Propriedades Físico-químicas de

fármacos
 Visão geral
 Ionização

 Lipofilicidade

 Interações de hidrogênio
 Tamanho molecular
 Ligações rotacionáveis
 Propriedades físicas
 Regra de Lipinski

 O paradigma do desenho de fármacos

O que ocorre com o fármaco além de interagir?
Um fármaco oral deve::
 dissolver
 Ficar intacto em diferentes
pHs (1.5 a 8.0)
bexiga  Ficar intacto ao contato com a
flora intestinal
 Ultrapassar membranas
rins BHE  Ficar intacto ao metabolismo
hepático
 Evitar transporte ativo pela
Duto bile
 Evitar excreção renal
biliar  Permear orgãos
 Evitar partição em tecidos
fígado indesejados (p.e., cérebro,
feto)
Porque as propriedades físico-químicas são
importantes para a química medicinal?
 Antes de alcançar o sítio de interação deve sobrepor diversos
obstáculos.

 Entretanto, muitos processos biológicos complexos podem ser modelados

usando propriedades e modelos físico-químicas – e esta compreensão
normalmente leva a otimização de compostos bioativos mais eficientes.

 Cada obstáculo dependerá da forma de administração. O foco será em

administração oral.
 Reduzindo a complexidade
Processos biológicos Físico-química Modelos físico-
na ação de fármacos correspondente químico

Energia de dissolução; Solubilidade em

Dissolução em fluidos
lipofilicidade & tampão,
gastrointestinais
polimorfismo Ácido ou base

Razão de difusão, logP, logD, área de

Absorção no intestino
coeficiente de particão por superfície polar,
delgado
membranas número de IH, PM

Afinidade por proteínas

Ligação à proteína Complexos F-P, logP e
plasmáticas; p.e..
plasmáticas logD
albumina

Afinidade de interação logP, acidez ou

Distribuição em tecidos
com membranas basicidade
 Ionização
 Ionização = protonação ou desprotonação resultante de moléculas
carregadas
 Por volta de 85% dos fármacos contém grupos funcionais
ionizáveis, em diferentes graus, em pH fisiológico (pH 1.5 – 8).

A acidez e basicidade de composto tem papel importante no controle de:

 Absorção e transporte ao sítio de ligação

• Solubilidade, biodisponibilidade, absorção epenetração celular,
ligação plasmática e volume de distribuição
 Ligação ao alvo
• Forma não-ionizada involvida em interação de hidrogênio
• Formas ionizadas – interações iônicas
 Eliminação do composto
• Excreção renal e biliar
• Metabolismo CYP P450
 Como o pH varia no corpo
Fluido pH
Assim, um fármaco terá
Humor aquoso 7.2
diferentes perfis de ionização
Sangue 7.4 pelo corpo.
Colon 5-8
Duodeno (vazio) 4.4-6.6 Por examplo, compostos
Duodeno 5.2-6.2 básicos não serão bem
(alimentado) absorvidos no estômago
Saliva 6.4 comparados aos ácidos, visto
Intestino Delgado 6.5 que a forma não ionizada é a
Estômago (vazio) 1.4-2.1 forma capaz de difundir à
Estômago 3-7 circulação sanguínea.
(alimentado)
Suor 5.4
Urina 5.5-7.0
 Constante de ionização
 O equilíbrio entre a forma ionizada e não ionizada é
definida por constante de acidez Ka ou pKa = -log10 Ka
 Para um Ka +
ácido: H H + A
A
[H ][A-]
+
Ka = 100
[AH] % ionizada =
1 + 10(pKa - pH)

 Para
Ka +
uma BH+ + B
base: H

[H+][B] 100
Ka = % ionizada =
[BH+] 1 + 10(pH - pKa)

Quando um ácido ou base está 50% ionizado:

pH = pKa
 Ionização do ácido – 2,4-dinitrofenol

100
OH O
90
NO2 NO2
80 -H+
70

60
percent

50 neutral
%
NO2 NO2
% anion
40

30 pKa = 4.1
20

10

0
3 4 5 6 7 8 9 10
11
pH
 Ionização de base – 4-aminopiridina
NH2 NH2

100 -H+
90 +
80
N N
70 H
60
pKa = 9.1
percent

% neutral
50
% cation
40

30

20

10

0
3 4 5 6 7 8 9 10 11
pH
 Efeito da ionização sob a potência de
sulfonamidas antibacterianas
6.5
6
 De pH 11 a 7 a
5.5 potência aumenta -
5 visto que o ânion é a
forma ativa.
potency

4.5

4  De pH 7 ao 3 a
3.5 potência diminui -
3 visto que apenas a
forma neutra é capaz
2.5
de permear para
2 dentro da célula.
2 3 4 5 6 7 8 9 10
11
O O pKa
O O
S R2 S R2
R1 N N
R1
H
-
 Efeito dos substituintes na ionização
 Os substituentes tem efeitos similares sob a ionização de diferentes
series de compostos.
 Este é um
5 exemplo de
relação linear
entre
log(KX/KH) pyridines

4 3-CN 3-NO2
energia livre.
N
3  Padrões como estes
são comuns para
X 3-F
2 3-Cl ampla variedade de
compostos
1 4-F 4-Cl aromáticos
ionizáveis. Isto
0 H permite prever o pKa
-0.3 - -0.1 0 0.1 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7
log(KX/K das moléculas
H) benzoic acids O
0.2 0.2
3-Me 0.8
-1
4-Me
OH
durante o
planejamento
X estrutural.
 Lipofilicidade

Lipofilicidade é a propriedade mais importante para um fármaco. Está

relacionada a absorção, distribuição, potência e eliminação.

Lipofilicidade é um fator importante em todas as seguintes

propriedades (biológicas ou físico-químicas) :

 Solubilidade  Clearance renal e biliar

 Absorção
 Ligação proteína plasmáticas
 Clearance metabólico
 Volume de distribuição
 Interação com alvo
 Penetração SNC
 Depósito em tecido
 Biodisponibilidade
 Toxicidade
 O efeito hidrofóbico
Interações moleculares – porque óleo e água não se misturam?
H

H O O H H
H H H H H
H O H H
O H O O H
H H H H
H H
H
O O O H H H
O
H
H H H H H H
O O
H O H
H H H H H H
O

 Dirigido por entropia (δG = δH – TδS). Moléculas hidrofóbicas tendem a

se aglomerar em água.
 Colocar superfície não-polar em água desorganiza a rede de
interações água-água. Isto causa reorientação da rede de interações
de hidrogênio, para forncer poucas e fortes IH perto da superfície
apolar.

 Organização das IH entre moléculas de água é maior e diminui

entropia.
 O efeito hidrofóbico
Este princípio se aplica às propriedades físicas de fármacos.

Se um fármaco é muito lipofílico, pode:

 Ser insolúvel em meio aquoso (p.e. fluido gastrointestinal ou plasma)
 Se ligar muito fortemente às proteínas plasmáticas e assim a
concentração plasmática de fármaco livre diminui, o que pode reduzir
potência/eficácia.
 Distribuir para bicamadas lipidicas e ser incapaz de alcançar o meio
intracellular.
Por outro lado, se o fármaco for muito polar, pode não ser absrovido nas
parede intestinal devido a falta de solubilidade na membrana.

Então é fundamental que a lipofilicidade de um potencial fármaco esteja

correta.

Como podemos medir esta propriedade?

 Coeficiente de partição
P
Xaquoso Xoctanol

Coeficiente de partição P (expresso como log10P ou logP) é definido

como:
[X]octanol
P=
[X]aquoso

P é uma medida de afinidade relative de uma molécula por fases lipídicas e

aquosas na ausência de ionização.

1-Octanol é a fase lipídica mais frequente na pesquisa farmacêutica

porque:

 Tem uma região polar e apolar (como uma membrana fosfolipídica)

 Po/a é fácil de ser medida
 Po/a tem boa correlação com propriedades biológicas
 Modelos computacionais podem prever esta propriedade
 Cálculo de logP
LogP de uma molécula pode ser calculado por meio da soma
das contribuições hidrofóbicas de cada um de seus fragmentos
ou átomos mais as diversas correções.
logP =  fragmentos +  correções
H
C H
Ramificação H C C clogP for windows output
O
C
C H C: 3.16 M: 3.16 PHENYLBUTAZONE
H
H C C Class | Type | Log(P) Contribution Value
N
H C C HH Description
H N FRAGMENT | # 1 | 3,5-pyrazolidinedione -3.240
H C C
H C H C H
ISOLATING |CARBON| 5 Aliphatic isolating carbon(s) 0.975
C
H C H
C ISOLATING |CARBON| 12 Aromatic isolating carbon(s) 1.560
O
C EXFRAGMENT|BRANCH| 1 chain and 0 cluster branch(es) -0.130
H C EXFRAGMENT|HYDROG| 20 H(s) on isolating carbons 4.540
H C H
Phenylbutazone H
EXFRAGMENT|BONDS | 3 chain and 2 alicyclic (net) -0.540

RESULT | 2.11 |All fragments measured clogP 3.165

 Atividade anticoagulante de salicilatos
O OH
9
OH

8.5
R1 R2
8
pIC50

7.5 O OH

7 O

O
6.5
2 3 4 5 6 Aspirin
log
P
 O que mais o LogP afeta?

Interação Solubilidade Ligação a Absorção Ligação às Ligação ao

logP com aquosa enzimas por ptn canal iônico
enzima/ metabólicas membranas plasmáticas – hERG -risco
receptor menos de
P450
fármacos cardiotoxicida
livres de
Então, LogP deve ser
otimizado
 Coeficientes de distribuição
Se um composto ioniza, então a partição observada entre água e octanol é
dependente de pH.

[não-ionizado]octanol insignificante
Fase octanólica
P
Coeficiente de
distribuição D
Fase aquosa Ka (expresso como
[não-ionizada] aq [ionizada] aq
logD) é a
lipofilicidade efetiva
Para um composto ácido:HAaq de um composto em
H+aq+ A-aq
dado pH, e é uma
D= [HA]octanol- função da
[HA] + [A ] contribuição do LogP
aq
aq e grau de ionização.
Para um composto BH+aq
H+aq+ Baq
básico:
D= [B]octanol
[BH+]aq + [B]aq
 Relação entre logD, logP e pH para
um fármaco ácido O
logP=4.25 O
5 OH

4 50% neutro
N
10%
3 O

1%
2
logD

0.1% Cl
1
Indometacina
0.01%
0
0.001% neutro
-1

-2
2 3 4 5 6 7 8 9 10
pH
Para ácido ionizáveis em geral:
pKa=4.50
logD = logP - log[1 + 10(pH-pKa)]
 pH – Padrão de distribuição de bases
Cl O
O
4
O O

3 N Amlodipina
H O
Cl
O
O pKa=9.3
2
O O NH2

N
1
H O
logD

H C
0 NH3+ N N
N
S
-1 N N N
H H
-2 H C Cimetidina
N N
N pKa=6.8
-3 S
NH N N
+
H H
-4
3 4 5 6 7 8 9 10 11
pH

Para bases simples ionizáveis:

logD = logP - log[1 + 10(pKa-pH)]
pH – Padrão de distribuição de compostos
anfotéricos
OH

pKa1 = 4.4 pKa2 = 9.8

0.5
NH2
0

-0.5

O
logD

-1
OH
-1.5

-2 NH2
NH3+
-2.5
2 3 4 5 6 7 8 9
10 11 12
pH
 Como a lipofilicidade pode ser alterada?
R1
O
O

p.e. Bloqueador de Transportador de N

N
R2

Monocarboxilato 1
X

O N S Ar

OH OH OH OH OH OH
R1
N N N N N N N
R2 O O
OH
F

O CF3

X
Ar
N N N N

logD 1.7 2.0 1.2 2.9 2.2 3.2

 Como a lipofilicidade pode ser alterada?
R1
O
O

p.e. Bloqueador de Transportador de N

N
R2

Monocarboxilato 1
X

O N S Ar

OH OH OH OH OH OH
R1
N N N N N N N
R2 O O
OH
F

O CF3

X
Ar
N N N N

logD 1.7 2.0 1.2 2.9 2.2 3.2

 Interação de hidrogênio
 Interações de hidrogênio Intermolecular são virtualmente inexistentes
entre pequenas moléculas em água. Para formar IH entre acceptor e
doador deve haver a quebra da ligação com água.

A H OH2 + B HOH A H B + HOH OH2

 A posição de equilíbio depende da energia relative das espécies em cada

lado. E não apenas a energia do complexo D-A

 Interações de hidrogênio Intramolecular são mais viáveis em água –

entropicamente mais favoráveis.
O O O
+ +
O O
O
-H
- H -H

pKa1=1.91 O pKa2=6.33
H O O
OH O O

HO2C + HO2C + CO2-

-H -H

CO2H pKa1=3.03 CO2- pKa2=4.54 CO2-

 IH e biodisponibilidade
Lembre! A maioria dos fármacos são absorvidos no intestino
por
absorção transcelular.
H
H
H O
O H
H O O
O O
H O
O H H N H
H N H
H
O O N N
H N H O H H
O HO O
O H + H
H H H
H
H O H H NH
H
O O
H
H O
H

 Desolvatação e formação H de uma molécula neutra é desfavorável se:

o composto faz muitas IH e iônicas com água.

 então, uma boa regra é: Muitas IH doadoras ou aceptoras são
indesejadas, visto que o fármaco não será transportado do intestino
para o sangue.
 Existem algumas exceções – açucares, por exemplo, São
absorvidos via mecanismo especial de transporte.
 Volume molecular

Volume Molecular é um dos fatores que afetam a atividade

biológica, mas também é difícil de medir.

Existem vários métodos de investigar o VM, incluindo a

medida de:

 Peso Molecular (mais importante)

 Densidade eletrônica
 Área de superfície polar
 Superfície de Van der Waals
 Refratividade Molar
 25 Peso Molecular

20

15
Plot da frequência de
frequency %

ocorrência versus peso

molecular para 594 fármacos
10 orais

0
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
-15 -20 -25 -30 -35 -40 -45 -50 -55 -60 -65 -70 -75 -80 -85 -90 -95 100
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0-
10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95
Molecular Weight

Maioria dos fármacos tem PM < 500

 Número de ligações rotacionáveis
Uma ligação rotacionável é definida com uma ligação simples
de fragmento acíclico, ligado a um átomo diferente de
hidrogênio. Ligações amida C-N não são contadas por causa
da barreira rotacional. Número de Lig.
OH
O
H rotacionáveis
O N
Atenolol
H2N

OH
H
O
N Propranolol
 Número de ligações rotacionáveis
Uma ligação rotacionável é definida com uma ligação simples
de fragmento acíclico, ligado a um átomo diferente de
hidrogênio. Ligações amida C-N não são contadas por causa
da barreira rotacional. Número de lig. Biodisponibilidade
OH
O
H rotacionáveis
O N
Atenolol 8 50%
H2N

OH
H
O
N Propranolol 6 90%

O número de lig. Rotacionáveis influencia, em particular,

biodisponibilidade e potência de ligação. Porque?
 Número de ligações rotacionáveis
δG = δH – TδS ! Uma molécula terá que adotar uma conformação fixa
para interagir com o alvo, e para passar pela membrana. Isso envolve
perda de entropia, então, se a molécula é mais rígida menos entropia é
perdida. Mas, cuidado!
H H H H H H
R R H H
R
H H H R R
H

Algum (ou nenhum) destes poderia adotar a conformação

70 ativa!

60
50
Percentage of 40
MW 0-499
compounds
with F >20% 30 MW 500+
20
10
0
# Rot 0-7 # Rot 8-10 # Rot 11+
 Propriedades físicas

Quando o composto está próximo a ingressar em

ensaios clínicos, devemos olhar para:
 Solubilidade, incluindo em fluido intestinal
 Higroscopia, i.e. quanto um composto absorve
água prontamente da atmosfera
 Formas cristalinas – propriedades diferentes
 Estabillidade química (estabilidade independente
do pH, temperatura, água, a r … )

Como podem ser alteradas?

 Diferentes contra-íons e sais

 Diferentes métodos de cristalização
 Parece muito para se lembrar!
Existem guias para auxiliar, o mais conhecido é a
Regra dos cinco de Lipinski

 PM < 500
 logP < 5
 < 5 doadores de H em IH (soma de NH e OH)
 < 10 aceptores de H em IH (soma de N e O)

Regra adicional proposta por Veber

 < 10 ligações rotacionáveis

Caso contrário, absorção e biodisponibilidade oral

serão baixas. Apenas para fármacos orais.