude da dose da droga.AJUSTE POSOLÓGICO • Além do intervalo entre as doses administradas e a velocidade de eliminação da droga.

ESTUDO GRÁFICO DA CONCENTRAÇÃO PLASMÁ TICA • Trata-se da curva da concentração da droga pelo tempo. • A parte inicial da queda rápida da concentração é chamada de fase alfa ou distributiva. curva esta que descreve a cronologia da variação da concentração e que permitiu diversas deduções de interesse farmacocinético. porque representa o processo relativamente rápido da distribuição da droga do compartimento central (sangue) para os compartimentos periféricos (tecidos). .

durante a qual a droga desaparece. principalmente pela saída irreversível do compartimento central (sangue).ESTUDO GRÁFICO DA CONCENTRAÇÃO PLASMÁ TICA • A segunda parte é a fase beta ou de eliminação. • Esta meia-vida de eliminação é a meia-vida da droga no plasma sanguíneo após ter-se chegado ao equilíbrio de distribuição e representa a meia-vida mais importante na farmacocinética. .

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Curve.ESTUDO GRÁFICO DA CONCENTRAÇÃO PLASMÁ TICA • Toma-se necessário lembrar que a área situada sob a curva concentração / tempo (AUC) não só reflete a biodisponibilidade. Under. mas também a constante de velocidade de eliminação e o volume aparente de distribuição da droga. • O símbolo AUC provém das iniciais de três palavras inglesas: Área. .

hepática. na biodisponibilidade. e na interação com outras drogas. • As variações individuais são originadas nas biotransformações. variações até de 30 vezes em indivíduos diferentes com a mesma dose de uma droga. tireoidiana.VARIAÇÃO DA CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA • Pode ser provocada por muitas causas. cardíaca. na patologia renal. às vezes. observandose. na distribuição. . na absorção. na excreção.

o efeito terapêutico estão mais relacionados à concentração plasmática da droga do que à dose administrada. . a droga proporciona seu maior benefício quando atinge a concentração plasmática constante terapêutica. conseqüentemente. • Do ponto de vista clínico. • Este fato é apontado porque podem ser atingidas concentrações plasmáticas constantes médias em nível tóxico (superdosagem) ou em nível ineficaz (subdosagem).IMPLICAÇÕES CLÍNICAS • O efeito farmacológico e.

• O estado clínico geral do paciente.IMPLICAÇÕES CLÍNICAS • O profissional de saúde não deve usar apenas a concentração plasmática para suas decisões terapêuticas. suas características fisiológicas e bioquímicas devem sempre ser consideradas para complementar a informação da concentração plasmática. .

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.Administração oral de dose única de uma droga.

.• Variação da concentração plasmática em decorrência da dose (Q) aplicada sob a forma de infusão intravenosa.

• Relação entre concentração plasmática da droga e efeitos terapêuticos e tóxicos. .

DISTRIBUIÇÃO DAS DROGAS Prof. Iury Zoghaib .

CONCEITOS • Depois de administrada e absorvida. a distribuição. freqüentemente simultâneas da farmacocinética. • Os princípios e propriedades de que depende a absorção são também aplicáveis à distribuição. • Apesar de ser um todo funcional. • A absorção. a droga é distribuída. o organismo divide-se em diferentes compartimentos bem delimitados pelas membranas biológicas. as biotransformações e a excreção das drogas são etapas inseparáveis. isto é. . transportada pelo sangue e outros fluidos a todos os tecidos do corpo.

. a permeabilidade do endotélio capilar. e então são estudadas a concentração plasmática da droga. a ligação da droga às proteínas plasmáticas e a biodisponibilidade e volumes de distribuição da droga.CONCEITOS • Inicia-se a análise da distribuição a partir do momento em que a droga chega ao sangue.

. somente a parte livre é que exerce suas ações e produz seus efeitos. quase todas as drogas se subdividem em duas partes: uma livre. atravessar o endotélio vascular e atingir o compartimento extravascular.LIGAÇÃO DAS DROGAS ÀS PROTEÍNAS PLASMÁ TICAS • No sangue. passível portanto de dissociação. dissolvida no plasma. • A droga e a proteína formam um complexo reversível. pois é esta parte que pode ser distribuída. especialmente à fração albumínica. e outra que se liga às proteínas plasmáticas. • Do ponto de vista farmacológico.

acumulada. um equilíbrio entre a parte ligada e a parte livre da droga. • Forma-se. a parte ligada vai-se desligando para substituir aquela parte livre que é distribuída.LIGAÇÃO DAS DROGAS ÀS PROTEÍNAS PLASMÁ TICAS • A parte ligada às proteínas plasmáticas constitui fração de reserva da droga e só se torna farmacologicamente disponível no momento em que se convertem porção livre. • À medida que a parte livre é utilizada pelo organismo. no sangue. metabolizada e excretada. .

são levadas aos seus locais de ação sob a forma ligada às proteínas do sangue. • Além da albumina.LIGAÇÃO DAS DROGAS ÀS PROTEÍNAS PLASMÁ TICAS • Certas substâncias de baixa solubilidade no plasma. como os corticosteróides e as vitaminas A e E. porque dessa interação droga-proteína plasmática não resulta efeito farmacológico. • Chamamos essas proteínas droga-ligantes pela expressão receptores passivos ou silenciosos aceptores. as globulinas e a hemoglobina também podem ligar-se a determinadas drogas. como se observa na interação da droga com seus receptores verdadeiros ou específicos. .

de estabelecer equilíbrio com a parte livre plasmática da droga. • As drogas podem também ligar-se a proteínas teciduais fora dos seus locais de ação. – Concentração sanguínea da droga. • O grau da ligação protéica das drogas depende de: – Afinidade entre droga e proteínas plasmáticas. constituindo sítios de depósitos que são capazes. . – Concentração das proteínas sanguíneas.LIGAÇÃO DAS DROGAS ÀS PROTEÍNAS PLASMÁ TICAS • A relação entre as partes livre e ligada varia amplamente e esta relação influi na ação terapêutica. igualmente.

a cloroquina no tecido hepático. • Então. por exemplo. • Uma droga ligada à albumina pode ser deslocada por outra que possua maior afinidade pela albumina. acumulam-se no tecido ósseo. por competição farmacológica.LIGAÇÃO DAS DROGAS ÀS PROTEÍNAS PLASMÁ TICAS • As tetraciclinas. . a concentração plasmática da parte livre da droga deslocada se eleva e pode inclusive produzir níveis tóxicos. o DDT no tecido adiposo.

Na distribuição. em cada milímetro quadrado.PERMEABILIDADE CAPILAR • Em conjunto.000 m2 de superfície capilar. os capilares possuem superfície considerável. por exemplo. • Nos músculos. as drogas chegam ao sangue atravessando o endotélio capilar de fora para dentro. esse movimento é de dentro para fora do capilar. • Uma pessoa de 70 kg possui em volta de 6. . • Na absorção. existem cerca de dois mil capilares.

• Na via intercelular.PERMEABILIDADE CAPILAR • As drogas atravessam as paredes capilares por duas vias: transcelular e intercelular. a droga atravessa a célula endotelial por pinocitose. por difusão simples ou transporte ativo. • Na via transcelular. a travessia das moléculas das drogas é feita através de sistemas de poros ou canais existentes no endotélio. . entre as células.

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VOLUME REAL E APARENTE DE DISTRIBUIÇÃO • Se conseguir atravessar o endotélio capilar de dentro para fora e sair da corrente sanguínea. igualam-se as concentrações sanguínea e extracelular da droga. que representam a soma dos volumes de líquido intersticial e do plasma sanguíneo. da velocidade do fluxo sanguíneo do órgão considerado. diluindo-se em aproximadamente 12 litros. . • Depois de certo tempo. isto é. a droga se distribuirá no líquido extracelular dos tecidos. • A velocidade e extensão dessa distribuição dependerão da maior ou menor riqueza vascular e da hemodinâmica.

. • Se somarmos os volumes do plasma sanguíneo (3 litros). do líquido intersticial extravascular (12 litros) e o do líquido intracelular de todas as células (28 litros) teremos um total de aproximadamente 40 litros em homem adulto de 70 kg. então ela se diluirá também no líquido celular. o que representa o total de água do organismo. cujo volume é igual a aproximadamente 28 litros.VOLUME REAL E APARENTE DE DISTRIBUIÇÃO • Se a droga tiver capacidade de atravessar as membranas celulares.

o endotélio capilar e as membranas celulares distribuir-se-á nos 40 litros de água de todo organismo. lipossolubilidade. que constituem o volume real de distribuição. grau de ionização) possa atravessar os epitélios de absorção. .VOLUME REAL E APARENTE DE DISTRIBUIÇÃO • A droga que pelas suas propriedades (tamanho molecular.

• Nesta definição.VOLUME REAL E APARENTE DE DISTRIBUIÇÃO • Volume aparente de distribuição (Vd) é o volume no qual a droga teria que se dissolver. . a concentração plasmática da droga é aquela observada após absorção e distribuição e antes da eliminação. a fim de atingir a mesma concentração em que ela se encontra no plasma sanguíneo. • O volume aparente de distribuição descreve a relação entre a quantidade de droga no corpo inteiro e a quantidade existente no plasma.

em comparação com a concentração plasmática e vice-versa. . • O volume aparente de distribuição se exprime em litros pelo peso total do corpo.VOLUME REAL E APARENTE DE DISTRIBUIÇÃO • Elevados volumes aparentes de distribuição indicam que as drogas possuem grandes concentrações teciduais. ou por quilo do peso corpóreo.

.VOLUME REAL E APARENTE DE DISTRIBUIÇÃO • O volume aparente de distribuição de uma droga pode variar de indivíduo para indivíduo e de acordo com muitos fatores: – Dependentes da droga: • Lipossolubilidade. • Polaridade. ionização. • Grau de ligação com proteínas plasmáticas ou com proteínas teciduais.

. • Estados patológicos. • Essas diferenças também resultam em diferentes respostas terapêuticas a uma mesma dose de medicamentos. a mesma dose de medicamento pode produzir os mais diferentes volumes aparentes de distribuição em diferentes pacientes.VOLUME REAL E APARENTE DE DISTRIBUIÇÃO – Dependentes do paciente: • Idade. • Então. • Peso e tamanho corporais. • Hemodinâmica. • Concentração das proteínas plasmáticas. • Genética.

as drogas que estejam no sangue também podem atingir o líquido cefalorraquidiano pela travessia do plexo coróide. • Naturalmente a droga que atinge o líquido cefalorraquidiano vai. atravessam a barreira hematoencefálica. ionizadas e de grande tamanho tendem a ser impedidas. • Além desse passo sangue-cérebro.com este.BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA • Drogas apoLares. constituindo a chamada barreira hemoliquórica. enquanto as drogas polares. . lipossolúveis. chegar livremente ao cérebro. de tamanho molecular reduzido.

entretanto. o líquido cefalorraquidiano é contínuo com o fluido extracelular do cérebro. . que são capilares revestidos por um epitélio.BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA • O líquido cefalorraquidiano encontra-se no espaço subaracnóideo e nos ventrículos cerebrais e é formado nos plexos coróides. atingem o SNC através de duas barreiras: a hematoencefálica e a hematoliquórica. • As drogas. portanto. • Como. as duas barreiras são englobadas geralmente na expressão única hematoencefálica.

BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA • Em clínica. – Drogas que precisam atingir o encéfalo. tranqüilizantes etc. a fim de modificar a atividade do SNC (hipnóticos.). anestésicos. a barreira hematoencefálica assume importância especial em dois casos: – Quando se deseja levar agentes antimicrobianos até o SNC a fim de combater infecções aí localizadas. .

BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA • A penicilina tem dificuldade em atravessar a barreira porque é ácido orgânico muito ionizado e sua fração não-ionizada não é lipossolúvel. . Mas atravessa quando nos quadros de meningites. • As substâncias hidrossolúveis podem atravessar por difusão simples se possuírem pequeno peso molecular (uréia. como é o caso da glicose. • Os anestésicos gerais facilmente atingem o SNC por não serem ionizados e porque são lipossolúveis com elevado coeficiente de partição gordura/água. • Outras substâncias atravessam com o auxílio de sistemas transportadores. álcool).

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antibióticos.000. álcool.BARREIRA PLACENTÁRIA • A barreira placentária representa um conjunto de tecidos que se localizam entre a circulação materna e a fetal. • As drogas que atravessam essa barreira biológica são as lipofílicas e não-polares e de peso molecular inferior a 1. • Essa barreira pode facilitar ou restringir a passagem de drogas da circulação materna para a fetal. do mesmo modo como acontece na barreira hematoencefálica. por possuírem as propriedades citadas. . morfina e heroína. • Os anestésicos.

• Por outro lado. assim. . os metabólitos de drogas. podem ser mais tóxicos do que a droga originária e lesar o feto. os órgãos ainda imaturos do feto. produzidos pela placenta. produzindo metabólitos das mesmas e até inativá-las. protegendo. mas também um tecido metabolizador que pode transformar drogas.BARREIRA PLACENTÁRIA • A placenta não é apenas uma barreira inerte. • A talidomina é teratogênica porque a placenta ou feto a metabolizam e produzem metabólitos polares que são responsáveis pelos efeitos sobre o feto.

.• Vias de entrada de compostos estranhos no organismo fetal através da placenta.

BARREIRA PLACENTÁRIA • As drogas que penetram no organismo materno através da pele podem ser parcialmente metabolizadas na própria pele ou nos pulmões. . a mistura do sangue venoso dilui a concentração da droga antes de ela chegar às artérias uterinas. • As drogas que são absorvidas pelo trato gastrointestinal são parcialmente metabolizadas na mucosa intestinal. no fígado ou pulmões. Nesses dois casos.

. • Conclui-se então que as drogas absorvidas pela via pulmonar materna são potencialmente mais perigosas para o feto do que as drogas absorvidas pelas outras vias.BARREIRA PLACENTÁRIA • As drogas absorvidas pela mãe por via inalatória são logo transferidas para o sangue arterial e daí à circulação uterina.

mas os verdadeiros depósitos são representados pelos outros tecidos. • Os metais pesados. fixam-se no baço. acumulando-se preferencialmente em determinados tecidos. como mercúrio e bismuto. por exemplo. rim e fígado. • Esses depósitos ou seqüestros estabelecem um equilíbrio com o plasma sangüíneo e vão-se liberando lentamente.ACUMULAÇÃO DE DROGAS • Certas drogas não se distribuem de maneira uniforme. • Já vimos que as proteínas plasmáticas constituem um reservatório provisório das drogas. .

BIOTRANSFORMAÇÕES DAS DROGAS Prof. Iury Zoghaib .

. para serem mais facilmente eliminadas pelo rim. • A droga modifica a função orgânica (efeito). a mais importante via de eliminação. • Estas modificações que se processam nas substâncias têm a finalidade de torná-las mais polares. mais solúveis na água. e o organismo transforma a droga (metabolismo).CONCEITOS • As biotransformações das drogas constituem processos complexos de interação entre droga e organismo.

pele. • O fígado é o órgão central do metabolismo das drogas. . mucosa intestinal e plasma sanguíneo. como os rins. • Outros órgãos e tecidos também participam do metabolismo.CONCEITOS • As transformações que se processam nas drogas são governadas por enzimas ou sistemas enzimáticos existentes em vários órgãos e tecidos. pulmões.

• Enzimas são catalisadores de natureza protéica. elaborados pelos seres vivos. .ENZIMAS CATALISADORAS DAS DROGAS • Para que uma reação enzimática se realize são necessários a enzima e o substrato. • A holoenzima (enzima completa) é formada de duas frações: apoenzima (fração protéica) e coenzima (fração aprotéica). que participam das complexas reações vitais.

• O substrato (droga) é a substância sobre a qual a enzima age. como no caso dos íons.ENZIMAS CATALISADORAS DAS DROGAS • Quando a natureza da coenzima é muito simples. . recebe o nome de ativador ou cofator.

As principais coenzimas metabolizadoras das drogas são: .

as enzimas metabolizadoras das substâncias estranhas ao organismo podem ser divididas em três grupos: 1. localizadas na parte lisa do retículo endoplasmático das células. .ENZIMAS CATALISADORAS DAS DROGAS • De acordo com sua origem. – Microssomo hepático é a fração subcelular de homogenado de fígado. rico em fragmentos de retículos endoplasmáticos. Enzimas microssomais metabolizadoras das drogas. principalmente hepáticas.

Enzimas não-microssomais. lisossomo. Enzimas da flora intestinal. elaboradas pelas bactérias do intestino. 3. citoplasma e plasma sanguíneo. existentes na mitocôndria. .ENZIMAS CATALISADORAS DAS DROGAS 2.

• Estas reações são preparatórias das sínteses. redução e hidrólise. • Realizam-se por: oxidação. as reações que metabolizam as substâncias estranhas ao organismo dividem-se em dois grupos: – Reações não-sintéticas: • São reações bioquímicas que modificam as drogas por introdução ou desmascaramento de radicais em suas estruturas. .REAÇÕES METABOLIZADORAS DAS DROGAS • Sob o ponto de vista bioquímico.

. ou dos seus metabólitos aos grupos de substâncias endógenas. ácido acético. temos: hidroxila. ácido sulfúrico. temos: metila.REAÇÕES METABOLIZADORAS DAS DROGAS – Reações sintéticas (sínteses ou conjugações): • São reações químicas que conjugam os grupos funcionais das drogas. carboxila e amino. ácido glicurônico e aminoácidos. • Como exemplos de grupos funcionais de drogas. • Como exemplos de grupos funcionais de substâncias endógenas.

A causa desta hipersensibilidade tem sido atribuída a uma deficiência na elaboração de enzimas. • Os velhos são mais hipersensíveis às drogas. • No prematuro e no recém-nascido está diminuído.FATORES FISIOLÓGICOS • No feto o sistema enzimático metabolizador das drogas está ausente. • A dieta carente. o jejum e a subnutrição produzindo a diminuição de proteínas e outros elementos nutricionais necessários à síntese das enzimas orgânicas vão produzir diminuição do metabolismo das drogas. . só atingindo os níveis do adulto após seis semanas.

. – As substâncias básicas se eliminam mais facilmente em meio ácido. podendo também processar-se em outras enzimas hepáticas. – Esta ativação ocorre nas enzimas oxidativas. • Ativação enzimática (indução): – A indução das enzimas microssomais pode provocar uma diminuição quantitativa da ação e da toxicidade da droga. enquanto os ácidos se excretam melhor em meio alcalino.FATORES F ARMACOLÓGICOS • pH urinário: – O pH urinário assume grande importância na excreção das drogas ácidas e básicas.

como no caso da prostigmina. como o éster dietilaminoetanol do ácido difenilpropilacético (SKF 585A) e N-metil-3-piperidildifenilcarbonato (MPDC). – A inibição enzimática se processa também em enzimas extra-microssomais.FATORES F ARMACOLÓGICOS • Inibição enzimática: – As enzimas oxidativas microssomais podem ser inibidas por drogas. . produzindo um aumento da ação da acetilcolina. que bloqueia a atividade da acetilcolinesterase.

Iury Zoghaib .Excreção das Drogas Prof.

as drogas ou seus metabólitos voltam à corrente sanguínea e são excretados através dos rins. removendo a droga do seu local de ação. bile. biotransformação inativadora e redistribuição tissular). . mas também inclui processos metabólicos que inativam a droga e. suor. em menor grau. realizam sua redistribuição tecidual. pulmões. saliva. • Esses três processos (excreção. lágrimas. terminam sua ação no organismo. leite. • No processo de excreção.CONCEITOS • Atualmente o termo eliminação não significa apenas excreção. secreção nasal etc.

2. • Também na excreção se aplicam os conhecidos princípios de transporte através das barreiras biológicas. Secreção tubular.CONCEITOS • A via renal constitui a principal via de excreção das drogas. . • A excreção renal é realizada por dois processos: 1. Filtração glomerular.

CONCEITOS
• No caso da excreção renal, os epitélios dos túbulos proximal e distal permitirão a reabsorção ou não de substâncias que se acham no filtrado glomerular de acordo com as propriedades físicas do meio (pH) e da molécula da droga (tamanho, lipossolubilidade, ionização). • As drogas que forem filtradas pelo glomérulo renal, se possuírem elevado coeficiente de partição lipídio/água (lipossolúvel), não se ionizarem e tiverem pequeno tamanho molecular, serão reabsorvidas, voltando à circulação geral.

CONCEITOS
• Qualquer droga que esteja livre no sangue pode ser filtrada pelo glomérulo renal. • A parte da droga que está ligada às proteínas plasmáticas e as drogas livres de elevado peso molecular não são filtradas. • Fisiologicamente, a reabsorção tubular renal por transporte ativo traz, de volta ao plasma muitas substâncias que sofrem filtração glomerular, como, por exemplo, a glicose e aminoácidos. • O fenômeno oposto consiste na secreção tubular, isto é,substâncias que atingem a luz tubular não pela filtração glomerular, e sim pela travessia do epitélio tubular a partir do plasma sanguíneo.

CONCEITOS
• O grau de ligação protéica plasmática das drogas não influi significativamente na sua secreção tubular, pois a célula tubular renal é capaz de separar a proteína plasmática a fim de excretar a droga. • O sistema transportador tubular desse mecanismo segue os princípios do transporte ativo. • Essas drogas, depois de secretadas pelos túbulos, caem na luz tubular e podem seguir dois caminhos: (a) serão excretadas com a urina; (b) poderão ser reabsorvidas.

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• Clearence é a palavra inglesa usada universalmente para indicar a remoção completa de determinado soluto ou substância de um volume específico de sangue na unidade de tempo. Às vezes a palavra clearence é traduzida por depuração. • O clearence da creatinina. • A droga pode ser excretada sem modificações ou parcialmente sob a forma de metabólitos. por exemplo. metabolismo e excreção. é de 120 ml por minuto. isto é. • O sangue se livra e é depurado da substância em questão na unidade de tempo (minuto). • O clearence de uma droga pode ter o mesmo conceito atual de eliminação. CLEARANCE RENAL DAS DROGAS .

a eliminação pulmonar e excreção fecal são os processos usuais de eliminação das drogas que determinam o clearence. . mais achatada será a curva da concentração na fase de eliminação (β) e mais lentamente diminuirá a concentração plasmática.CLEARANCE DAS DROGAS • As biotransformações hepáticas. • Quanto maior o volume aparente de distribuição. a excreção renal. • Para qualquer valor de Vd. quanto maior for o clearence da droga maior será a sua eliminação. • O clearence ou depuração de uma droga é inversamente proporcional à sua meia-vida de eliminação (T1/2β) e diretamente proporcional ao volume aparente de distribuição (Vd).

ligação com proteína plasmática e fluxo sanguíneo renal.CLEARANCE DAS DROGAS • Para qualquer valor da meia-vida de eliminação (T1/2β) quanto maior o volume de distribuição (Vd) maior será o clearence da droga. • O clearence renal de uma droga. • O clearence da creatinina é um índice da função renal porque esta substância endógena sofre filtração glomerular completa e sua secreção e reabsorção tubulares são mínimas. mesmo em indivíduos com função renal normal. pode variar de paciente para paciente e em diferentes ocasiões de acordo com o pH urinário. .

INSUFICIÊNCIA RENAL E EXCREÇÃO DE DROGAS .

5 litro/minuto em adulto normal. • O clearence hepático mais elevado possível é igual à taxa de fluxo sanguíneo que passa pelo fígado.CLEARANCE HEPÁTICO DAS DROGAS • Apesar de a via hepática não ser a via habitual de excreção. ocupa lugar estratégico na distribuição e destino das drogas. especialmente pela sua capacidade metabolizadora. por volta de 1. isto é. se ela é administrada por via oral. o fígado. . • Uma droga com este clearence hepático será completamente removida do sangue em uma passagem através do fígado e. sua biodisponibilidade sistêmica será igual a zero.

• O clearence hepático. o metabolismo e a eliminação das drogas podem ser alterados. vai modificar o clearence total das drogas. se alterado. . – Estase biliar.INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA E DISTRIBUIÇÃO DE DROGAS • Na presença de patologia hepática. • Entre as causas mais comuns dessa alteração citamse: – Indução ou inibição das enzimas hepáticas que metabolizam as drogas. – Doença hepática.

• O clearence corpóreo total é calculado pela divisão da dose da droga disponível sistematicamente pela área situada sob a curva da concentração pelo tempo (AUC) produzida por aquela dose. . • O clearence total seria a soma dos clearences individuais da droga pelos diversos órgãos e tecidos do corpo.CLEARANCE CORPÓREO TOTAL • A velocidade de eliminação de uma droga pelo corpo dividida pela sua concentração plasmática média fornece o clearence total.

Iury Zoghaib .RELAÇÃO DOSE-EFEITO Prof.

. na faixa de sensibilidade da estrutura afetada pela droga. conhecidas também como biofases.CONCEITOS • Para qualquer substância farmacologicamente ativa. a intensidade do efeito é diretamente proporcional à sua concentração no local de ação. • Entende-se como local de ação as estruturas a serem afetadas pela droga.

• A regra principal da posologia é que ela deve ser suficiente para produzir o efeito terapêutico desejado e ótimo. deve ser suficiente e nunca excessiva. sem se observarem reações adversas e efeitos colaterais. doses interpretadas de acordo com a curva de Gauss. . com a menor quantidade possível de medicamento e. • A dose de um medicamento. isto é.CONCEITOS • O estudo da dose se chama posologia. • Em clínica usam-se doses médias. em terapêutica clínica. se possível.

• A dose média é a dose com que se inicia o tratamento e pode ser mantida ou modificada de acordo com a resposta do paciente. . • A dose aplicada visa à concentração do medicamento na biofase (uso sistêmico ou tópico) onde ele vai agir.CONCEITOS • Mesmo os pacientes aparentemente idênticos em todos os aspectos não respondem de modo uniforme à mesma dose do medicamento. constituindo um meio estimulante ou depressor das células atingidas. • A curva de Gauss fornece dados e princípios que podem ser aplicados a todos os pacientes.

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e em geral é. • A dose oficial pode ser. • Refere-se em geral à via oral de administração e a um adulto de 70 kg. • Dose oficial é aquela registrada nos compêndios oficiais. • Naturalmente que a dose usual pode variar de acordo com o caso clínico. isto é. • Esta dose usual se refere à quantidade da droga que habitualmente produz no adulto o efeito terapêutico esperado. a dose deve ser alterada ou se suspende a medicação. a dose usual da droga. • Quando surgem reações adversas. CONCEITOS .• A concentração ótima representa a dose adequada. nas farmacopéias.

o estabelecimento da dose deve ser cuidadoso e por meio de tentativa. o tratamento deve ser agressivo. . Por outro lado. • Quando o caso clínico permite. sua sensibilidade ou tolerância e possível antagonismo ou sinergismo com outras medicações. em casos graves. a não ser que exista ampla margem de segurança. • Em ambas as possibilidades. a posologia inadequada da droga indicada é tão prejudicial quanto o uso de droga não indicada. condição do paciente. sua resposta ao tratamento.CONCEITOS • Para muitas drogas. idade. a dose correta dependerá do peso.

• A dose mínima mortal ou letal se refere à menor quantidade da droga capaz de produzir a morte. mantém-se a dose.CONCEITOS • A dose inicial mínima é aquela usada em pacientes que jamais tomaram a droga e representa a menor quantidade capaz de produzir efeito terapêutico. . • Se o efeito é satisfatório. se se deseja efeito mais intenso. • A dose máxima é definida como a maior dose tolerada sem sintomas tóxicos. eleva-se a dose.

• A dose terapêutica ou dose efetiva se situa entre as doses terapêuticas mínima e máxima.de onde surgiu a expressão dose letal 50% (DL50) ou dose mortal 50% (DM50). . usualmente 50%. • O índice terapêutico é um algarismo resultante da divisão da DL50 pela DE50. • Significa que é a dose mortal para dada porcentagem de animais.CONCEITOS • A dose letal ou mortal mediana é a dose que se determina em animais de laboratório em condições controladas.

CONCEITOS • A dose tóxica é aquela capaz de produzir perturbação funcional acentuada no organismo tanto no homem quanto no animal experimental. • Para as drogas muito potentes. velho. prematuro. jovem. e também deve-se levar em conta se o paciente é recém-nascido. • Em geral. se é muito gordo ou muito magro. . o peso de qualquer adulto assume importância primordial na determinação da posologia. • A diferença de doses entre os sexos é geralmente orientada pelas diferenças de peso. a dose é estabelecida em relação ao peso.

Gráfico de índice terapêutico .

RELAÇÃO ENTRE DOSE E EFEITO .

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