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CONCEITOS DE GENTICA

DOMINANTE

OU

RECESSIVO?
Regina Clia Mingroni Netto
Departamento de Gentica e Biologia Evolutiva, Instituto de Biocincias, Universidade de So Paulo. Endereo para correspondncia: renetto@ib.usp.br

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s denies de dominante e recessivo cunhadas nos primrdios da cincia da gentica so muito teis e se adaptam muito bem a muitas das situaes que estudamos. No entanto, elas requereram ajustes com o passar do tempo, que levaram a criao de termos como codominncia e dominncia incompleta. Nesse artigo feita uma reexo cautelosa de que a aplicao desses termos pode em muito depender do que est sendo denido como fentipo na anlise gentica e que os efeitos de um alelo sobre o fentipo dependem de uma intrincada rede de fenmenos moleculares. Se um alelo determinar um fentipo dominante ou recessivo em um dado lcus, isso depender: (a) do tipo de produto que resulta da transcrio e traduo da informao contida nesse alelo; (b) da relao desse produto com o produto codicado pelo outro alelo no mesmo lcus e (c) da reao do organismo presena, ausncia, ou reduo da quantidade dos produtos dos alelos ou a modicaes na funo desses produtos. Em resumo, do ponto de vista molecular, cada caso um caso. s conceitos de dominncia e recessividade esto certamente entre os mais antigos na histria da Gentica. Os termos aparecem pela primeira vez nos trabalhos de Mendel e so empregados at hoje. Contudo, como nem todas as situaes da anlise gentica se encaixam perfeitamente nos conceitos de dominncia e recessividade, natural que, com o passar do tempo, ajustes e acomodaes tenham sido necessrios e tenham surgido os conceitos de codominncia e dominncia incompleta. Na gentica clssica, um carter dito como dominante quando se manifesta fenotipicamente no heterozigoto, ocultando completamente o fentipo recessivo. O fentipo dominante aquele presente em F1, que resulta do cruzamento de duas linhagens puras com fentipos contrastantes. Em outras palavras, nessa situao, o fentipo do heterozigoto igual ao do indivduo com gentipo homozigoto que possui dois alelos dominantes. No entanto, h situaes em que, do resultado do cruzamento de indivduos de linhagem pura (homozigotos), surgem indivduos heterozigotos com fentipo intermedirio entre os fentipos apresentados pelos dois indivduos parentais. Esse tipo de interao entre alelos chamado de dominncia incompleta. Finalmente, h casos de codominncia, pois se observa no heterozigoto, simultaneamente, ambos os fentipos determinados pelos dois alelos no lcus. Na tentativa de fazer compreender, do ponto de vista molecular, qual a base desses fenmenos, quando estudamos a transcrio no curso de graduao em cincias biolgicas, temos indagado regularmente, durante as

Alelos
so formas alternativas da sequncia nucleotdica de um gene. Nos organismos diploides cada lcus gnico alberga dois alelos. Quando os dois alelos em um lcus gnico so iguais, o indivduo homozigoto nesse lcus.

aulas, se ambos os alelos em um lcus gnico transcrevem. Curiosamente, embora muitos alunos respondam corretamente que se espera que ambos os alelos venham a transcrever, uma frao razovel dos estudantes responde que alelos dominantes transcrevem e alelos recessivos no transcrevem. Aprofundando essa discusso, indagamos se, no ensino mdio, ou se nos cursinhos preparatrios pr-vestibulares, algum professor havia ensinado essa noo. A resposta tem sido a de que, embora os professores no armem claramente isso, vrios costumam armar que alelos dominantes impedem ou inibem os alelos recessivos de se manifestarem. Essa noo distorcida explica porque um nmero de alunos acaba por imaginar que alelos recessivos so obrigatoriamente inativos do ponto de vista da transcrio. Essa questo merece uma discusso aprofundada do ponto de vista molecular que permita compreender por que certos alelos determinam fentipos recessivos e outros determinam fentipos dominantes. Um exemplo clssico da gentica mendeliana molecularmente reestudado recentemente (BHATTACHARYYA et al, 1990) ajuda a ilustrar o porqu da dominncia completa e reetir sobre a questo da dominncia e recessividade. Ervilhas lisas e rugosas foram estudadas por Gregor Mendel e a caracterstica ervilha rugosa dita recessiva, uma vez que esse fentipo no ocorre no heterozigoto, que sempre exibe ervilhas lisas. Hoje bem conhecido que a mutao presente no alelo recessivo, que determina ervilhas rugosas, uma insero de um elemento gentico mvel de 800 pares de bases na regio codicadora de aminocidos do gene que codica
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Elemento gentico mvel


o termo usado para descrever sequncias de DNA presentes nos genomas de vrios organismos que so capazes de se deslocar de uma localizao cromossmica para outra.

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a enzima ramicadora de amido, gene SBE1. O elemento mvel inserido transcrito juntamente com a regio codicadora do gene e passa a fazer parte do RNA mensageiro. A protena, traduzida a partir dessa mensagem, uma enzima ramicadora de amido no funcional. Nesse caso, o alelo mutado no foi de fato impedido de transcrever, mas acarretou a produo de uma enzima no funcional. O fato de o indivduo heterozigoto produzir ervilhas lisas indica claramente que, mesmo com metade da quantidade da enzima funcional, a ramicao do amido ocorre normalmente e no h alteraes perceptveis na forma dos gros de ervilha. Esse raciocnio aplica-se, de modo geral, para alelos que codicam enzimas quando mutados. Enzimas geralmente atuam em organismos, catalisando reaes qumicas em pequenas concentraes. Em muitos dos exemplos de alelos mutados que codicam enzimas no funcionais, a reduo da atividade enzimtica metade do esperado para o organismo (porque um dos alelos codica enzima no funcional) bem tolerada pelo organismo e no h evidncia fenotpica visvel da heterozigose. Nesse caso, o produto gnico presente em metade da dose d conta de exercer a funo. Em outros exemplos, nos casos em que ocorre a dominncia incompleta, a explicao molecular um pouco diferente: o alelo selvagem produz certa dose de seu produto proteico. Se houver dois alelos selvagens, a dose do produto o dobro da produzida pelo heterozigoto, que apresenta um alelo incapaz de produzir esse produto e, portanto, produz metade. Se produzir metade do produto levar a um efeito fenotpico, distinto da situao em que se produz a dose completa, temos dominncia incompleta. H exemplos oriundos da gentica de plantas em que os heterozigotos produzem metade da quantidade de pigmento que d cor s ores (por exemplo, vermelho) e, portanto, tm cor intermediria (rosa) entre a cor apresentada pelo homozigoto dominante (vermelho) e o recessivo (branco). Finalmente, so exemplos clssicos da codominncia a produo de antgenos que determinam grupos sanguneos em humanos. Os alelos diferentes produzem tipos diferentes de antgenos que esto presentes na superfcie das hemcias. Por exemplo, no sistema ABO, indivduos com gentipos IAIB produzem ambos os tipos de antgenos, portanto dizemos que os alelos IA e IB so codominantes. No entanto, no mesmo lcus podemos ter tambm o alelo i, incapaz de produzir antgeno e que se comporta como recessivo em heterozigotos que tenham qualquer um dos outros dois alelos. Esse exemplo, alm de servir para ilustrar a codominncia, ilustra tambm a ocorrncia de alelos mltiplos pois, nesse caso, trs alelos distintos podem ocorrer nesse lcus. Tal ocorrncia contraria claramente a ideia distorcida de que, para cada lcus, s podem existir dois alelos na populao, um obrigatoriamente dominante e um obrigatoriamente recessivo. A anemia falciforme ilustra muito bem o caso de que nem sempre se aplicam os termos, dominncia, dominncia incompleta e codominncia com facilidade e sem ambiguidades. A doena anemia falciforme manifesta-se fenotipicamente somente em indivduos homozigotos com uma mutao especca, chamada de HbS, que leva, aps a traduo do RNAm, produo de cadeias beta de hemoglobina alteradas. Os heterozigotos so assintomticos e, portanto, seu fentipo aparentemente indistinguvel dos homozigotos normais. Portanto, podemos dizer que a doena anemia falciforme determinada por um alelo recessivo, e, portanto, a doena recessiva. No entanto, o estudo eletrofortico das hemoglobinas produzidas por um heterozigoto mostra claramente a presena dos dois tipos de hemoglobina: a hemoglobina A selvagem e a hemoglobina alterada, denominada hemoglobina S. Se considerarmos os tipos de molculas produzidas como fentipo, podemos claramente dizer que se tratam de alelos codominantes. Tambm temos aqui a evidncia molecular de que ambos os alelos esto ativos sob o ponto de vista da transcrio e da traduo, j que o produto de ambos pode ser visualizado no heterozigoto. Esse exemplo mostra que o que denimos como dominante depende do que for considerado, a princpio, como sendo o fentipo e qual o tipo de anlise desse fentipo que est sendo apli-

O Amido um polissacardeo
produzido pelos vegetais para ser utilizado como reserva. O amido consiste de duas classes de polmeros de glicose: amilose e amilopectina, que diferem entre si quanto ao grau de ramicao do esqueleto linear alfa 1-4 glicose da molcula. A enzima ramicadora de amido introduz ligaes glicosdicas 1-6 alfa entre essas cadeias, gerando uma amilopectina ramicada.

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cado. Na verdade, se reduzirmos o fentipo em anlise presena de RNAm transcrito pelos alelos, chegaremos concluso de que a maioria dos alelos dos lcus gnicos dos organismos diploides comportam-se como codominantes, pois possvel, hoje, rastrear molecularmente a presena de RNAm provenientes da transcrio de ambos os alelos. Esses experimentos so importantes porque atestam molecularmente que nos lcus gnicos dos organismos diploides, a tendncia geral a de que ambos os alelos transcrevam (expresso biallica), salvo algumas poucas excees. So exemplos dessas excees casos de alelos com alterao na regio promotora da transcrio, ou ainda, o caso notvel da inativao do cromossomo X das fmeas de mamferos, fenmeno que leva a maior parte dos genes do cromossomo X das fmeas terem expresso monoallica, ou seja, somente a partir de um dos alelos. A anlise dos efeitos das mutaes que criam novos alelos levou a uma tentativa de classicao de suas consequncias moleculares, o que em parte ajuda a compreender a razo pela qual certos alelos se comportam como dominantes ou recessivos. Essa classicao muito utilizada por geneticistas humanos, na busca de compreender melhor os efeitos de algumas doenas hereditrias. Mutaes que acarretam perda de funo: nesses casos, o produto do gene no executa a sua funo ou tem sua funo reduzida. Quando a perda de funo completa, pode se falar em mutao nula. Mutaes que acarretam ganho de funo: em tal caso, o produto do gene executa uma funo anormal ou aumentada em virtude da mutao. O modo de herana do fentipo de uma doena hereditria pode estar muito relacionado ao efeito molecular da mutao: se houver mutao de ganho de funo, a presena do alelo normal pode no conseguir evitar que o alelo com funo anormal exera seus efeitos prejudiciais. Suponha que um lcus gnico codique uma protena estrutural e suponha tambm que uma mutao em um certo alelo codique, aps traduo do RNAm, uma protena estruturalmente anormal. Aps produzir metade da quantidade da protena estruturalmente alterada, suponha que essa protena, ao ser incorporada em clulas ou tecidos do organismo, acarrete uma organizao tambm anormal dessas clulas ou tecidos. Teramos assim, uma situao de fentipo anormal na presena de um nico alelo mutado e, na prtica, isso resulta em uma doena de herana autossmica dominante. Muitas doenas hereditrias humanas resultam da produo de protenas anormais, que mesmo em metade da dose, resultam em anomalias do desenvolvimento ou da manuteno dos tecidos. A funo anormal do gene aparece no indivduo heterozigoto e provavelmente o fentipo tem herana dominante. Podemos citar, como exemplo, a doena de Huntington, pois, neste caso, a protena traduzida, que tem aminocidos a mais na sua sequncia, exerce seus efeitos prejudiciais sobre neurnios ainda que o outro alelo produza a protena normal. Os efeitos dessa doena so essencialmente decorrentes de neurogenerao. Vale a pena observar que, neste caso, a protena normal est tambm sendo produzida, o que contraria o mito de que o alelo recessivo foi impedido de se manifestar pelo dominante. Nos casos das mutaes que acarretam perda de funo, especialmente em enzimas importantes no metabolismo, frequente que os alelos mutados se comportem como recessivos. Para muitos dos produtos gnicos, especialmente as enzimas, a quantidade exata de produto no crucial e mesmo na presena de metade do produto gnico funcional, a reao qumica ocorre normalmente. Nesse caso, o organismo no sofre de modo notvel com a reduo da quantidade do produto se a mutao estiver em heterozigose e o fentipo da doena s se manifesta se houver homozigose para alelos com perda de funo. Por exemplo, na espcie humana, os diversos tipos de albinismo culo-cutneo so determinados por herana autossmica recessiva. Decorrem de mutaes em lcus que codicadores de enzimas importantes biossntese de melanina. Nos heterozigotos que possuem alelos que codicam enzimas no-funcionais, no somos capazes de observar nenhuma alterao na pigmentao da pele e o fentipo dos heterozigotos indistinguvel do fentipo do homozigoto com o alelo dominante. A essa situao d-se o nome de haplossuficincia. O caso das enzimas lisas e rugosas, j explicado, muito semelhante a essa situao.
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A inativao do cromossomo X
um processo no qual uma das duas cpias do cromossomo X presente em fmeas de mamferos inativada. A inativao do cromossomo X ocorre para que as fmeas, que possuem dois cromossomos X, no produzam o dobro da quantidade de produtos gnicos presentes nos X dos machos, que possuem somente uma cpia do cromossomo X.

A doena de Huntington
uma doena de herana autossmica dominante geralmente de incio tardio (aps 40 anos), de carter neurogenerativo e progressivo. Os sintomas mais comuns so coria (movimentos bruscos), falta de coordenao motora e demncia. causada por uma mutao em um gene localizado no cromossomo 4

O albinismo culo-cutneo
um conjunto de doenas de herana autossmica recessiva causadas por bloqueios enzimticos diversos na sntese do pigmento melanina presente na pele, nos cabelos e nos olhos. Alm da falta de pigmentao da pele, cabelos e olhos ocorrem tambm a fotofobia e grave diminuio da acuidade visual dos afetados.

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No entanto, se a reduo de um produto funcional metade de sua quantidade por causa de uma mutao de perda de funo no for bem tolerada pelo organismo, ou seja, se a reduo do produto metade acarretar problemas, dizemos que h haploinsuficincia e possvel que o efeito seja uma doena de herana dominante. Um bom exemplo seria a neurobromatose tipo I, doena autossmica dominante, em que a reduo da produo de uma protena com efeitos sobre a regulao do ciclo celular acarreta o crescimento anormal de certos tipos de clulas, originando manchas caf com leite e tumores geralmente benignos. Um outro tipo especial de efeito de mutao, difcil de se enquadrar na categoria de perda de funo ou ganho de funo, o chamado de efeito dominante-negativo. Nessa situao, o produto proteico do gene mutado exerce funo alterada mas, ao interagir com o produto proteico codicado pelo alelo normal, prejudica sua funo. Em outras palavras, o produto anormal, nesse caso, interfere na funo do produto normal. A situao descrita pode ser ilustrada com o caso dos colgenos. Os colgenos brilares do tecido conjuntivo organizam-se em triplas hlices de cadeias polipeptdicas. Algumas mutaes impedem as interaes corretas entre as protenas para formar as hlices e tm forte efeito dominante negativo. Por exemplo, mutaes de sentido errado, em heterozigose, no gene do colgeno de tipo I, levam a uma forma muito grave de osteognese imperfeita, doena que acarreta severos problemas no desenvolvimento sseo, tambm com herana autossmica dominante. Os exemplos de doenas ilustrados mostram claramente que alelos alterados por mutao tambm podem transcrever e seus RNAs podem ser traduzidos em protenas diferentes. Se seus efeitos se comportaro como dominantes ou recessivos isso depender em muito de como o organismo tolera a produo de protenas diferentes ou anormais, ou a reduo metade da funo do produto normal, produzindo um fentipo distinto entre homozigotos selvagens e heterozigotos. De fato, ainda no se conhecem mecanismos moleculares que permitam que um alelo dominante interra diretamente na capacidade de funcionamento de um alelo recessivo. H outros mitos curiosos sobre alelos recessivos e dominantes que merecem ser igualmente comentados. Um deles o de que o alelo dominante o mais frequente na populao. Os exemplos citados mostram claramente o oposto: muitas das doenas humanas so causadas por alelos dominantes e que so raros na populao, como o caso das doenas descritas anteriormente, a neurobromatose e a doena de Huntington; O fato de a maior parte dos exemplos citados terem sido casos de doenas hereditrias humanas pode levar falsa impresso de que, toda vez que ocorrem mutaes na sequncia nucleotdica do DNA, levando produo de novos alelos, tais mutaes tenham efeito obrigatoriamente prejudicial. Isso, com certeza, est muito longe da verdade. No podemos nos esquecer de que a evoluo de todas as espcies decorre da ocorrncia casual de novas mutaes que, juntamente com os mecanismos de recombinao, aumentam muito o repertrio de variabilidade gentica das espcies. Mutaes desfavorveis tendem a ser eliminadas das populaes pela seleo natural; mutaes sem efeito bioqumico ou fenotpico podem passar despercebidas pela seleo natural, enquanto as mutaes que trazem caractersticas vantajosas para as espcies correspondem a novos alelos que tendem a aumentar a sua frequncia nas populaes. Ficaria muito difcil explicar a enorme diversidade da vida na Terra, que surgiu em decorrncia de evoluo por meio de mutao, recombinao e seleo natural, se vissemos a supor que as mutaes so sempre prejudiciais. Em resumo, a antiga denio de dominante e recessivo sem dvida ainda til, vlida e se ajusta muito bem a muitas das situaes que estudamos em gentica. No entanto, deve permanecer a reexo cautelosa de que a aplicao desses termos depende primordialmente do que est sendo denido como o fentipo nessa anlise. Alm disso, se um alelo determina um fentipo dominante ou recessivo em um dado lcus, isso depende: (a) do tipo de produto que resulta da transcrio e traduo da informao contida nes-

A neurobromatose tipo 1 uma doena gentica


com transmisso autossmica dominante cujos sinais clnicos mais importantes so reas de hipo ou hiperpigmentao (manchas caf com leite) na pele, associadas a tumores benignos subcutneos (neurobromas) que ocorrem ao longo dos trajetos dos nervos perifricos. O fentipo varivel, existindo casos praticamente assintomticos e outros muito graves.

A osteognese imperfeita
uma patologia do sistema esqueltico de origem gentica. Sob o nome genrico de osteognese imperfeita existe uma srie de formas com caractersticas clnicas, hereditariedade, evolues e conotaes bioqumicas diferentes, nas quais o denominador comum a impossibilidade dos osteoblastos (clulas do tecido sseo, cuja funo sintetizar a parte orgnica da matriz ssea) produzirem osso estruturalmente e quantitativamente normal. H diminuio da densidade mineral dos ossos e fragilidade com muitas fraturas. Os afetados apresentam geralmente anormalidades diversas das articulaes e do esqueleto. Existem alguns tipos dessa doena com herana dominante e tipos com herana recessiva.

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se alelo; (b) da sua relao com o produto codicado pelo outro alelo no mesmo lcus e (c) da reao do organismo presena, ausncia ou reduo dos produtos dos alelos ou modicao da funo desses produtos. Parece que, do ponto de vista molecular, cada caso um caso.

REFERNCIA
BHATTACHARYYA, M. K.; SMITH, A. M.; ELLIS, T. H. N.; HEDLEY, C.; MARTIN, C. The wrinkled-seed character of pea described by Mendel is caused by a transposon-like insertion in a gene encoding starch-branching enzyme. Cell, vol.60, p. 115-122, 1990.

Do gene ao fentipo
Nos tempos dos trabalhos de Mendel, a transmisso dos fatores hereditrios, os genes como chamamos hoje, era estudada com bases em caractersticas das ervilhas de jardim visualmente muito contrastantes e facilmente identicadas aps os cruzamentos. No entanto, os primeiros geneticistas no comeo do sculo vinte que continuaram a seguir os estudos de Mendel ainda no tinham a menor noo do que era o gene do ponto de vista fsico ou qumico. Foi um mdico ingls, Archibald Garrod, quem observou na primeira dcada do sculo XX, que diversas doenas humanas pareciam decorrer de defeitos metablicos. Ele sups que as doenas genticas decorriam da ausncia ou do funcionamento incorreto de enzimas que realizam reaes importantes em nosso metabolismo. Estudos realizados na dcada de quarenta com o fungo Neurospora e suas diversas linhagens mutantes com defeitos bioqumicos, por George Beadle e Edward Tatum levaram os autores hiptese um gene uma enzima, ou seja, o papel de um gene seria determinar a sntese de uma enzima especca, que atuaria em uma via metablica. Mas, ainda assim, o quadro ainda parecia incompleto: todas as enzimas so protenas, mas existem diversos outros tipos de protenas nas clulas que no so enzimas: temos protenas com funes estruturais, hormnios, etc. Hoje sabemos que essas tambm so codicadas pelos genes, o que fez com que o conceito sobre a funo do gene se ampliasse para incluir a codicao de protenas que no so enzimas. Tambm a ideia de que o papel do gene era codicar uma protena tambm precisou sofrer ajustes. A hemoglobina, por exemplo, constituda por quatro cadeias polipeptdicas: duas do tipo alfa e duas do tipo beta. Sabemos que as cadeias alfa e beta das globinas so codicadas por genes diferentes. Assim, o papel do gene codicar uma cadeia polipeptdica. Na dcada de quarenta a comunidade cientca se convenceu de que o material gentico era o DNA e em 1953 compreendeu-se a estrutura de sua molcula. Na dcada de sessenta desenvolveram-se os estudos sobre a transcrio do RNA a partir do DNA e sobre os diferentes tipos de RNA presentes na clula. Tambm nessa poca o cdigo gentico foi decifrado e compreendeu-se em grande parte o mecanismo da sntese de protenas. Esses estudos destacaram a importncia desse grupo de molculas fundamental ao funcionamento da clula: os RNAs, ou seja, as molculas de cido ribonuclico. Os RNAs mensageiros, ribossmicos e transportadores so fundamentais ao processo de sntese de protenas. Essas molculas so transcritas tendo como molde sequncias nucleotdicas de trechos da molcula de DNA. Os RNAs mensageiros so traduzidos, com base em sua sequncia nucleotdica, em cadeias polipeptdicas nos ribossomos. Os demais RNAs tm funes diferentes na traduo dos polipeptdeos. Portanto, nos dias de hoje, uma maneira de descrever o gene seria consider-lo como um trecho da molcula de DNA capaz de transcrever um RNA com funo conhecida: esse RNA, por sua vez, pode vir a ser traduzido em uma cadeia polipeptdica, se for um RNA mensageiro, ou executar outros papis na clula. O fentipo expresso pelo indivduo vai depender da interao entre os produtos proteicos produzidos pelos RNA mensageiros dos alelos de origem paterna e materna no interior da clula ou da tolerncia da clula caso falte a funo de um determinado produto.

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