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Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria

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Consulta Pblica n 43, de 7 de julho de 2004. D.O.U de 09/07/2004 A Diretoria Colegiada da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, no uso das atribuies que lhe confere o art. 11, inciso IV, do Regulamento da ANVISA aprovado pelo Decreto n 3.029, de 16 de abril de 1999, c/c o art. 111, inciso I, alnea e do Regimento Interno aprovado pela Portaria n 593, de 25 de agosto de 2000, publicada no DOU de 22 de dezembro de 2000, em reunio realizada em 5 de julho de 2004, Adota a seguinte Consulta Pblica e eu, Diretor-Presidente, determino a sua publicao: Art. 1 Fica aberto, a contar da data de publicao desta Consulta Pblica, o prazo de 15 (quinze) dias para que sejam apresentadas crticas e sugestes relativas proposta de ALTERAO DA RESOLUO RE n 560/2002, que trata do Guia para a Realizao de Estudos de Estabilidade de produtos farmacuticos em anexo. Art. 2 Informar que a proposta de que trata o artigo anterior estar disponvel, na ntegra, durante o perodo de consulta no endereo eletrnico www.anvisa.gov.br e que as sugestes devero ser encaminhadas, por escrito, para o seguinte endereo: Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria/Gerncia de Inspeo de Medicamentos, SEPN 515, Bloco B, Ed. Omega, 4 andar, Asa Norte, Braslia - DF, CEP 70.770-502 ou Fax: (061) 448-3007 ou e-mail: gimed@anvisa.gov.Br Art. 3 Findo o prazo estipulado no art. 1, a Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria articular-se- com os rgos e Entidades envolvidos e aqueles que tenham manifestado interesse na matria, para que indiquem representantes nas discusses posteriores, visando consolidao do texto final.

CLUDIO MAIEROVITCH PESSANHA HENRIQUES

ANEXO Resoluo RDC n XXXXXXXX O Diretor da Diretoria Colegiada da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, no uso da atribuio que lhe confere a Portaria n 724, do Diretor-Presidente, de 10 de outubro de 2000, considerando o 3 do art. 111, do Regimento Interno aprovado pela Portaria n 593, de 25 de agosto de 2000, republicada no DOU de 22 de dezembro de 2000, considerando a Resoluo GMC N 53/1996, sobre Estabilidade de Produtos Farmacuticos harmonizada no mbito do mercosul; considerando que a matria foi submetida apreciao da Diretoria Colegiada, que a aprovou em reunio realizada em XXXXXX, resolve: Art. 1 Determinar a publicao do Guia para a Realizao de Estudos de Estabilidade, em anexo. Art. 2 Fica revogada a RE N 560, de 2 de abril de 2002, do Guia para a Realizao de Estudos de Estabilidade. Art. 3 Esta Resoluo entra em vigor na data de sua publicao.

CLUDIO MAIEROVITCH PESSANHA HENRIQUES

GUIA PARA A REALIZAO DE ESTUDOS DE ESTABILIDADE A estabilidade de produtos farmacuticos depende de fatores ambientais como temperatura, umidade e luz, e de outros relacionados ao prprio produto como propriedades fsicas e qumicas de substncias ativas e excipientes farmacuticos, forma farmacutica e sua composio, processo de fabricao, tipo e propriedades dos materiais de embalagem. APLICABILIDADE Guia para testes de estabilidade de produtos farmacuticos que contenham substncias medicamentosas bem estabelecidas em formas farmacuticas convencionais. 1. DEFINIES ESTUDOS DE ESTABILIDADE ACELERADA Estudos projetados para acelerar a degradao qumica ou mudanas fsicas de um produto farmacutico pelo uso de condies de estocagem foradas. Os dados assim obtidos, juntamente com aqueles derivados dos estudos de longa durao, podem ser usados para avaliar efeitos qumicos prolongados em condies no aceleradas e para avaliar o impacto de curtas exposies a condies fora daquelas estabelecidas no rtulo, como podem ocorrer durante o transporte. Os resultados dos estudos acelerados nem sempre so indicativos de mudanas fsicas. ESTUDOS DE ESTABILIDADE DE LONGA DURAO Estudos projetados para verificao das caractersticas fsicas, qumicas, biolgicas e microbiolgicas de um produto farmacutico, durante e depois do prazo de validade esperado. Os resultados so usados para estabelecer ou confirmar a vida mdia projetada e recomendar as condies de estocagem. ESTUDOS DE ESTABILIDADE DE ACOMPANHAMENTO Estudos realizados para verificar que o produto farmacutico mantm suas caractersticas fsicas, qumicas, biolgicas, e microbiolgicas conforme os estudos iniciais realizados. LOTE Quantidade de um produto obtido em um nico processo ou srie de processos, cujas caractersticas essenciais so a homogeneidade e qualidade dentro dos limites especificados. LOTE EM ESCALA PILOTO Um lote de produto farmacutico produzido por um processo totalmente representativo simulando o lote de produo industrial e estabelecido por uma quantidade mnima equivalente a 10% do lote industrial previsto, ou quantidade equivalente capacidade mnima do equipamento industrial a ser utilizado. PERODO DE UTILIZAO Perodo de tempo durante o qual uma preparao reconstituda ou uma forma farmacutica acabada em recipientes multidose abertos pode ser usada. PRAZO DE VALIDADE Data limite para utilizao de um produto farmacutico definido pelo fabricante, com base nos seus respectivos testes de estabilidade, mantidas as condies de armazenamento e transporte estabelecidas pelo mesmo. TESTES DE ESTABILIDADE Conjunto de testes projetados para obter informaes sobre a estabilidade de produtos farmacuticos visando definir sua vida-mdia e perodo de utilizao em embalagem e condies de estocagem especificadas. VIDA DE PRATELEIRA

Perodo de tempo durante o qual um produto farmacutico, se estocado corretamente, esperado manter suas especificaes como determinado pelos estudos de estabilidade em um nmero de lotes de produtos. A vida-mdia usada para estabelecer o prazo de validade de cada produto. ZONAS CLIMTICAS Espao ou zona geograficamente delimitada de acordo com os critrios de temperatura e umidade aplicvel quando da realizao de estudos de estabilidade. O Brasil situa-se na Zona Climtica IV (quente/mida). 2. DISPOSIES GERAIS 2.1. Os principais objetivos e usos dos estudos de estabilidade esto descritos abaixo.

Objetivo
Selecionar formulaes e recipientes adequados (do ponto de vista da estabilidade).

Tipo do Estudo
Acelerado

Uso
Desenvolvimento do Produto Desenvolvimento do Produto e Documentao de Registro Documentao de Registro

Determinar o prazo de validade e Acelerado e Longa as condies de estocagem. Durao Substanciar vida-mdia da estabilidade declarada. Verificar se no foi introduzida nenhuma mudana na formulao ou no processo de fabricao que possa afetar adversamente a estabilidade do produto Longa Durao

Longa Durao

Garantia da Qualidade em geral, incluindo Controle de Qualidade.

2.2. Os estudos de estabilidade acelerada realizados por um perodo de 6 meses podem ser aceitos de forma provisria, como requisito para o registro de um produto farmacutico. 2.3. Os estudos de estabilidade acelerada fazem parte de um programa que permite projetar um perodo de vida til provisrio. Vencido o perodo definido como provisrio, o perodo de vida de prateleira deve ser confirmado mediante a apresentao de um estudo de estabilidade de longa durao; 2.4. Fica estabelecido um perodo de vida de prateleira tentativo de 24 meses nas seguintes condies: a) A substncia ativa considerada estvel (no degradvel facilmente); os estudos de estabilidade acelerada foram realizados segundo este Guia e nenhuma mudana significativa foi observada; b) Dados de apoio mostram que para formulaes similares foi atribuda uma vida de prateleira de 24 meses ou mais. c) O fabricante dar continuidade aos estudos de longa durao at cobrir a vida de prateleira proposta e os resultados obtidos devero ser apresentados aps a concluso do estudo. 2.5. Produtos contendo substncias ativas menos estveis e formulaes no adequadas para estudos experimentais com estocagem a temperaturas elevadas (ex: supositrios) necessitam de estudos de estabilidade de longa durao mais abrangentes. A vida de prateleira proposta no deve exceder duas vezes o perodo do estudo de longa durao. 2.6. O estudo de estabilidade deve ser executado com o produto farmacutico em sua embalagem primria original. Tratando-se de produtos armazenados a granel, devem ser apresentados estudos que garantam a manuteno das especificaes propostas para o produto nesta condio. Assim, o prazo e as condies de armazenagem destes produtos at a etapa de embalagem primria, entre outros parmetros que se fizerem necessrios, devem ser estabelecidos.

2.7. Documentaes adicionais, tais como: estudos de fotoestabilidade, determinao e quantificao de produtos de degradao, e outros que se faam pertinentes de acordo com as propriedades do produto/substncia ativa em questo; podero ser necessrias para comprovao da estabilidade de produtos farmacuticos. 2.8. Quando o produto farmacutico for acondicionado em recipientes que representam uma barreira para o vapor de gua (por exemplo, recipientes de vidro como ampola, frasco-ampola, seringas de vidro preenchidas, etc.), no h necessidade de realizar o estudo em condies de alta umidade relativa. 2.9. O protocolo do estudo de estabilidade deve contemplar avaliaes fsicas, qumicas, fsico-qumicas e microbiolgicas, quando for o caso. Deve-se avaliar, tambm, a presena ou formao qualitativa e quantitativa de subprodutos e/ou produtos de degradao, utilizando-se metodologia adequada e validada. 3. SELEO DE LOTES 3.1. Para fins de registro: trs lotes. 3.2. Os lotes a serem amostrados devem ser representativos do processo de fabricao, tanto em escala piloto quanto escala industrial. 3.3. Os lotes devem ser fabricados a partir de diferentes lotes de substncia ativa. 3.4. Em estudos de acompanhamento, os lotes de produo devem ser amostrados de acordo com o plano abaixo: a) Um lote por ano para formulaes estveis; b) Um lote anual, considerando o pior caso, para produtos farmacuticos com mesma composio e concentraes diferentes. c) Um lote a cada 3-5 anos para formulaes cujo perfil de estabilidade seja conhecido, a menos que tenha ocorrido uma mudana que impactue nas caractersticas do produto, por exemplo, formulao ou processo de fabricao. 4. CONDIES DE ESTOCAGEM 4.1. O estudo de estabilidade acelerada deve ser realizado a 40C 2C / 75% UR 5% UR. 4.1.1. Para produtos que devem ser estocados em refrigerador os estudos de estabilidade acelerada devem ser conduzidos a 25C + 2C / 60% UR + 5% UR. 4.1.2. Para produtos em base aquosa embalados em recipientes semipermeveis, os estudos de estabilidade acelerada devem ser conduzidos a 40C + 2C e no mais que 25% UR + 5% UR. 4.1.3. Quando mudanas significativas (veja abaixo) ocorrem durante o estudo de estabilidade acelerada, novo estudo deve ser realizado. Uma mudana significativa numa condio acelerada definida como: a) b) c) d) e) Perda de 5% na potncia em relao ao valor inicial do lote; Qualquer produto de degradao acima do limite especificado; O pH do produto acima do limite especificado; A dissoluo do produto fora do limite especificado para 12 cpsulas ou comprimidos; O produto no atende s especificaes para aparncia e propriedades fsicas como cor, separao de fase, dureza, etc.

4.2. O estudo de estabilidade de longa durao deve ser realizado a 30C 2C / 65% UR 5% UR. 4.2.1. Para produtos que devem ser estocados em refrigerador os estudos de estabilidade de longa durao devem ser realizados a 5C + 3C. 4.2.2. Para produtos que devem ser estocados em freezer os estudos de estabilidade de longa durao devem ser conduzidos a 20C + 5C.

4.2.3. Para produtos em base aquosa, embalados em recipientes semipermeveis (solues em bolsas plsticas, gotas nasais em frascos plsticos, e assemelhados), os estudos de estabilidade de longa durao devem ser conduzidos a 30C + 2C / 35% UR + 5% UR. 5. FREQNCIA DOS TESTES 5.1. Estudos acelerados: 0, 1, 2, 3 e 6 meses. Devero ser realizados todos os testes descritos em monografia especfica de cada produto. 5.2. Estudos de longa durao: 0, 6, 9 e 12 meses, e anualmente aps o primeiro ano at o tempo de vida de prateleira declarado no registro. Devero ser realizados todos os testes descritos em monografia especfica de cada produto. 5.3. Para estudos de acompanhamento, as amostras devem ser testadas em intervalos de 6 meses para confirmao da vida de prateleira prevista ou a cada 12 meses para produtos j estabelecidos. Formulaes altamente estveis podem ser testadas aps 12 meses e no final da vida de prateleira. Produtos contendo substncias menos estveis devem ser testados a cada 3 meses no primeiro ano, cada 6 meses no segundo ano e depois anualmente at o tempo de vida de prateleira estabelecido. 6. TOLERNCIA NAS CONDIES DE ESTOCAGEM O local de estocagem deve manter a temperatura num limite de + 2C e + 5% UR. A temperatura e umidade reais de estocagem devem ser monitoradas durante o estudo de estabilidade. Pequenas variaes devido abertura de portas so consideradas inevitveis. O efeito de variaes devido falha no equipamento deve ser acompanhado pela pessoa responsvel e reportado caso impactue no resultado do estudo. Variaes que excedam estes limites (isto , + 2C e/ou + 5% UR) por mais de 24 horas devem ser descritos no relatrio do estudo e seu impacto avaliado. 7. RELATRIO DE ESTABILIDADE 7.1. O relatrio de estabilidade deve apresentar detalhes do projeto do estudo, bem como resultados e concluses. Os resultados devem ser apresentados em tabela e em grfico. 7.2. No relatrio devem constar tambm: a) nmero de lote; b) tamanho do lote; c) condies de armazenamento; d) resultado dos testes; e) data de fabricao do lote; f) tipo de material de acondicionamento; g) nmero de amostras testadas por lote; h) nmero de amostras analisadas por perodo; 8. VIDA DE PRATELEIRA E CONDIES DE ESTOCAGEM RECOMENDADAS 8.1. Depois de avaliada a estabilidade do produto, uma das seguintes recomendaes deve ser indicada na embalagem primria e secundria do produto farmacutico: a) manter a temperatura ambiente (15C 30C); b) manter entre 2C e 8C, sob refrigerao; c) manter congelado (- 5C - 20C); d) manter abaixo de - 18 C;

8.1.1. Informaes adicionais como: proteger da luz, manter em lugar seco e outras devem ser includas quando necessrio; 9. CONSIDERAES ADICIONAIS 9.1. Em caso de produtos que requeiram reconstituio ou diluio, deve constar o perodo pelo qual o produto mantm a sua estabilidade depois da reconstituio, nas condies de armazenamento determinadas; 9.2. Os estudos devem ser conduzidos utilizando o diluente especificado para reconstituio do produto farmacutico ou, se existir mais de um, com aquele que estime obter o produto farmacutico reconstitudo menos estvel. 9.3. Se no puder ser demonstrada que a substncia ou produto permanecer dentro dos critrios de aceitao quando estocados 30C + 2C / 65% UR + 5% UR para a durao do perodo de reteste proposto (substncia ativa) ou vida de prateleira (produto terminado), as seguintes opes devem ser consideradas: (1) reduo do perodo de reteste ou vida de prateleira; (2) uso de uma embalagem primria mais protetora; (3) incluso de precaues adicionais no rtulo. ANEXO I ESTUDO DE ESTABILIDADE DE PRODUTOS NOVOS PLANO DE ESTUDO DE ESTABILIDADE REDUZIDO 1. INTRODUO Bracketing e Matrixing so modelos reduzidos de plano de estudo de estabilidade, baseados em princpios diferentes. Entretanto, consideraes cuidadosas e justificativas cientficas devem preceder o uso do estudo utilizando estes modelos. Modelos reduzidos podem ser aplicados ao estudo de estabilidade formal de muitos tipos de produtos, embora justificativas adicionais devam ser apresentadas para certos sistemas complexos de liberao de frmacos, nos quais existe um grande nmero de potenciais interaes. A aplicao dos modelos reduzidos deve ser justificada. Em certos casos, a condio descrita nesse Guia suficiente para o uso, enquanto em outros casos, justificativa adicional deve ser apresentada. O tipo e o nvel de justificativa em cada caso depender dos dados de apoio disponveis. 2. DEFINIES 2.1. BRACKETING Modelo do plano de estabilidade no qual somente amostras dos extremos de certos fatores, por exemplo: dosagem, tamanho da embalagem; so testadas na mesma freqncia existente no estudo completo. O modelo assume que a estabilidade de qualquer nvel intermedirio representada pelos extremos testados. Quando um limite de dosagem testado o bracketing aplicado se as dosagens so idnticas ou muito prximas (por exemplo: mesma granulao para compresso de comprimidos com pesos diferentes ou cpsulas com peso de enchimento diferente, mas com a mesma composio). Bracketing pode ser aplicado para recipientes com diferentes tamanhos ou mesmo recipiente, mas com enchimento diferente. 2.2. MATRIXING Modelo do plano de estabilidade no qual um sub-lote, selecionado de um nmero total de amostras possveis para todos os fatores de combinao, testado numa freqncia especificada. A intervalos de tempo subseqentes, outro sub-lote de amostra para todos os fatores de combinaes testado. O modelo assume que a estabilidade de cada sub-lote de amostras testadas representa a estabilidade de todas as amostras a determinado intervalo de tempo. As diferenas nas amostras para o mesmo produto devem ser identificadas como, por exemplo: lotes com revestimentos diferentes, dosagens diferentes, tamanhos diferentes de um mesmo recipiente de embalagem e, em alguns casos, tamanhos diferentes de recipientes. 3. PROCEDIMENTO

3.1. BRACKETING 3.1.1. FATORES DO MODELO So variveis (por exemplo: dosagem, tamanho do recipiente e/ou enchimento) a serem avaliadas no modelo do estudo por seu efeito na estabilidade do produto. 3.1.2. DOSAGEM Pode ser aplicado para estudos com mltiplas dosagens de formulaes idnticas ou prximas. Exemplos: a) b) c) Cpsulas de diferentes dosagens, utilizando a mesma mistura, com enchimentos diferentes; Comprimidos de diferentes dosagens, com o mesmo granulado, com pesos diferentes; Solues orais com diferentes dosagens, mas com formulaes que diferem somente nos excipientes menores (por exemplo: corantes, aromatizantes, etc.).

Nos casos em que entre as vrias dosagens so usados excipientes diferentes o bracketing geralmente no deve ser aplicado. 3.1.3. TAMANHO DO RECIPIENTE E/OU ENCHIMENTO Bracketing pode ser aplicado a estudos nos quais tanto o tamanho do recipiente ou o enchimento variam, enquanto as outras caractersticas permanecem constantes. Deve-se selecionar cuidadosamente os extremos comparando-se as vrias caractersticas do recipiente que podem afetar a estabilidade do produto. Essas caractersticas incluem a espessura da parede do recipiente, a geometria de fechamento, a rea de superfcie do volume, headspace, taxa de permeabilidade do vapor dgua ou oxignio por unidade de dosagem ou volume, conforme apropriado. 3.1.4. CONSIDERAES DE MODELO E POTENCIAIS DE RISCO Se depois de iniciados os estudos, um dos extremos deixar de ser comercializado, o estudo pode ser mantido para apoiar as dosagens intermedirias. Se houver diferena na estabilidade dos extremos, os intermedirios no devem ser considerados mais estveis que o extremo menos estvel. Exemplo de um modelo de Bracketing TIPO DE EMBALAGEM Blister HDPE/15 HDPE/100 HDPE/500 Dosagem/Lote do produto (A, B, C) 75mg 100mg C A B C A B X ---X X X ---X X ------X ---X X

50mg A X X -X X X -X

C X X -X

X = Amostra testada HDPE = frasco de polietileno de alta densidade 3.2. MATRIXING 3.2.1. FATORES DE MODELO

O modelo matrixing pode ser aplicado para dosagens com formulaes idnticas ou prximas. Exemplos: a) b) c) Cpsulas de diferentes dosagens, utilizando a mesma mistura, com enchimentos diferentes; Comprimidos de diferentes dosagens, com o mesmo granulado, com pesos diferentes; Solues orais com diferentes dosagens, mas com formulaes que diferem somente nos excipientes menores (por exemplo: corantes, aromatizantes, etc.).

Com justificativa, o modelo matrixing pode ser aplicado, por exemplo, para diferentes dosagens onde ocorre alterao em relativa quantidade de substncia ativa e excipientes; ou onde diferentes excipientes so usados; ou para diferentes recipientes. 3.2.2. CONSIDERAES DO MODELO

Para este modelo, em condies de estocagem acelerada ou de longa durao, devem ser tomados cuidados para garantir a realizao dos testes no mnimo em trs pontos de tempo, incluindo inicial e final, para cada combinao de fatores selecionada. Exemplo: Reduo de 10/48 anlises. Tempo (meses)
D O S A G E M

Lote 1
D1 Lote 2 Lote 3 Lote 1 Lote 2 Lote 3

D2

0 X X X X X X

3 X X --X X

6 -X X X -X

9 X -X X X --

12 X X X X X X

18 -X X X -X

24 X -X X X --

36 X X X X X X

X = Amostra testada. 3.2.3. APLICABILIDADE E GRAU DE REDUO

Os fatores abaixo devem ser considerados quando da utilizao do matrixing: a) b) c) d) e) Conhecimento da variabilidade de dados; Estabilidade esperada do produto; Disponibilidade de dados de apoio; Diferenas na estabilidade do produto em um fator ou entre fatores e/ou Combinao de fatores no estudo.

Se o modelo matrixing for considerado aplicvel, o grau de reduo que pode ser feito de um modelo completo depende da combinao de fatores a ser avaliada. Quanto maior o nmero de fatores associados ao produto e maior nmero de nveis de cada fator, maior ser o grau de reduo que pode ser considerado. Entretanto, nenhum modelo reduzido pode prever adequadamente a vida-mdia de um produto farmacutico. 3.2.4. RISCO POTENCIAL

Devido quantidade reduzida de dados coletados, o modelo matrixing em fatores que no a freqncia, geralmente tem menor preciso na estimativa, projetando uma vida-mdia menor que aquela obtida num estudo completo. 4. AVALIAO DOS DADOS Os dados de estudo de estabilidade num modelo reduzido devem ser tratados da mesma maneira que os dados de um modelo de estudo completo. ANEXO II ESTUDO DE FOTOESTABILIDADE 1. FOTOESTABILIDADE O teste tem como objetivo demonstrar que uma exposio luz no resulta em alteraes significantes no produto. So recomendados testes em: a) Produto exposto b) Produto em sua embalagem primria

c) Produto em sua embalagem final 1.1. AS FONTES DE LUZ So descritas duas opes para a realizao dos testes. Para o teste deve-se manter um controle apropriado da temperatura, a fim de minimizar os efeitos de alteraes localizadas deste fator. Opo 1: Utilizar uma fonte de luz similar ao padro de emisso D65/ID65, como uma lmpada fluorescente artificial combinando emisso visvel e UV. D65 o padro internacional reconhecido para luz do dia como definido na ISO 10977(1993). ID65 o equivalente ao padro de luz indireta de interiores. Para fonte de luz emitindo radiao significativa abaixo de 320nm, deve ser utilizado filtro(s) para eliminar tais radiaes. Opo 2: A amostra deve ser exposta combinao descrita abaixo: a) Lmpada branca fluorescente fria similar ISO 10977(1993) b) Lmpada fluorescente UV com espectro distribudo entre 320nm e 400nm, e emisso mxima de energia entre 350nm e 370nm. 1.2. PROCEDIMENTO Para estudos de confirmao, amostras devem ser expostas a no menos que 1,2milhes de Lux/hora, integrados no menos que 200Watts/hora de luz UV/m2. As amostras devem ser expostas lado a lado utilizando o sistema qumico validado actinomtrico, assegurando que a exposio foi garantida; ou a uma durao apropriada quando as condies so monitoradas por radimetros ou luxmetros calibrados. Se amostras protegidas - por exemplo, em papel alumnio; forem utilizadas como controles para avaliao das alteraes provocadas pela temperatura induzida no processo, estas devem ser colocadas junto com as amostras em teste. 1.2.1. SISTEMA ACTINOMTRICO Trata-se de um sistema para monitoramento de exposies prximas lmpada fluorescente UV.

a) Prepare uma soluo aquosa de quinino monocloridrato diidratado 2% peso/volume (se necessrio, dissolva quente). b) Amostra: 10ml soluo de quinino em ampola de 20ml incolor, selada hermeticamente. c) Controle: 10ml soluo de quinino em ampola de 20ml incolor, selada hermeticamente, e embrulhada
em papel alumnio.

d) Promova uma exposio luminosa da amostra e do controle em fonte de luz por um tempo apropriado. e) Aps a exposio, determine as absorbncias da amostra e do controle 400nm e cubeta de 1cm. f) A alterao observada deve ser > 0,9AU.
Normalmente, os estudos em produtos so tratados iniciando com o teste de exposio total do produto e em seguida, se necessrio ao produto na embalagem primria e secundria. Os testes do seqncia medida que os resultados demonstram que o produto adequadamente protegido da exposio luz. Normalmente, somente um lote da substncia ativa testado durante a fase de desenvolvimento; e depois as caractersticas de fotoestabilidade devem ser confirmadas em um lote selecionado, classificando a substncia ativa como fotoestvel ou fotossensvel. Se os resultados dos estudos de confirmao se apresentarem divergentes, outros dois lotes devem ser testados. As amostras devem ser selecionadas conforme descrito no Guia. Em alguns produtos onde tem sido demonstrado que a embalagem primria completamente fotoprotetora, tais como: tubos de alumnio ou enlatados; os testes so direcionados apenas para o produto exposto. Pode ser apropriado testar certos produtos como infuses lquidas, cremes tpicos, etc. para garantir sua fotoestabilidade em uso. A extenso destes testes depende do uso dos produtos. Os processos analticos usados devem ser adequadamente validados.

1.3. APRESENTAO DAS AMOSTRAS Cuidados devem ser tomados para garantir preservadas as caractersticas fsicas das amostras sob teste, tais como resfriamento e/ou posicionamento das amostras em recipientes lacrados, propiciando minimizar alteraes de estado fsico, a citar: sublimao, evaporao ou fuso. Estas aes so tomadas a fim de estabelecer o mnimo de interferncia com a irradiao das amostras sob teste. Possveis interaes entre as amostras e materiais utilizados em sua proteo ou componentes dos recipientes devem sempre ser consideradas e quando no relevantes ao processo, descartadas. Quando as amostras esto sendo testadas fora da embalagem primria, devem ser posicionados de maneira a promover o mximo de exposio fonte de luz. Se a exposio direta no adequada, por exemplo: devido oxidar o produto; a amostra deve ser colocada em um recipiente inerte, transparente e protegido adequadamente. Se houver necessidade de testar o produto nas embalagens primria e secundria, as amostras devem ser colocadas horizontalmente ou transversalmente em relao fonte de luz, definidas pela maior uniformidade na exposio. Alguns ajustes devem ser necessrios, tratando-se de recipientes maiores. 1.4. ANLISE DAS AMOSTRAS Ao final do perodo de exposio, as amostras devem ser examinadas para qualquer alterao das propriedades fsicas (em geral, aparncia, limpidez ou cor da soluo; ou dissoluo/desintegrao para formas como cpsulas, etc.), teor e produtos de degradao, por mtodos validados adequadamente para produtos desejados resultantes de processos de degradao fotoqumica. Tratando-se de ps, as amostras devem utilizar pores representativas nos testes individuais. Para comprimidos, os testes devem ser conduzidos com uma quantidade apropriada; por exemplo, 20 comprimidos ou cpsulas. Caso tenham sido utilizadas amostras protegidas como controle, as anlises devem ser realizadas concomitantemente. 1.5. AVALIAO DOS RESULTADOS Dependendo das alteraes obtidas durante os estudos de fotoestabilidade, rtulos ou embalagens especiais podem ser necessrios para evitar a exposio luz, de maneira a assegurar a estabilidade do produto durante o prazo de validade proposto.