Propriedades Fsico-qumicas de

frmacos
 Viso geral
Ionizao
Lipofilicidade
Interaes de hidrognio
Tamanho molecular

Ligaes rotacionveis
Propriedades fsicas
Regra de Lipinski
O paradigma do desenho de frmacos
O que ocorre com o frmaco alm de interagir?
Um frmaco oral deve::
dissolver
Ficar intacto em diferentes
pHs (1.5 a 8.0)
bexiga Ficar intacto ao contato com a
flora intestinal
Ultrapassar membranas
rins BHE Ficar intacto ao metabolismo
heptico
Evitar transporte ativo pela
Duto bile
biliar Evitar excreo renal
Permear orgos
Evitar partio em tecidos
fgado indesejados (p.e., crebro,
feto)
Porque as propriedades fsico-qumicas so
importantes para a qumica medicinal?
Antes de alcanar o stio de interao deve sobrepor diversos
obstculos.

Entretanto, muitos processos biolgicos complexos podem ser

modelados usando propriedades e modelos fsico-qumicas e esta
compreenso normalmente leva a otimizao de compostos
bioativos mais eficientes.

Cada obstculo depender da forma de administrao. O foco ser

em administrao oral.
 Reduzindo a complexidade
Processos biolgicos Fsico-qumica Modelos fsico-
na ao de frmacos correspondente qumico

Energia de dissoluo; Solubilidade em

Dissoluo em fluidos
lipofilicidade & tampo,
gastrointestinais
polimorfismo cido ou base

Razo de difuso, logP, logD, rea de

Absoro no intestino
coeficiente de partico por superfcie polar,
delgado
membranas nmero de IH, PM

Afinidade por protenas

Ligao protena Complexos F-P, logP e
plasmticas; p.e..
plasmticas logD
albumina

Afinidade de interao logP, acidez ou

Distribuio em tecidos
com membranas basicidade
 Ionizao
Ionizao = protonao ou desprotonao resultante de molculas
carregadas
Por volta de 85% dos frmacos contm grupos funcionais
ionizveis, em diferentes graus, em pH fisiolgico (pH 1.5 8).

A acidez e basicidade de composto tem papel importante no controle de:

Absoro e transporte ao stio de ligao

Solubilidade, biodisponibilidade, absoro epenetrao celular,
ligao plasmtica e volume de distribuio
Ligao ao alvo
Forma no-ionizada involvida em interao de hidrognio
Formas ionizadas interaes inicas
Eliminao do composto
Excreo renal e biliar
Metabolismo CYP P450
 Como o pH varia no corpo
Fluido pH Assim, um frmaco ter
Humor aquoso 7.2 diferentes perfis de ionizao
Sangue 7.4 pelo corpo.
Colon 5-8
Duodeno (vazio) 4.4-6.6 Por examplo, compostos
Duodeno 5.2-6.2 bsicos no sero bem
(alimentado) absorvidos no estmago
Saliva 6.4 comparados aos cidos, visto
Intestino Delgado 6.5 que a forma no ionizada a
Estmago (vazio) 1.4-2.1
forma capaz de difundir
circulao sangunea.
Estmago 3-7
(alimentado)
Suor 5.4
Urina 5.5-7.0
 Constante de ionizao
O equilbrio entre a forma ionizada e no ionizada
definida por constante de acidez Ka ou pKa = -log10 Ka
Para um Ka +
cido: HA H + A

[H+][A-] 100
Ka = % ionizada =
[AH] 1 + 10(pKa - pH)

Para
Ka +
uma BH+ H + B
base:
[H+][B] 100
Ka = % ionizada =
[BH+] 1 + 10(pH - pKa)

Quando um cido ou base est 50% ionizado:

pH = pKa
 Ionizao do cido 2,4-dinitrofenol

100
OH O
90
NO2 NO2
80 -H+
70

60
percent

% neutral
50 NO2 NO2
% anion
40

30 pKa = 4.1
20

10

0
3 4 5 6 7 8 9 10 11
pH
 Ionizao de base 4-aminopiridina
NH2 NH2

100 -H+
90 +
80
N N
70 H
60
pKa = 9.1
percent

% neutral
50
% cation
40

30

20

10

0
3 4 5 6 7 8 9 10 11
pH
 Efeito da ionizao sob a potncia de
sulfonamidas antibacterianas
6.5

6
De pH 11 a 7 a
5.5 potncia aumenta -
5 visto que o nion a
forma ativa.
potency

4.5

4
De pH 7 ao 3 a
3.5 potncia diminui -
3 visto que apenas a
forma neutra capaz
2.5
de permear para
2 dentro da clula.
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

O O pKa
O O
S R2 S R2
R1 N N
R1
H
-
 Efeito dos substituintes na ionizao
Os substituentes tem efeitos similares sob a ionizao de diferentes
series de compostos.
Este um
5 exemplo de
relao linear
log(KX/KH) pyridines

4 3-CN 3-NO2 entre energia

livre.
N
3 Padres como estes
so comuns para
X 3-F
2 3-Cl ampla variedade de
compostos
1 4-F 4-Cl aromticos
ionizveis. Isto
0 H permite prever o pKa
-0.3 -0.2 -0.1 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8
log(KX/KH) benzoic acids O OH
das molculas
3-Me
-1 durante o
4-Me
planejamento
X
estrutural.
 Lipofilicidade

Lipofilicidade a propriedade mais importante para um frmaco. Est

relacionada a absoro, distribuio, potncia e eliminao.

Lipofilicidade um fator importante em todas as seguintes

propriedades (biolgicas ou fsico-qumicas) :

Solubilidade Clearance renal e biliar

Absoro Penetrao SNC
Ligao protena plasmticas Depsito em tecido
Clearance metablico Biodisponibilidade
Volume de distribuio Toxicidade
Interao com alvo
 O efeito hidrofbico
Interaes moleculares porque leo e gua no se misturam?
H

H O O H H
H H H
H O H H
H O H O O H H

H H H H
H H
H
O O O H O H H
H H
H H H H H
O O O
H H
H H H H H H
O

Dirigido por entropia (G = H TS). Molculas hidrofbicas tendem a

se aglomerar em gua.
Colocar superfcie no-polar em gua desorganiza a rede de interaes
gua-gua. Isto causa reorientao da rede de interaes de
hidrognio, para forncer poucas e fortes IH perto da superfcie apolar.

Organizao das IH entre molculas de gua maior e diminui

entropia.
 O efeito hidrofbico
Este princpio se aplica s propriedades fsicas de frmacos.

Se um frmaco muito lipoflico, pode:

Ser insolvel em meio aquoso (p.e. fluido gastrointestinal ou plasma)
Se ligar muito fortemente s protenas plasmticas e assim a
concentrao plasmtica de frmaco livre diminui, o que pode reduzir
potncia/eficcia.
Distribuir para bicamadas lipidicas e ser incapaz de alcanar o meio
intracellular.
Por outro lado, se o frmaco for muito polar, pode no ser absrovido nas
parede intestinal devido a falta de solubilidade na membrana.

Ento fundamental que a lipofilicidade de um potencial frmaco esteja

correta.

Como podemos medir esta propriedade?

 Coeficiente de partio
P
Xaquoso Xoctanol

Coeficiente de partio P (expresso como log10P ou logP) definido

como:
[X]octanol
P=
[X]aquoso

P uma medida de afinidade relative de uma molcula por fases lipdicas e

aquosas na ausncia de ionizao.

1-Octanol a fase lipdica mais frequente na pesquisa farmacutica

porque:

Tem uma regio polar e apolar (como uma membrana fosfolipdica)

Po/a fcil de ser medida
Po/a tem boa correlao com propriedades biolgicas
Modelos computacionais podem prever esta propriedade
 Clculo de logP
LogP de uma molcula pode ser calculado por meio da soma
das contribuies hidrofbicas de cada um de seus fragmentos
ou tomos mais as diversas correes.
logP = S fragmentos + S correes
H
C H
Ramificao H C C clogP for windows output
O
C H C: 3.16 M: 3.16 PHENYLBUTAZONE
H C
H C C Class | Type | Log(P) Contribution Description Value
N
H C C H H
H N FRAGMENT | # 1 | 3,5-pyrazolidinedione -3.240
C H C C
H C H C H
ISOLATING |CARBON| 5 Aliphatic isolating carbon(s) 0.975
H C H
C ISOLATING |CARBON| 12 Aromatic isolating carbon(s) 1.560
O
C EXFRAGMENT|BRANCH| 1 chain and 0 cluster branch(es) -0.130
H H C
C EXFRAGMENT|HYDROG| 20 H(s) on isolating carbons 4.540
H
Phenylbutazone H
EXFRAGMENT|BONDS | 3 chain and 2 alicyclic (net) -0.540

RESULT | 2.11 |All fragments measured clogP 3.165

 Atividade anticoagulante de salicilatos
O OH
9
OH

8.5
R1 R2
8
pIC50

7.5 O OH

7 O

O
6.5
2 3 4 5 6 Aspirin
logP
 O que mais o LogP afeta?

Interao Solubilidade Ligao a Absoro Ligao s Ligao ao

logP com aquosa enzimas por ptn canal inico
enzima/ metablicas membranas plasmticas hERG -risco
receptor P450 menos de
frmacos cardiotoxicida
livres de
Ento, LogP deve ser
otimizado
 Coeficientes de distribuio
Se um composto ioniza, ento a partio observada entre gua e octanol
dependente de pH.

[no-ionizado]octanol insignificante
Fase octanlica
P
Coeficiente de
distribuio D
Fase aquosa Ka (expresso como
[no-ionizada]aq [ionizada]aq
logD) a
lipofilicidade efetiva
Para um composto cido:HAaq H+aq+ A-aq de um composto em
dado pH, e uma
[HA]octanol funo da
D=
[HA]aq + [A-]aq contribuio do LogP
e grau de ionizao.
Para um composto BH+aq H+aq+ Baq
bsico:
[B]octanol
D=
[BH+]aq + [B]aq
 Relao entre logD, logP e pH para um
frmaco cido
O
logP=4.25 O
5 OH

4 50% neutro
N
10%
3 O

1%
2
logD

0.1% Cl
1
Indometacina
0.01%
0
0.001% neutro
-1

-2
2 3 4 5 6 7 8 9 10
pH
Para cido ionizveis em geral:
pKa=4.50
logD = logP - log[1 + 10(pH-pKa)]
 pH Padro de distribuio de bases
Cl O
O
4
O O

3 N
H
Amlodipina
O
Cl
O
O pKa=9.3
2
O O NH2

N
1 H
O
logD

H CN
0 NH3+ N N

S
-1 N N N
H H

-2 H CN Cimetidina
N N
pKa=6.8
-3 S
NH+ N N
H H
-4
3 4 5 6 7 8 9 10 11
pH

Para bases simples ionizveis:

logD = logP - log[1 + 10(pKa-pH)]
pH Padro de distribuio de compostos
anfotricos
OH

pKa1 = 4.4 pKa2 = 9.8

0.5
NH2
0

-0.5
logD

-1 O
OH
-1.5

-2 NH2
NH3+
-2.5
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
pH
 Como a lipofilicidade pode ser alterada?
R1
O
O N

p.e. Bloqueador de Transportador de N

R2

X
Monocarboxilato 1 O N S Ar

OH OH OH OH OH OH
R1
N N N N N N N
R2 O O
OH
F

O CF3

X
Ar
N N N N

logD 1.7 2.0 1.2 2.9 2.2 3.2

 Como a lipofilicidade pode ser alterada?
R1
O
O N

p.e. Bloqueador de Transportador de N

R2

X
Monocarboxilato 1 O N S Ar

OH OH OH OH OH OH
R1
N N N N N N N
R2 O O
OH
F

O CF3

X
Ar
N N N N

logD 1.7 2.0 1.2 2.9 2.2 3.2

 Interao de hidrognio
Interaes de hidrognio Intermolecular so virtualmente inexistentes
entre pequenas molculas em gua. Para formar IH entre acceptor e
doador deve haver a quebra da ligao com gua.

A H OH2 + B HOH A H B + HOH OH2

A posio de equilbio depende da energia relative das espcies em cada

lado. E no apenas a energia do complexo D-A

Interaes de hidrognio Intramolecular so mais viveis em gua

entropicamente mais favorveis.
O O O
+ +
O H -H O -H O
O - H
O
pKa1=1.91 O pKa2=6.33
OH O O

HO2C + HO2C + CO2-

-H -H

CO2H pKa1=3.03 CO2- pKa2=4.54 CO2-

 IH e biodisponibilidade
Lembre! A maioria dos frmacos so absorvidos no intestino por
absoro transcelular.
H
H
H O O
O H
H H O
O H O
O
H O H H N H
N H O
O H H
O H + H H N N
H N N
O
O H H O H O H
O H H
H H H H
O O O
H H H
H

Desolvatao e formao de uma molcula neutra desfavorvel se:

o composto faz muitas IH e inicas com gua.
ento, uma boa regra : Muitas IH doadoras ou aceptoras so
indesejadas, visto que o frmaco no ser transportado do intestino
para o sangue.
Existem algumas excees aucares, por exemplo, So absorvidos
via mecanismo especial de transporte.
 Volume molecular

Volume Molecular um dos fatores que afetam a atividade

biolgica, mas tambm difcil de medir.

Existem vrios mtodos de investigar o VM, incluindo a

medida de:

Peso Molecular (mais importante)

Densidade eletrnica
rea de superfcie polar
Superfcie de Van der Waals
Refratividade Molar
 25 Peso Molecular

20

15
Plot da frequncia de
frequency %

ocorrncia versus peso

molecular para 594 frmacos
10 orais

0
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
-15 -20 -25 -30 -35 -40 -45 -50 -55 -60 -65 -70 -75 -80 -85 -90 -95 100
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0-
10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95
Molecular Weight

Maioria dos frmacos tem PM < 500

 Nmero de ligaes rotacionveis
Uma ligao rotacionvel definida com uma ligao simples
de fragmento acclico, ligado a um tomo diferente de
hidrognio. Ligaes amida C-N no so contadas por causa
da barreira rotacional. Nmero de Lig.
OH
O
H
N rotacionveis
O
Atenolol
H2N

OH
H
O N
Propranolol
 Nmero de ligaes rotacionveis
Uma ligao rotacionvel definida com uma ligao simples
de fragmento acclico, ligado a um tomo diferente de
hidrognio. Ligaes amida C-N no so contadas por causa
da barreira rotacional. Nmero de lig. Biodisponibilidade
OH
O
H
N rotacionveis
O
Atenolol 8 50%
H2N

OH
H
O N
Propranolol 6 90%

O nmero de lig. Rotacionveis influencia, em particular,

biodisponibilidade e potncia de ligao. Porque?
 Nmero de ligaes rotacionveis
G = H TS ! Uma molcula ter que adotar uma conformao fixa
para interagir com o alvo, e para passar pela membrana. Isso envolve
perda de entropia, ento, se a molcula mais rgida menos entropia
perdida. Mas, cuidado!
H H H H H H
R R H H R

H H H R R H

Algum (ou nenhum) destes poderia adotar a conformao

ativa!
70
60
50
Percentage of 40
compounds MW 0-499
with F >20% 30 MW 500+
20
10
0
# Rot 0-7 # Rot 8-10 # Rot 11+
 Propriedades fsicas

Quando o composto est prximo a ingressar em

ensaios clnicos, devemos olhar para:
Solubilidade, incluindo em fluido intestinal
Higroscopia, i.e. quanto um composto absorve
gua prontamente da atmosfera
Formas cristalinas propriedades diferentes
Estabillidade qumica (estabilidade independente
do pH, temperatura, gua, ar)

Como podem ser alteradas?

Diferentes contra-ons e sais

Diferentes mtodos de cristalizao
 Parece muito para se lembrar!
Existem guias para auxiliar, o mais conhecido a
Regra dos cinco de Lipinski

PM < 500
logP < 5
< 5 doadores de H em IH (soma de NH e OH)
< 10 aceptores de H em IH (soma de N e O)

Regra adicional proposta por Veber

< 10 ligaes rotacionveis

Caso contrrio, absoro e biodisponibilidade oral

sero baixas. Apenas para frmacos orais.