BIODISPONIBILIDADE

Prof. Iury Zoghaib

CONCEITO
• Biodisponibilidade compreende os seguintes aspectos da maneira dinâmica pela qual a droga e/ou seus metabólitos: a) atingem a circulação sistêmica; b) chegam ao local ou locais de ação; c) liberam-se em locais pré-absortivos do corpo. • Os locais de ação (biofases) podem ser alcançados pelas drogas que são transportadas pela circulação geral ou, diretamente, a partir de um local vizinho de administração.

CLASSIFICAÇÃO
1. Biodisponibilidade absoluta: – Se define pela velocidade e extensão com que a molécula química da droga penetra no corpo ou é liberada em locais pré absortivos para, em seguida, alcançar a circulação sistêmica. – É subdividida em: A. Sistêmica: se refere à entrada da droga na circulação sistêmica; B. Biofásica: indica a chegada da droga no seu local de ação; C. Pré-absortiva:, a droga é aplicada para provocar efeitos localizados.

.CLASSIFICAÇÃO • As biodisponibilidades sistêmica e biofásica são idênticas quando a passagem da droga da circulação sistêmica (compartimento central ou plasmático) para os locais de ação (compartimento da biofase) é suficientemente rápida para estabelecer um equilíbrio entre os dois compartimentos.

CLASSIFICAÇÃO 2. apresentar diferentes biodisponibilidades. – O fato é importante especialmente para as drogas que possuem índice terapêutico baixo. podem ser bioinequivalentes. . isto é. Bioequivalência comparativa: – Observa-se que dois produtos farmacêuticos. apesar de encerrarem a mesma quantidade de droga. – Essas inequivalências entre diferentes formulações farmacêuticas podem gerar ineficácia terapêutica ou séria toxicidade.

utilizando-se padrões de dissolução já estabelecidos pela USP (United States Pharmacopoeia) e FDA (Federal and Drug Administration).CLASSIFICAÇÃO 3. Biodisponibilidade in vitro: – Visa à previsão da biodisponibilidade in vivo. . – Os testes in vitro poderão reduzir os experimentos realizados em pacientes humanos.

IMPORTÂNCIA • A biodisponibilidade é o primeiro dos muitos fatores que determinam a relação entre a dose da droga e a intensidade da sua ação. • As diferenças da absorção de um mesmo ingrediente ativo. • As drogas não absorvidas. por algum motivo. proveniente de formas farmacêuticas de diferentes origens ou de diferentes lotes de fabricação. O resultado se reflete em insuficiência terapêutica ou no aparecimento de efeitos adversos graves. levam os pacientes a ficar super ou submedicados. . deixam o paciente sem medicação útil.

) usadas terapeuticamente e que encerram as drogas ativas. com as formas farmacêuticas (comprimidos.IMPORTÂNCIA • A biodisponibilidade não se relaciona apenas com as moléculas farmacologicamente ativas. xaropes etc. e muito especialmente. . – Índice terapêutico desfavorável. mas também. soluções. particularmente aquelas que: – Têm curva de dose-resposta quase vertical. • Os estudos de biodisponibilidade são decisivos para as drogas que se usam na prevenção ou tratamento de quadros patológicos graves. cápsulas. – Fraca solubilidade em água.

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suspensão etc. cápsula. • Sua forma farmacêutica. • Maneira de liberação da droga ativa da sua forma ou formulação farmacêutica (comprimido.). e • Das características do paciente (que não de pendem da droga). .FATORES DE VARIAÇÃO • Quando a via de administração não é a intravenosa a biodisponibilidade deixa de ser total e é influenciada por fatores que dependem da droga: • Propriedades físico-químicas. • Processos da sua industrialização.

o processo de sua liberação é que constitui o fator limitante da velocidade de absorção. a partir da forma farmacêutica em que é administrada. • Quando as drogas são administradas em forma sólida. para circulação geral.FATORES DE VARIAÇÃO • A chegada de uma droga à circulação geral. como o fígado. b) Transferência da droga dissolvida através de membranas biológicas e através de órgãos. . envolve duas etapas: a) Liberação da droga da sua formulação farmacêutica e sua solubilização.

8. etc.Estresse. 3. 2. 7.Peso corpóreo. 6. • Fatores individuais. a forma farmacêutica e a via de administração influem na biodisponibilidade das drogas. tais como: 1. 9.pH da urina.Sexo.Características genéticas. 4. 5.FATORES DE VARIAÇÃO • A dose.Idade.Ingestão de água.Ansiedade. . • Outros fatores que também influem são ingestão concomitante de alimento e interação com outras drogas.Quadros patológicos.

Concentrações plasmáticas de ampicilina em função do tempo. depois de doses intramusculares (O) e de suspensão oral (8) de 10 mg por kg.• Influência da via de administração na biodisponibilidade. em lactentes de O a 7 dias. .

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após a absorção. não é significativo. . o metabolismo do primeiro passo ou primeira passagem. • As drogas administradas por via oral atravessam essa primeira passagem.EFEITO DA PRIMEIRA PASSAGEM METABÓLICA • Este efeito se refere à possibilidade de a droga. • Para a maioria das drogas. ações metabólicas pelo epitélio intestinal e pelo fígado. pela parede intestinal e pelo sistema porta. antes de cair na circulação sistêmica. sofrer. pelo menos parcialmente.

sublingual ou retal. • Pode se evitar o metabolismo do primeiro passo administrando-se a droga por via parenteral. com redução da biodisponibilidade e diminuição da resposta terapêutica.EFEITO DA PRIMEIRA PASSAGEM METABÓLICA • Quando se observa este metabolismo. meperidina. imipramina. nortriptilina. morfina. grande parte da droga é degradada pela parede intestinal e pelo fígado. metildopa. dopamina. propoxifeno. lidocaína e estrógenos naturais. . AAS. atropina. • As seguintes drogas sofrem metabolismo da primeira passagem: propranolol. naloxona. levodopa.

Iury Zoghaib .MEIA-VIDA DAS DROGAS Prof.

• “Vida média” exprime a duração média da concentração e não sua meia-vida. .CONCEITOS • A meia-vida é um conceito cronológico. • Indica o tempo em que uma grandeza considerada se reduz à metade do seu valor. • “Vida plasmática” da droga é outra expressão encontrada. • Em farmacocinética. igual a “vida média”. a meia-vida se refere ao tempo que leva determinada concentração da droga para reduzir-se à sua metade e é representada por T1/2.

. • A meia-vida plasmática das drogas é um dos índices básicos da farmacocinética. da duração do efeito farmacológico e do regime posológico adequado.CONCEITOS • As seguintes locuções são usadas como sinônimos de meia-vida da droga: – Meia-vida plasmática da droga. originando dados importantes para a interpretação dos efeitos terapêuticos ou tóxicos das drogas. – Meia-vida biológica da droga.

a intervalos regulares. obtém-se a chamada concentração plasmática máxima constante média. após um período de tempo que varia de 4 a 6 meias-vidas.CONCEITOS • O conhecimento da meia-vida da droga é útil para se conseguir a concentração plasmática máxima constante média. após doses repetidas em intervalos que representem a sua meia-vida. concentração esta orientadora do regime posológico. • Quando se administra um medicamento em doses repetidas. .

mais flutuará a concentração plasmática entre as doses. .CONCEITOS • A meia-vida biológica de uma droga pode variar de um indivíduo para outro. • Quanto mais curta a meia-vida. a droga praticamente atinge sua concentração plasmática máxima constante média (Css). Este fato leva ao emprego de preparações de liberação prolongada ou retardada a fim de se evitarem as grandes variações da concentração plasmática da droga. mais rapidamente se alcança a Css. • Quanto mais curta a meia-vida. • Após o tempo de 4 a 6 meias-vidas.

como acontece com os digitálicos e a gentamicina na presença de insuficiência renal. deve ser diminuída ou os intervalos entre as doses prolongados. Isto pode levar a concentrações sanguíneas muito mais elevadas que as normais.CONCEITOS • Quando a meia-vida é prolongada acima do valor normal. A dose. . o tempo é maior para se alcançar a Css. nesses casos. podendo atingir níveis tóxicos.

Iury Zoghaib .CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA DAS DROGAS Prof.

da distribuição e da eliminação da droga. . • A constância da concentração plasmática máxima média é contingencial e reflete um estado estável de equilíbrio dinâmico (steady state) entre a dose da droga que é administrada e a taxa da droga que é distribuída (do sangue para os tecidos) e eliminada (metabolismo e excreção da droga).CONCEITOS • A concentração constante das drogas é chamada de média porque varia continuamente em decorrência da meia-vida.

seguida de doses de manutenção. Com uma série de doses repetidas até que. poderá ocorrer acúmulo de droga no organismo. 2. de ataque. atinja-se a concentração plasmática máxima constante média da droga em questão. • Se a dose for administrada em intervalos mais curtos que o da meia-vida. o ajuste posológico é estabelecido de dois modos: 1.AJUSTE POSOLÓGICO • Tendo-se conhecimento da concentração plasmática indicada pela terapêutica. após quatro a seis meias-vidas da droga. Com uma dose inicial. .

• Variação da dose com intervalo constante entre as doses. .

.• Variação do intervalo entre as doses. mantendo-se a dose constante.

. mas a concentração plasmática constante média permanece inalterada.•A redução à metade da dose e do intervalo entre doses resulta na diminuição das flutuações.

•A administração de uma dose de ataque adequada elimina a demora em alcançar a concentração constante. .

por exemplo. a biodisponibilidade e o volume aparente de distribuição. . outros fatores também interferem no controle da concentração plasmática constante média como. a magnitude da dose da droga.AJUSTE POSOLÓGICO • Além do intervalo entre as doses administradas e a velocidade de eliminação da droga.

ESTUDO GRÁFICO DA CONCENTRAÇÃO PLASMÁ TICA • Trata-se da curva da concentração da droga pelo tempo. curva esta que descreve a cronologia da variação da concentração e que permitiu diversas deduções de interesse farmacocinético. porque representa o processo relativamente rápido da distribuição da droga do compartimento central (sangue) para os compartimentos periféricos (tecidos). • A parte inicial da queda rápida da concentração é chamada de fase alfa ou distributiva. .

ESTUDO GRÁFICO DA CONCENTRAÇÃO PLASMÁ TICA • A segunda parte é a fase beta ou de eliminação. durante a qual a droga desaparece. • Esta meia-vida de eliminação é a meia-vida da droga no plasma sanguíneo após ter-se chegado ao equilíbrio de distribuição e representa a meia-vida mais importante na farmacocinética. principalmente pela saída irreversível do compartimento central (sangue). .

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mas também a constante de velocidade de eliminação e o volume aparente de distribuição da droga. Under.ESTUDO GRÁFICO DA CONCENTRAÇÃO PLASMÁ TICA • Toma-se necessário lembrar que a área situada sob a curva concentração / tempo (AUC) não só reflete a biodisponibilidade. Curve. • O símbolo AUC provém das iniciais de três palavras inglesas: Área. .

VARIAÇÃO DA CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA • Pode ser provocada por muitas causas. na biodisponibilidade. hepática. cardíaca. • As variações individuais são originadas nas biotransformações. tireoidiana. variações até de 30 vezes em indivíduos diferentes com a mesma dose de uma droga. na absorção. e na interação com outras drogas. na patologia renal. . na distribuição. na excreção. às vezes. observandose.

• Do ponto de vista clínico. a droga proporciona seu maior benefício quando atinge a concentração plasmática constante terapêutica.IMPLICAÇÕES CLÍNICAS • O efeito farmacológico e. o efeito terapêutico estão mais relacionados à concentração plasmática da droga do que à dose administrada. • Este fato é apontado porque podem ser atingidas concentrações plasmáticas constantes médias em nível tóxico (superdosagem) ou em nível ineficaz (subdosagem). conseqüentemente. .

suas características fisiológicas e bioquímicas devem sempre ser consideradas para complementar a informação da concentração plasmática. • O estado clínico geral do paciente.IMPLICAÇÕES CLÍNICAS • O profissional de saúde não deve usar apenas a concentração plasmática para suas decisões terapêuticas. .

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Administração oral de dose única de uma droga. .

.• Variação da concentração plasmática em decorrência da dose (Q) aplicada sob a forma de infusão intravenosa.

.• Relação entre concentração plasmática da droga e efeitos terapêuticos e tóxicos.

Iury Zoghaib .DISTRIBUIÇÃO DAS DROGAS Prof.

a droga é distribuída.CONCEITOS • Depois de administrada e absorvida. • Os princípios e propriedades de que depende a absorção são também aplicáveis à distribuição. isto é. • Apesar de ser um todo funcional. • A absorção. as biotransformações e a excreção das drogas são etapas inseparáveis. a distribuição. freqüentemente simultâneas da farmacocinética. transportada pelo sangue e outros fluidos a todos os tecidos do corpo. . o organismo divide-se em diferentes compartimentos bem delimitados pelas membranas biológicas.

a ligação da droga às proteínas plasmáticas e a biodisponibilidade e volumes de distribuição da droga.CONCEITOS • Inicia-se a análise da distribuição a partir do momento em que a droga chega ao sangue. . e então são estudadas a concentração plasmática da droga. a permeabilidade do endotélio capilar.

• A droga e a proteína formam um complexo reversível. • Do ponto de vista farmacológico. pois é esta parte que pode ser distribuída. somente a parte livre é que exerce suas ações e produz seus efeitos.LIGAÇÃO DAS DROGAS ÀS PROTEÍNAS PLASMÁ TICAS • No sangue. especialmente à fração albumínica. passível portanto de dissociação. atravessar o endotélio vascular e atingir o compartimento extravascular. dissolvida no plasma. quase todas as drogas se subdividem em duas partes: uma livre. e outra que se liga às proteínas plasmáticas. .

acumulada. • À medida que a parte livre é utilizada pelo organismo. no sangue. . metabolizada e excretada. um equilíbrio entre a parte ligada e a parte livre da droga. a parte ligada vai-se desligando para substituir aquela parte livre que é distribuída.LIGAÇÃO DAS DROGAS ÀS PROTEÍNAS PLASMÁ TICAS • A parte ligada às proteínas plasmáticas constitui fração de reserva da droga e só se torna farmacologicamente disponível no momento em que se convertem porção livre. • Forma-se.

as globulinas e a hemoglobina também podem ligar-se a determinadas drogas. porque dessa interação droga-proteína plasmática não resulta efeito farmacológico.LIGAÇÃO DAS DROGAS ÀS PROTEÍNAS PLASMÁ TICAS • Certas substâncias de baixa solubilidade no plasma. como se observa na interação da droga com seus receptores verdadeiros ou específicos. . como os corticosteróides e as vitaminas A e E. • Chamamos essas proteínas droga-ligantes pela expressão receptores passivos ou silenciosos aceptores. são levadas aos seus locais de ação sob a forma ligada às proteínas do sangue. • Além da albumina.

– Concentração das proteínas sanguíneas. – Concentração sanguínea da droga. • O grau da ligação protéica das drogas depende de: – Afinidade entre droga e proteínas plasmáticas.LIGAÇÃO DAS DROGAS ÀS PROTEÍNAS PLASMÁ TICAS • A relação entre as partes livre e ligada varia amplamente e esta relação influi na ação terapêutica. • As drogas podem também ligar-se a proteínas teciduais fora dos seus locais de ação. . de estabelecer equilíbrio com a parte livre plasmática da droga. igualmente. constituindo sítios de depósitos que são capazes.

a cloroquina no tecido hepático. o DDT no tecido adiposo. • Uma droga ligada à albumina pode ser deslocada por outra que possua maior afinidade pela albumina.LIGAÇÃO DAS DROGAS ÀS PROTEÍNAS PLASMÁ TICAS • As tetraciclinas. • Então. por exemplo. acumulam-se no tecido ósseo. a concentração plasmática da parte livre da droga deslocada se eleva e pode inclusive produzir níveis tóxicos. . por competição farmacológica.

as drogas chegam ao sangue atravessando o endotélio capilar de fora para dentro. os capilares possuem superfície considerável. esse movimento é de dentro para fora do capilar. existem cerca de dois mil capilares. • Uma pessoa de 70 kg possui em volta de 6.000 m2 de superfície capilar. em cada milímetro quadrado. . • Na absorção.PERMEABILIDADE CAPILAR • Em conjunto. Na distribuição. • Nos músculos. por exemplo.

por difusão simples ou transporte ativo.PERMEABILIDADE CAPILAR • As drogas atravessam as paredes capilares por duas vias: transcelular e intercelular. . entre as células. • Na via transcelular. • Na via intercelular. a travessia das moléculas das drogas é feita através de sistemas de poros ou canais existentes no endotélio. a droga atravessa a célula endotelial por pinocitose.

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. igualam-se as concentrações sanguínea e extracelular da droga. que representam a soma dos volumes de líquido intersticial e do plasma sanguíneo. • Depois de certo tempo.VOLUME REAL E APARENTE DE DISTRIBUIÇÃO • Se conseguir atravessar o endotélio capilar de dentro para fora e sair da corrente sanguínea. diluindo-se em aproximadamente 12 litros. • A velocidade e extensão dessa distribuição dependerão da maior ou menor riqueza vascular e da hemodinâmica. isto é. a droga se distribuirá no líquido extracelular dos tecidos. da velocidade do fluxo sanguíneo do órgão considerado.

então ela se diluirá também no líquido celular. do líquido intersticial extravascular (12 litros) e o do líquido intracelular de todas as células (28 litros) teremos um total de aproximadamente 40 litros em homem adulto de 70 kg. • Se somarmos os volumes do plasma sanguíneo (3 litros). cujo volume é igual a aproximadamente 28 litros.VOLUME REAL E APARENTE DE DISTRIBUIÇÃO • Se a droga tiver capacidade de atravessar as membranas celulares. . o que representa o total de água do organismo.

. o endotélio capilar e as membranas celulares distribuir-se-á nos 40 litros de água de todo organismo.VOLUME REAL E APARENTE DE DISTRIBUIÇÃO • A droga que pelas suas propriedades (tamanho molecular. grau de ionização) possa atravessar os epitélios de absorção. que constituem o volume real de distribuição. lipossolubilidade.

VOLUME REAL E APARENTE DE DISTRIBUIÇÃO • Volume aparente de distribuição (Vd) é o volume no qual a droga teria que se dissolver. a fim de atingir a mesma concentração em que ela se encontra no plasma sanguíneo. a concentração plasmática da droga é aquela observada após absorção e distribuição e antes da eliminação. • Nesta definição. . • O volume aparente de distribuição descreve a relação entre a quantidade de droga no corpo inteiro e a quantidade existente no plasma.

VOLUME REAL E APARENTE DE DISTRIBUIÇÃO • Elevados volumes aparentes de distribuição indicam que as drogas possuem grandes concentrações teciduais. . em comparação com a concentração plasmática e vice-versa. • O volume aparente de distribuição se exprime em litros pelo peso total do corpo. ou por quilo do peso corpóreo.

. ionização. • Grau de ligação com proteínas plasmáticas ou com proteínas teciduais. • Polaridade.VOLUME REAL E APARENTE DE DISTRIBUIÇÃO • O volume aparente de distribuição de uma droga pode variar de indivíduo para indivíduo e de acordo com muitos fatores: – Dependentes da droga: • Lipossolubilidade.

• Então.VOLUME REAL E APARENTE DE DISTRIBUIÇÃO – Dependentes do paciente: • Idade. • Hemodinâmica. • Concentração das proteínas plasmáticas. • Essas diferenças também resultam em diferentes respostas terapêuticas a uma mesma dose de medicamentos. . • Genética. a mesma dose de medicamento pode produzir os mais diferentes volumes aparentes de distribuição em diferentes pacientes. • Peso e tamanho corporais. • Estados patológicos.

• Naturalmente a droga que atinge o líquido cefalorraquidiano vai. constituindo a chamada barreira hemoliquórica. enquanto as drogas polares. de tamanho molecular reduzido. atravessam a barreira hematoencefálica. as drogas que estejam no sangue também podem atingir o líquido cefalorraquidiano pela travessia do plexo coróide.BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA • Drogas apoLares. ionizadas e de grande tamanho tendem a ser impedidas.com este. • Além desse passo sangue-cérebro. lipossolúveis. . chegar livremente ao cérebro.

entretanto. que são capilares revestidos por um epitélio. • As drogas. o líquido cefalorraquidiano é contínuo com o fluido extracelular do cérebro. as duas barreiras são englobadas geralmente na expressão única hematoencefálica. . portanto.BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA • O líquido cefalorraquidiano encontra-se no espaço subaracnóideo e nos ventrículos cerebrais e é formado nos plexos coróides. atingem o SNC através de duas barreiras: a hematoencefálica e a hematoliquórica. • Como.

BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA • Em clínica. – Drogas que precisam atingir o encéfalo. tranqüilizantes etc. . anestésicos. a fim de modificar a atividade do SNC (hipnóticos. a barreira hematoencefálica assume importância especial em dois casos: – Quando se deseja levar agentes antimicrobianos até o SNC a fim de combater infecções aí localizadas.).

• Outras substâncias atravessam com o auxílio de sistemas transportadores. • Os anestésicos gerais facilmente atingem o SNC por não serem ionizados e porque são lipossolúveis com elevado coeficiente de partição gordura/água. álcool).BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA • A penicilina tem dificuldade em atravessar a barreira porque é ácido orgânico muito ionizado e sua fração não-ionizada não é lipossolúvel. • As substâncias hidrossolúveis podem atravessar por difusão simples se possuírem pequeno peso molecular (uréia. . como é o caso da glicose. Mas atravessa quando nos quadros de meningites.

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• As drogas que atravessam essa barreira biológica são as lipofílicas e não-polares e de peso molecular inferior a 1. • Os anestésicos. por possuírem as propriedades citadas. morfina e heroína.000.BARREIRA PLACENTÁRIA • A barreira placentária representa um conjunto de tecidos que se localizam entre a circulação materna e a fetal. antibióticos. álcool. . do mesmo modo como acontece na barreira hematoencefálica. • Essa barreira pode facilitar ou restringir a passagem de drogas da circulação materna para a fetal.

BARREIRA PLACENTÁRIA • A placenta não é apenas uma barreira inerte. produzindo metabólitos das mesmas e até inativá-las. os órgãos ainda imaturos do feto. protegendo. mas também um tecido metabolizador que pode transformar drogas. • A talidomina é teratogênica porque a placenta ou feto a metabolizam e produzem metabólitos polares que são responsáveis pelos efeitos sobre o feto. produzidos pela placenta. podem ser mais tóxicos do que a droga originária e lesar o feto. • Por outro lado. . assim. os metabólitos de drogas.

• Vias de entrada de compostos estranhos no organismo fetal através da placenta. .

Nesses dois casos. a mistura do sangue venoso dilui a concentração da droga antes de ela chegar às artérias uterinas.BARREIRA PLACENTÁRIA • As drogas que penetram no organismo materno através da pele podem ser parcialmente metabolizadas na própria pele ou nos pulmões. . no fígado ou pulmões. • As drogas que são absorvidas pelo trato gastrointestinal são parcialmente metabolizadas na mucosa intestinal.

BARREIRA PLACENTÁRIA • As drogas absorvidas pela mãe por via inalatória são logo transferidas para o sangue arterial e daí à circulação uterina. . • Conclui-se então que as drogas absorvidas pela via pulmonar materna são potencialmente mais perigosas para o feto do que as drogas absorvidas pelas outras vias.

ACUMULAÇÃO DE DROGAS • Certas drogas não se distribuem de maneira uniforme. mas os verdadeiros depósitos são representados pelos outros tecidos. • Já vimos que as proteínas plasmáticas constituem um reservatório provisório das drogas. . por exemplo. como mercúrio e bismuto. rim e fígado. • Os metais pesados. • Esses depósitos ou seqüestros estabelecem um equilíbrio com o plasma sangüíneo e vão-se liberando lentamente. fixam-se no baço. acumulando-se preferencialmente em determinados tecidos.

BIOTRANSFORMAÇÕES DAS DROGAS Prof. Iury Zoghaib .

• A droga modifica a função orgânica (efeito).CONCEITOS • As biotransformações das drogas constituem processos complexos de interação entre droga e organismo. mais solúveis na água. a mais importante via de eliminação. para serem mais facilmente eliminadas pelo rim. • Estas modificações que se processam nas substâncias têm a finalidade de torná-las mais polares. e o organismo transforma a droga (metabolismo). .

. como os rins. • O fígado é o órgão central do metabolismo das drogas. • Outros órgãos e tecidos também participam do metabolismo. mucosa intestinal e plasma sanguíneo. pulmões.CONCEITOS • As transformações que se processam nas drogas são governadas por enzimas ou sistemas enzimáticos existentes em vários órgãos e tecidos. pele.

• Enzimas são catalisadores de natureza protéica. • A holoenzima (enzima completa) é formada de duas frações: apoenzima (fração protéica) e coenzima (fração aprotéica). elaborados pelos seres vivos. . que participam das complexas reações vitais.ENZIMAS CATALISADORAS DAS DROGAS • Para que uma reação enzimática se realize são necessários a enzima e o substrato.

como no caso dos íons.ENZIMAS CATALISADORAS DAS DROGAS • Quando a natureza da coenzima é muito simples. • O substrato (droga) é a substância sobre a qual a enzima age. recebe o nome de ativador ou cofator. .

As principais coenzimas metabolizadoras das drogas são: .

as enzimas metabolizadoras das substâncias estranhas ao organismo podem ser divididas em três grupos: 1. . localizadas na parte lisa do retículo endoplasmático das células.ENZIMAS CATALISADORAS DAS DROGAS • De acordo com sua origem. – Microssomo hepático é a fração subcelular de homogenado de fígado. principalmente hepáticas. rico em fragmentos de retículos endoplasmáticos. Enzimas microssomais metabolizadoras das drogas.

Enzimas da flora intestinal.ENZIMAS CATALISADORAS DAS DROGAS 2. 3. citoplasma e plasma sanguíneo. elaboradas pelas bactérias do intestino. Enzimas não-microssomais. . existentes na mitocôndria. lisossomo.

• Realizam-se por: oxidação. • Estas reações são preparatórias das sínteses. redução e hidrólise. .REAÇÕES METABOLIZADORAS DAS DROGAS • Sob o ponto de vista bioquímico. as reações que metabolizam as substâncias estranhas ao organismo dividem-se em dois grupos: – Reações não-sintéticas: • São reações bioquímicas que modificam as drogas por introdução ou desmascaramento de radicais em suas estruturas.

carboxila e amino.REAÇÕES METABOLIZADORAS DAS DROGAS – Reações sintéticas (sínteses ou conjugações): • São reações químicas que conjugam os grupos funcionais das drogas. . ácido glicurônico e aminoácidos. • Como exemplos de grupos funcionais de substâncias endógenas. ácido acético. ou dos seus metabólitos aos grupos de substâncias endógenas. temos: metila. ácido sulfúrico. temos: hidroxila. • Como exemplos de grupos funcionais de drogas.

o jejum e a subnutrição produzindo a diminuição de proteínas e outros elementos nutricionais necessários à síntese das enzimas orgânicas vão produzir diminuição do metabolismo das drogas. A causa desta hipersensibilidade tem sido atribuída a uma deficiência na elaboração de enzimas. • A dieta carente. • Os velhos são mais hipersensíveis às drogas. .FATORES FISIOLÓGICOS • No feto o sistema enzimático metabolizador das drogas está ausente. • No prematuro e no recém-nascido está diminuído. só atingindo os níveis do adulto após seis semanas.

podendo também processar-se em outras enzimas hepáticas.FATORES F ARMACOLÓGICOS • pH urinário: – O pH urinário assume grande importância na excreção das drogas ácidas e básicas. . – As substâncias básicas se eliminam mais facilmente em meio ácido. enquanto os ácidos se excretam melhor em meio alcalino. • Ativação enzimática (indução): – A indução das enzimas microssomais pode provocar uma diminuição quantitativa da ação e da toxicidade da droga. – Esta ativação ocorre nas enzimas oxidativas.

como no caso da prostigmina. – A inibição enzimática se processa também em enzimas extra-microssomais.FATORES F ARMACOLÓGICOS • Inibição enzimática: – As enzimas oxidativas microssomais podem ser inibidas por drogas. . que bloqueia a atividade da acetilcolinesterase. produzindo um aumento da ação da acetilcolina. como o éster dietilaminoetanol do ácido difenilpropilacético (SKF 585A) e N-metil-3-piperidildifenilcarbonato (MPDC).

Excreção das Drogas Prof. Iury Zoghaib .

pulmões. leite. as drogas ou seus metabólitos voltam à corrente sanguínea e são excretados através dos rins. . • Esses três processos (excreção. em menor grau. • No processo de excreção. biotransformação inativadora e redistribuição tissular). lágrimas. secreção nasal etc. suor. terminam sua ação no organismo. bile. realizam sua redistribuição tecidual. removendo a droga do seu local de ação. mas também inclui processos metabólicos que inativam a droga e.CONCEITOS • Atualmente o termo eliminação não significa apenas excreção. saliva.

• Também na excreção se aplicam os conhecidos princípios de transporte através das barreiras biológicas. Secreção tubular. Filtração glomerular.CONCEITOS • A via renal constitui a principal via de excreção das drogas. • A excreção renal é realizada por dois processos: 1. 2. .

CONCEITOS
• No caso da excreção renal, os epitélios dos túbulos proximal e distal permitirão a reabsorção ou não de substâncias que se acham no filtrado glomerular de acordo com as propriedades físicas do meio (pH) e da molécula da droga (tamanho, lipossolubilidade, ionização). • As drogas que forem filtradas pelo glomérulo renal, se possuírem elevado coeficiente de partição lipídio/água (lipossolúvel), não se ionizarem e tiverem pequeno tamanho molecular, serão reabsorvidas, voltando à circulação geral.

CONCEITOS
• Qualquer droga que esteja livre no sangue pode ser filtrada pelo glomérulo renal. • A parte da droga que está ligada às proteínas plasmáticas e as drogas livres de elevado peso molecular não são filtradas. • Fisiologicamente, a reabsorção tubular renal por transporte ativo traz, de volta ao plasma muitas substâncias que sofrem filtração glomerular, como, por exemplo, a glicose e aminoácidos. • O fenômeno oposto consiste na secreção tubular, isto é,substâncias que atingem a luz tubular não pela filtração glomerular, e sim pela travessia do epitélio tubular a partir do plasma sanguíneo.

CONCEITOS
• O grau de ligação protéica plasmática das drogas não influi significativamente na sua secreção tubular, pois a célula tubular renal é capaz de separar a proteína plasmática a fim de excretar a droga. • O sistema transportador tubular desse mecanismo segue os princípios do transporte ativo. • Essas drogas, depois de secretadas pelos túbulos, caem na luz tubular e podem seguir dois caminhos: (a) serão excretadas com a urina; (b) poderão ser reabsorvidas.

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Às vezes a palavra clearence é traduzida por depuração. CLEARANCE RENAL DAS DROGAS .• Clearence é a palavra inglesa usada universalmente para indicar a remoção completa de determinado soluto ou substância de um volume específico de sangue na unidade de tempo. metabolismo e excreção. por exemplo. • O sangue se livra e é depurado da substância em questão na unidade de tempo (minuto). • O clearence da creatinina. isto é. é de 120 ml por minuto. • O clearence de uma droga pode ter o mesmo conceito atual de eliminação. • A droga pode ser excretada sem modificações ou parcialmente sob a forma de metabólitos.

• Para qualquer valor de Vd. . a excreção renal.CLEARANCE DAS DROGAS • As biotransformações hepáticas. quanto maior for o clearence da droga maior será a sua eliminação. a eliminação pulmonar e excreção fecal são os processos usuais de eliminação das drogas que determinam o clearence. • Quanto maior o volume aparente de distribuição. mais achatada será a curva da concentração na fase de eliminação (β) e mais lentamente diminuirá a concentração plasmática. • O clearence ou depuração de uma droga é inversamente proporcional à sua meia-vida de eliminação (T1/2β) e diretamente proporcional ao volume aparente de distribuição (Vd).

• O clearence da creatinina é um índice da função renal porque esta substância endógena sofre filtração glomerular completa e sua secreção e reabsorção tubulares são mínimas. pode variar de paciente para paciente e em diferentes ocasiões de acordo com o pH urinário.CLEARANCE DAS DROGAS • Para qualquer valor da meia-vida de eliminação (T1/2β) quanto maior o volume de distribuição (Vd) maior será o clearence da droga. mesmo em indivíduos com função renal normal. ligação com proteína plasmática e fluxo sanguíneo renal. . • O clearence renal de uma droga.

INSUFICIÊNCIA RENAL E EXCREÇÃO DE DROGAS .

sua biodisponibilidade sistêmica será igual a zero. • O clearence hepático mais elevado possível é igual à taxa de fluxo sanguíneo que passa pelo fígado. por volta de 1. ocupa lugar estratégico na distribuição e destino das drogas. especialmente pela sua capacidade metabolizadora. se ela é administrada por via oral.5 litro/minuto em adulto normal. isto é. • Uma droga com este clearence hepático será completamente removida do sangue em uma passagem através do fígado e.CLEARANCE HEPÁTICO DAS DROGAS • Apesar de a via hepática não ser a via habitual de excreção. . o fígado.

INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA E DISTRIBUIÇÃO DE DROGAS • Na presença de patologia hepática. • O clearence hepático. o metabolismo e a eliminação das drogas podem ser alterados. • Entre as causas mais comuns dessa alteração citamse: – Indução ou inibição das enzimas hepáticas que metabolizam as drogas. vai modificar o clearence total das drogas. se alterado. – Doença hepática. – Estase biliar. .

• O clearence total seria a soma dos clearences individuais da droga pelos diversos órgãos e tecidos do corpo. .CLEARANCE CORPÓREO TOTAL • A velocidade de eliminação de uma droga pelo corpo dividida pela sua concentração plasmática média fornece o clearence total. • O clearence corpóreo total é calculado pela divisão da dose da droga disponível sistematicamente pela área situada sob a curva da concentração pelo tempo (AUC) produzida por aquela dose.

Iury Zoghaib .RELAÇÃO DOSE-EFEITO Prof.

a intensidade do efeito é diretamente proporcional à sua concentração no local de ação. na faixa de sensibilidade da estrutura afetada pela droga. . • Entende-se como local de ação as estruturas a serem afetadas pela droga.CONCEITOS • Para qualquer substância farmacologicamente ativa. conhecidas também como biofases.

sem se observarem reações adversas e efeitos colaterais. em terapêutica clínica. • A dose de um medicamento. se possível. . com a menor quantidade possível de medicamento e. deve ser suficiente e nunca excessiva. isto é. • A regra principal da posologia é que ela deve ser suficiente para produzir o efeito terapêutico desejado e ótimo.CONCEITOS • O estudo da dose se chama posologia. • Em clínica usam-se doses médias. doses interpretadas de acordo com a curva de Gauss.

• A dose aplicada visa à concentração do medicamento na biofase (uso sistêmico ou tópico) onde ele vai agir. • A dose média é a dose com que se inicia o tratamento e pode ser mantida ou modificada de acordo com a resposta do paciente. constituindo um meio estimulante ou depressor das células atingidas. • A curva de Gauss fornece dados e princípios que podem ser aplicados a todos os pacientes.CONCEITOS • Mesmo os pacientes aparentemente idênticos em todos os aspectos não respondem de modo uniforme à mesma dose do medicamento. .

.

• Dose oficial é aquela registrada nos compêndios oficiais. nas farmacopéias. isto é. • A dose oficial pode ser. a dose deve ser alterada ou se suspende a medicação. e em geral é. • Naturalmente que a dose usual pode variar de acordo com o caso clínico. • Esta dose usual se refere à quantidade da droga que habitualmente produz no adulto o efeito terapêutico esperado. a dose usual da droga. CONCEITOS .• A concentração ótima representa a dose adequada. • Quando surgem reações adversas. • Refere-se em geral à via oral de administração e a um adulto de 70 kg.

a não ser que exista ampla margem de segurança. em casos graves. • Quando o caso clínico permite. a posologia inadequada da droga indicada é tão prejudicial quanto o uso de droga não indicada. Por outro lado. o tratamento deve ser agressivo. sua sensibilidade ou tolerância e possível antagonismo ou sinergismo com outras medicações. condição do paciente. o estabelecimento da dose deve ser cuidadoso e por meio de tentativa. . idade. sua resposta ao tratamento. a dose correta dependerá do peso. • Em ambas as possibilidades.CONCEITOS • Para muitas drogas.

mantém-se a dose. eleva-se a dose. • A dose máxima é definida como a maior dose tolerada sem sintomas tóxicos. • A dose mínima mortal ou letal se refere à menor quantidade da droga capaz de produzir a morte. se se deseja efeito mais intenso. • Se o efeito é satisfatório. .CONCEITOS • A dose inicial mínima é aquela usada em pacientes que jamais tomaram a droga e representa a menor quantidade capaz de produzir efeito terapêutico.

CONCEITOS • A dose letal ou mortal mediana é a dose que se determina em animais de laboratório em condições controladas. • A dose terapêutica ou dose efetiva se situa entre as doses terapêuticas mínima e máxima. • O índice terapêutico é um algarismo resultante da divisão da DL50 pela DE50.de onde surgiu a expressão dose letal 50% (DL50) ou dose mortal 50% (DM50). • Significa que é a dose mortal para dada porcentagem de animais. usualmente 50%. .

jovem. velho. prematuro. • Para as drogas muito potentes. . o peso de qualquer adulto assume importância primordial na determinação da posologia. a dose é estabelecida em relação ao peso.CONCEITOS • A dose tóxica é aquela capaz de produzir perturbação funcional acentuada no organismo tanto no homem quanto no animal experimental. se é muito gordo ou muito magro. • Em geral. e também deve-se levar em conta se o paciente é recém-nascido. • A diferença de doses entre os sexos é geralmente orientada pelas diferenças de peso.

Gráfico de índice terapêutico .

RELAÇÃO ENTRE DOSE E EFEITO .

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