Você está na página 1de 12

PAPEL DOS TRANSPORTADORES MONOCARBOXILADOS NO METABOLISMO DA CLULA CANCEROSA

PINHEIRO, Thaisa Pereira Meleiro; PINHEIRO, Carlos Eduardo thaisaonline@yahoo.com.br Centro de Ps-Graduao Oswaldo Cruz

Resumo: Neste trabalho objeti ou-se demonstrar a im!ort"ncia dos trans!ortadores monocarbo#ilados no metabolismo da c$lula cancerosa considerando os se%uintes itens& '- Na c$lula cancerosa o (C)* est+ ati ado !ela ao do ,-.-' /0ator de induo da hi!#ia1 encontrado somente na c$lula tumoral. 2- Como a %liclise est+ e#a%eradamente ati ada na c$lula cancerosa3 o +cido l+ctico !roduzido em %rande 4uantidade !recisa ser trans!ortado !ara o meio e#terior a 0im de no inter0erir no !r!rio 0lu#o %licol5tico. 6- O +cido l+ctico e#!ortado da c$lula cancerosa ser e como 0ator de in aso !or acidi0icar o meio ambiente e conse4uentemente restrin%ir a ati idade das c$lulas normais. *- -nibidores do (C)*3 como !or e#em!lo os bio0la onoides3 restrin%em tanto o metabolismo 4uanto o crescimento e a di iso da c$lula cancerosa. Considerando estes dados !odemos in0erir da im!ort"ncia dos trans!ortadores monocarbo#ilados no !r!rio crescimento da c$lula cancerosa e dessa maneira a sua inibio de e ser considerada o!o u! "a#or i!$or#a%#e %o #ra#a!e%#o do &% er' Palavras-Chave: )rans!ortadores de monocarbo#ilados7 c$lulas cancerosas7 +cido l+ctico.

Abstract: -n this wor8 the authors intended to demonstrate the im!ortance o0 the monocarbo#ylate trans!orters /(C)s1 in the metabolism o0 the cancer cell considerin% the 0ollowin% items& '- -n the cancer cell (C)* is acti ated by ,-.-' /hy!o#ia inducin% 0actor1 !rotein 0ound only in the tumoral cell. 2- 9s %lycolysis is %reatly accelerated in cancer cell the lactic acid !roduced in %reat 4uantity must be trans!orted to the outside o0 the cell in order not to im!airs its own %lycolytic 0lu#. 6- )he lactic acid e#truded out the cancer cell !lays a role in its in asi eness by acidi0yin% the surroundin% medium and conse4uently im!airin% the acti ity o0 normal cells. *- (C)* inhibitors as the bio0la onoids im!air the metabolism as well as the %rowth and re!lication o0 the tumoral cells. Considerin% the in0ormation e#!osed here /and others not mentioned1 it is !lausible to in0er that monocarbo#ylate trans!orters !lay an im!ortant role in the %rowth o0 the tumor cells and 0or this reason its inhibition may be use0ul in the treatment o0 cancer. :eywords& (onocarbo#ylate trans!orters7 cancer cells7 lactic acid.

( INTRODU)*O
9 c$lula cancerosa a!resenta !eculariedades !e#a+,li as -ue a dis#i%.ue! das /lulas %or!ais se0a -ua%#o a u#ili1a23o das 4ias !e#a+,li as -ua%#o ao o%su!o e%er./#i o' '

Por essa ra13o os !/#odos de o%#role !e#a+,li o da /lula a% erosa de"ro%#a!5se o! al.u!as di"i uldades $ela i%s#a+ilidade e ra$ide1 do seu !e#a+olis!o' Para a obteno de e%er.ia a /lula a% erosa u#ili1a $re"ere% ial!e%#e a 4ia .li ol6#i a $or ser r7$ida e de $oder a$rese%#ar 4aria28es .e%/#i as das e%1i!as o%s#i#u#i4as da .li ,lise, e!+ora se0a de !e%or re%di!e%#o do -ue a 4ia res$ira#,ria' Outra 4a%#a.e! de se usar $re"ere% ial!e%#e a 4ia .li ol6#i a / a de #er 9 dis$osi23o u!a !aior -ua%#idade de radi ais deri4ados da .li ,lise $ara "i%s +iossi%#/#i os' Dessa "or!a os i%i+idores e%1i!7#i os se a$rese%#a! o!o u!a ,#i!a o$23o $ara o #ra#a!e%#o do &% er' : DESEN;OL;IMENTO :'( Me#a+olis!o (etabolismo $ o conjunto de trans0orma;es 4ue as subst"ncias 4u5micas so0rem no interior dos or%anismos i os. O termo <metabolismo celular< $ usado em re0er=ncia ao conjunto de todas as rea;es 4u5micas 4ue ocorrem nas c$lulas. >stas rea;es so res!ons+ eis !elos !rocessos de s5ntese e de%radao dos nutrientes na c$lula e constituem a base da ida3 !ermitindo o crescimento e a re!roduo das /lulas, !a%#e%do as suas es#ru#uras e ade-ua%do res$os#as aos seus a!+ie%#es' A e<is#=% ia do !e#a+olis!o 07 se o+ser4a desde os or.a%is!os u%i elulares a#/ os !e#a1o7rios o%de ad-uire u!a !aior o!$le<idade e! o%"or!idade o! as %e essidades das /lulas 07 +e! di"ere% iadas >E+e%h?" O e Hei%ri h R; :@@(A' As rea28es -u6!i as do !e#a+olis!o es#3o or.a%i1adas de #al "or!a a se.uire! u! "lu<o $r/5es#a+ele ido $elas ara #er6s#i as .e%/#i as -ue se #radu1e! %o !e#a+olis!o i%#er!edi7rio, -ue s3o se-u=% ias de rea28es e! -ue o $rodu#o de u!a rea23o / u#ili1ado o!o rea.e%#e %a rea23o se.ui%#e' U! o%0u%#o de e%1i!as a#alisa! di"ere%#es $assos de 4ias !e#a+,li as, a.i%do de "or!a o% e%#rada de !odo a %3o i%#erro!$er o "lu<o %essas 4ias' As e%1i!as s3o 4i#ais $ara o !e#a+olis!o $or-ue $er!i#e! a reali1a23o de rea28es dese074eis !as #er!o di%a!i a!e%#e des"a4or74eis, ao a o$l75las 9 rea28es !ais "a4or74eis' As e%1i!as re.ula! as 4ias !e#a+,li as e! res$os#a 9s !uda%2as %o a!+ie%#e elular ou aos si%ais de ou#ras /lulas' O metabolismo $ normalmente di idido em dois %ru!os& a%a+olis!o e a#a+olis!o' Rea28es a%a+,li as, ou rea28es de s6%#ese, s3o rea28es -u6!i as -ue $rodu1e! %o4a !a#/ria or.&%i a %os seres 4i4os' Si%#e#i1a!5se %o4os o!$os#os >!ol/ ulas !ais o!$le<asA a $ar#ir de !ol/ ulas si!$les > o! o%su!o de ATPA' Rea28es a#a+,li as, ou rea28es de de o!$osi23oBde.rada23o, s3o rea28es -u6!i as -ue $rodu1e! .ra%des -ua%#idades de e%er.ia li4re >so+ a "or!a de ATPA a $ar#ir da de o!$osi23o ou de.rada23o de !ol/ ulas !ais o!$le<as >!a#/ria or.&%i aA' Cua%do o a#a+olis!o su$era e! a#i4idade o a%a+olis!o, o or.a%is!o $erde $eso, o -ue a o%#e e e! $er6odos de 0e0u! ou doe%2a; !as se o a%a+olis!o su$erar o a#a+olis!o, o or.a%is!o res e ou .a%ha $eso' Se a!+os os $ro essos es#3o e! e-uil6+rio, o or.a%is!o e% o%#ra5se e! e-uil6+rio di%&!i o ou ho!eos#ase' O metabolismo de um or%anismo determina o 4uanto de subst"ncias so consumidas3 sendo 4ue o mesmo !ossui alto !oder de recu!erao. O metabolismo al$m dessa determinao !ossui !or e#em!lo3 al%umas caracter5sticas !eculiares aos di0erentes ti!os de c$lulas. 9l%uns !rocariontes utilizam +cido sul05drico como nutriente7 este %+s $ no entanto enenoso !ara animais /.riedrich C7 '??@1. 9 elocidade a 4ue se !rocessa o metabolismo3 determinada !ela ta#a metablica3 tamb$m in0luencia a 4uantidade de alimento re4uerida !or um or%anismo. 2

Ama caracter5stica do metabolismo $ a semelhana de ias metablicas b+sicas entre es!$cies muito di0erentes. Por e#em!lo3 o conjunto de intermedi+rios reacionais encontrados no ciclo dos +cidos tricarbo#5licos $ encontrado de 0orma uni ersal3 em c$lulas to di0erentes como a bact$ria >scherichia coli ou o ele0ante /Bmith >3 (oro itz ,7 2CC*1. >sta estrutura metablica semelhante est+ !ro a elmente associada D %rande e0ici=ncia dessas ias e na sua anti%uidade na histria da e oluo />benrhE0 O e ,einrich F3 2CC'7 (el$ndes-,e ia >3 Gaddell ) e Cascante (3 '??H1. :': Me#a+olis!o da Dli ose 9 %licose constitui-se no !rinci!al substrato !ara o metabolismo celular3 uma ez 4ue todas as c$lulas dos metazo+rios esto a!arelhadas com os e4ui!amentos necess+rios D sua metabolizao !roduzindo a ener%ia !ara a manuteno das necessidades da c$lula como tamb$m subst"ncias b+sicas !ara a s5ntese de macromol$culas como !rote5nas3 +cidos nucleicos3 li!5dios e outros com!ostos e#i%idos !ara o crescimento e a re!roduo celulares. No 4ue diz res!eito D o#idao da %licose !ela c$lula a!resentam-se di0erentes ias metablicas en%ajadas desde a entrada da mol$cula de %licose no interior celular at$ a sua o#idao 0inal a %+s carbInico3 +%ua e ener%ia na 0orma de 9)P /:andoh ,3 et al3 2CCJ1. 9 !rimeira ia metablica destinada D o#idao da %licose a 4ual denominamos ia %licol5tica ou sim!lesmente %liclise $ constitu5da !or uma se4u=ncia de rea;es enzim+ticas localizadas no citosol ou seja3 na !arte no or%anizada da c$lula3 isto $3 a re%io do cito!lasma 4ue se encontra entre as or%a%elas' A .li ,lise se a$rese%#a e! duas e#a$as dis#i%#as; a $ri!eira se ara #eri1a $ela $re$ara23o da .li ose %o se%#ido de #or%75la rea#i4a ou e%er.i1ada $ara ser $os#erior!e%#e o<idada o! $rodu23o de e%er.ia >ATPA e radi ais redu1idos -ue ser3o o%su!idos %as rea28es de o<ido5redu23o' As "i.uras ( e : a$rese%#a! as rea28es e%1i!7#i as da .li ,lise o!o #a!+/! as e#a$as e! -ue s3o o%su!idos e $rodu1idos e%er.ia >ATPA e os radi ais redu1idos' .i%ura '. >ta!a !re!aratria da %liclise. Kuas mol$culas de 9)P so consumidas nesta eta!a.

.onte&htt!&LLwww.%oo%le.com.brLim%resM 4NcicloOdaO%licolisePumN'PhlN!tQFPrlzN'G'FN)NR!tQFPbiwN'2@CPbihNJS@PtbmNi schPtbnidNr,*?66hKGGB#h(&Pim%re0urlNhtt!&LLbiomais8atia4ueiroz.blo%s!ot.comL2C''L C2L%licolise.htmlPdocidNG-yu*RK,nFSat(Pim%urlNhtt!&LLwww.!ortalsao0rancisco.com.brL al0aLcarboidratosLima%ensL%licose'!.j!%PwNJJCPhN*C?PeiNzGA.AOCwKH0GHw,0nuT4 C9PzoomN'PiactNhcP !#NJ*JP !yN'*2PdurN2'@Pho hN'?*Pho wN2HCPt#N'J?PtyN 6

''SPsi%N''S@26?C?6*J@2@S?*H*SP!a%eN'PtbnhN'2*PtbnwN'HSPstartNCPnds!N26P ed N't&*2?3r&*3s&C3i&@' 9cesso em& CJL2C'2. .i%ura 2. .ase de !roduo de ener%ia /9)P1 e radicais reduzidos

.onte&htt!&LLwww.% oo%le.com.brLim%res M 4NcicloOdaO%licolisePumN'PhlN!tQFPrlzN'G'FN)NR!tQFPbiwN'2@CPbihNJS@PtbmNi schPtbnidNNP%U?>TFVwoa'(&Pim%re0urlNhtt!&LLbiomais8atia4ueiroz.blo%s!ot.comL2C''LC 2L%licolise.htmlPdocidNG-yu*RK,nFSat(Pim%urlNhtt!&LLwww.!ortalsao0rancisco.com.brLal 0aLcarboidratosLima%ensL%licose2!.j!%PwNJJCPhN*J@PeiNzGA.AOCwKH0GHw,0nuT4C 9PzoomN'PiactNhcP !#N?J6P !yN'6SPdurNS@CPho hN2CJPho wN2*HPt#N''6PtyN' C'Psi%N''S@26?C?6*J@2@S?*H*SP!a%eN'PtbnhN'2*PtbnwN'*?PstartNCPnds!N26P edN 't&*2?3r&S3s&C3i&?C 9cesso em& CJL2C'2. O balao metablico da %liclise $ !ositi o e resulta na !roduo de duas mol$culas de 9)P e duas mol$culas de N9K,-, !or mol$cula de %licose o#idada. >mbora esta ia seja de bai#o rendimento ener%$tico3 muitos micror%anismos e c$lulas animais retiram a sua cota de ener%ia somente a e#!ensas da %liclise. O !roduto 0inal da %liclise $ o !iru ato3 um ceto+cido monocarbo#5lico com tr=s +tomos de carbono. O destino do !iru ato ai de!ender da !resena ou no do o#i%=nio molecular !ara a sua o#idao. No caso de o !iru ato ser o#idado a %+s carbInico e +%ua3 com !roduo de ener%ia /ATPA di1e!os -ue a .li ,lise / aer,+i a' Por ou#ro lado, %a aus=% ia de o<i.=%io ou da sua %3o u#ili1a23o di1e!os -ue a .li ,lise / a%aer,+i a ou #a!+/! "er!e%#a23o' A "i.ura E a$rese%#a u! es-ue!a !e#a+,li o do des#i%o do $iru4a#o e! o%di28es aer,+i as e a%aer,+i a, assi! o!o as 4ias +iossi%#/#i as -ue u#ili1a! o $iru4a#o o!o su+s#ra#o'

.i%ura 6. Kestino metablico do + ido $irF4i o

.onte& htt!&LL%uweb2.%onza%a.eduL0acultyLcron8LbiochemLP-inde#.c0mMde0initionN!yru ate :'E Ci lo de Gre+s O ciclo de :rebs $ uma ia metablica localizada entre a %liclise e a cadeia res!iratria e $ atra $s dele 4ue o +cido !irW ico resultante da %liclise $ o#idado a %+s carbInico e +%ua mais !roduo de ener%ia !ela cadeia res!iratria. O ciclo de :rebs3 ao contr+rio da %liclise3 localiza-se na matriz mitocondrial3 o 4ue si%ni0ica 4ue o +cido !irW ico resultante da %liclise de e !enetrar o interior da mitocIndria a 0im de ser o#idado. O !iru ato !ara adentrar a mitocIndria de e so0rer al%umas trans0orma;es !ara terminar na 0orma de acetil-Co93 4ue $ a 0orma molecular 4ue ir+ se li%ar a um com!onente do ciclo de :rebs a 0im iniciar as rea;es c5clicas desta ia metablica. 9 caracter5stica metablica do ciclo de :rebs $ justamente a de constituir uma se4u=ncia de rea;es c5clicas 4ue se re!etem continuamente. 9 cada re oluo do ciclo !roduz-se duas mol$culas de N9K,-,O3 u!a !ol/ ula de HADH: e u!a !ol/ ula DTP, e-ui4ale%#e a u!a !ol/ ula de ATP' As oe%1i!as redu1idas do i lo de Gre+s s3o #ra%s"eridas $ara as $ro#e6%as re e$#oras da adeia res$ira#,ria $ara a sua "i%al o<ida23o a .7s ar+I%i o, 7.ua e s6%#ese de ATP' Os com!onentes do ciclo de :ebs al$m da 0uno de o#idao da acetil-Co93 !ro eniente tanto da o#idao da %licose como dos +cidos %ra#os ser em tamb$m como doadores de radicais !ara a s5ntese de outros com!ostos. Na erdade o ciclo de :rebs 0unciona como um centro de distribuio do metabolismo intermedi+rio su!rindo as necessidades da c$lula tanto !ara o consumo de ener%ia 4uanto !ara a bioss5ntese de uma ariedade de subst"ncias como amino+cidos e !rote5nas' As e%1i!as desidro.e%ases s3o as res$o%s74eis $ara #ra%s"erir as oe%1i!as redu1idas >NADHJH e HADH:A $ara as $ro#e6%as re e$#oras da adeia res$ira#,ria Hi.ura K' .i%ura *. Ciclo de :rebs com a se4u=ncia de rea;es enzim+ticas e os !rodutos 0ormados.

.onte& www.itc.nutes.u0rj.brLto#icolo%iaLbanco.anat.htm :'K Cadeia de Tra%s"er=% ia de El/#ro% /cadeia res!iratria1 9 cadeia res!iratria $ constitu5da de !rote5nas altamente es!ecializadas destinadas a trans!ortar os el$trons !ro enientes das coenzimas reduzidas do ciclo de :rebs !ara o o#i%=nio com 0ormao de +%ua. >sses trans!ortadores de el$trons esto localizados na membrana interna da mitocIndria numa se4u=ncia !r$-determinada !ela sua 0uno. Os !rtons de hidro%=nio so se!arados durante o trans!orte de el$trons e acumulados no es!ao entre as duas membranas /interna e e#terna1 da mitocIndria. 9 concentrao de !rtons $ 4ue desencadear+ a 0ora motriz !ara a s5ntese de 9)P /.i%ura HA'

.i%ura J' Cadeia de #ra%s"er=% ia de el/#ro%s !os#ra%do a se-u=% ia das rea28es, o lo al de e%#re.a das oe%1i!as redu1idas e a s6%#ese de ATP

.onte& .rontiers in Qioscience '*& *C'J-*C6*3jan.'3 2CC? :'L Tra%s$or#adores de Mo%o ar+o<ila#os >Pro#e6%as MTCSA Os tra%s$or#adores !o%o a+o<ila#os s3o $ro#e6%as es$e 6"i as des#i%adas ao #ra%s$or#e de 7 idos !o%o ar+o<6li os, $ar#i ular!e%#e 7 ido $irF4i o e 7 ido l7 #i o de de%#ro $ara "ora e de "ora $ara de%#ro da /lula >Po< MCM, Meredi#h D e Hales#ra$ AP, :@@; Di!!er G5S, Hriedri h B, e# al, :@@@A' Es#3o lo ali1ados %a !e!+ra%a elular %u!a dis$osi23o a "i ar $ar#e da $ro#e6%a %o i%#erior e $ar#e %o e<#erior da /lula >"i.ura NA' .i%ura H' Dis$osi23o da adeia de a!i%o7 idos do MCTK %o i%#erior da !e!+ra%a $las!7#i a'

.on#eO >ur U Physiol **S& H'?-H2@3 2CC* Como !odemos obser ar na 0i%ura S os radicais de amino+cidos inicial e terminal da cadeia !e!t5dica !ermanecem no interior da c$lula. O trans!ortador de monocarbo#ilato (C)* $ uma !rote5na linear de bai#o !eso molecular /a!ro#imadamente JC :K1. 9 0uno !rinci!al da !rote5na (C)* $ a de trans!ortar o !ara o meio ambiente o +cido l+ctico !ro eniente da %liclise 0uncionando como uma +l ula re%uladora da concentrao de !rtons no interior da c$lula a 0im de manter constante o !, intracelular. Outro trans!ortador de monocar#ilados denominado de (C)' e#erce a 0uno re ersa3 isto $3 trans!orta o +cido l+ctico de 0ora !ara dentro da c$lula /,alestra! 9P e Price N)1. Cada um desses S

trans!ortadores est+ localizado em c$lulas 4ue !ossuem 0un;es di0erentes3 assim3 tecidos como o mWsculo liso 4ue !odem !redomin"ncia %licol5tica utilizam o (C)* como trans!ortador do +cido l+ctico. Por outro lado3 o 05%ado 4ue metaboliza o +cido l+ctico utiliza o MCT( > Pi%heiro C, e# al, :@@PA' Os #ra%s$or#adores MCTs %3o s3o su"i ie%#es $or si !es!os $ara reali1ar o! e"i i=% ia o #ra%s$or#e de !o%o ar+o<ila#os #a%#o $ara "ora o!o $ara de%#ro da /lula' Nes#a "u%23o eles s3o au<iliados $or u!a .li o$ro#e6%a lo ali1ada #a!+/! %a !e!+ra%a $las!7#i a $r,<i!a 9 !ol/ ula do #ra%s$or#ador' U!a dessas $ro#e6%as 07 ara #eri1ada -ui!i a!e%#e re e+eu a de%o!i%a23o de CD(KN >Pi%heiro C, e# al :@@P; Hlo h RD, e# al :@((; GirQ P, e# al :@@@A' :'R A C/lula Ca% erosa 9 c$lula neo!l+sica $ semelhante em tudo D c$lula normal3 isto $3 !ossuem a mesma con0i%urao estrutural3 as mesmas or%anelas e as mesmas ias metablicas3 contudo ela se di0erencia da c$lula normal 4uanto ao controle de seu metabolismo /Pouiss$%ur U e :romer G3 2CC@7 ,ardie KG3 2CCC7 Bemenza GX3 et al 2CC'7 Kan% CY e Bemenza G-3 '???7 )enant K93 et al 2CC?1. Ama caracter5stica muito im!ortante da c$lula cancerosa diz res!eito ao metabolismo %licol5tico. >mbora a c$lula cancerosa !ossua uma 4uantidade normal de mitocIndrias e a!orte su0iciente de o#i%=nio ela !raticamente no 0az uso desse e4ui!amento !ara !roduzir ener%ia /9)P1 /Gatenby3 F9 e Gilles FU3 2CC*7 Bttubs ( e Gri00ths3 UF1. O seu su!rimento ener%$tico deri a 4uase 4ue e#clusi amente da %liclise3 o 4ue sob o !onto de ista do rendimento ener%$tico $ um contrassenso3 !ois o rendimento ener%$tico da %liclise $ muito !e4ueno3 a!enas duas mol$culas de 9)P !or mol$cula de %licose o#idada3 ao !asso 4ue a o#idao da %licose !ela cadeia res!iratria !roduz 6@ mol$culas de 9)P !or cada mol$cula de %licose o#idada. >mbora este com!ortamento metablico !area ser !arado#al $3 toda ia3 de utilidade imediata !ara a c$lula cancerosa. 9tra $s da %liclise ela obt$m a ener%ia su0iciente !ara as suas demandas imediatas considerando o ritmo acelerado com 4ue se d+ a %liclise. 9 maior 4uantidade de %licose 4ue a c$lula cancerosa de a consumir !ara as suas e#i%=ncias ener%$ticas su!re o bai#o rendimento ener%$tico desta ia metablica. )oda ia as anta%ens ad4uiridas !or esta o!o metablica com!ensa !lenamente o bai#o re%di!e%#o e%er./#i o, is#o 4ale di1er -ue a %3o o<ida23o do 7 ido $irF4i o $elo i lo Gre+s dei<a5o li4re $ara ou#ras rea28es de !aior i!$or#&% ia $ara o seu res i!e%#o e re$rodu23o a elerados' O !e a%is!o $elo -ual a /lula a% erosa o%se.ue ludi+riar a l,.i a !e#a+,li a ai%da %3o es#7 $er"ei#a!e%#e es lare ida' Es#e "a#o se0a #al4e1 a !aior di"i uldade -ue se a$rese%#a de se o%#rolar a /lula a% erosa' U!a 4e1 -ue a .li ,lise es#7 a elerada %a /lula a% erosa / de se es$erar -ue os $rodu#os de sua o<ida23o es#e0a! au!e%#ados, $ar#i ular!e%#e o 7 ido l7 #i o' O a F!ulo de 7 ido l7 #i o de%#ro da /lula $ode o asio%ar u! e%#ra4e ao "lu<o !e#a+,li o o asio%a%do a $aralisa23o dos $ro essos 4i#ais da /lula, o%sidera%do5se -ue as e%1i!as res$o%s74eis $elo !e#a+olis!o e<i.e! $ara a sua a#i4idade a#al6#i a u! $H es#74el >Hs hhaeuser H, e# al :@((; deHe!$#i%e e# al (PSEA' Por es#a ra13o a /lula a% erosa dese%4ol4eu u! sis#e!a e"i ie%#e de #ra%s$or#e do 7 ido l7 #i o $ara o e<#erior da /lula' O e"lu<o de 7 ido l7 #i o se "a1 !edia%#e a a23o o%0u%#a do MCTK e da $ro#e6%a au<iliar CD (KN >Pi%heiro,C e# al :@@PA' :'N Pa$el dos #ra%s$or#adores Mo%o ar+o<ila#os %o Me#a+olis!o da C/lula Ca% erosa Como j+ 0oi isto3 a c$lula cancerosa !ossui um metabolismo %licol5tico altamente e0iciente3 4uer dizer 4ue ela se utiliza da o#idao !arcial da %licose isando no somente a !roduo de @

ener%ia mas tamb$m a mol$cula do +cido !irW ico !ara 0ins biossint$ticos. Como a !roduo de +cido l+ctico es#7 au!e%#ada / 4i#al $ara a /lula a% erosa li4rar5se des#e 7 ido $ara %3o o!$ro!e#er o "u% io%a!e%#o do e-ui$a!e%#o e%1i!7#i o da 4ia .li ol6#i a' Por es#a ra13o os #ra%s$or#adores !o%o ar+o<ila#os %a /lula a% erosa es#3o +e! dese%4ol4idos' Na 4erdade os #ra%s$or#adores !o%o ar+o<6la#os, $ar#i ular!e%#e o MCTK / esse% ial 9 so+re4i4=% ia da /lula a% erosa >"i.ura SA' .i%ura S' Dese%ho o!$ara#i4o e%#re o !e#a+olis!o das /lulas %or!al e a% erosa'

.onte& Clinics HH& su!l.'3 Bo Paulo3 2C'' Pela an+lise da 0i%ura @ !odemos concluir 4ue na c$lula normal a %liclise ocorre na aus=ncia de o#i%=nio e !osteriormente o !iru ato $ o#idado na mitocIndria a %+s carbInico e +%ua com !roduo de ener%ia. Na c$lula cancerosa o !iru ato $ consumido 4uase 4ue totalmente na !roduo de +cido l+ctico.

E DISCUSS*O E CONCLUSTES
9 c$lula cancerosa em sua estrutura e em seu 0uncionamento $ semelhante D c$lula normal3 o 4ue a di0erencia $ o !adro de com!ortamento do seu metabolismo. >n4uanto na c$lula normal a !resena do o#i%=nio determina o ti!o de o#idao dos substratos3 !articularmente da %licose3 na c$lula cancerosa este !adro no $ determinante dos !rocessos o#idati os. >#iste uma !redis!osio da c$lula cancerosa !ara no o#idar o +cido !irW ico !elo ciclo de :rebs3 uma ez 4ue !or esta ia metablica a o#idao do !iru ato !roduziria a!enas %+s carbInico3 +%ua e ener%ia3 o 4ue no atenderia a demanda !ara o crescimento e a re!roduo em ritmo acelerado. Com relao D estrat$%ia destinada a corri%ir esta alterao metablica da c$lula cancerosa tem-se a!resentado al%umas su%est;es objeti ando a reduo da 4uantidade de +cido !irW ico !ro eniente da o#idao da %licose. 9 0im de alcanar este desiderato $ necess+rio os se%uintes !rocedimentos& '- Kiminuir a !roduo de +cido !irW ico !ela inibio de enzimas cha es da %liclise como a 0os0o0ruto4uinase e a desidro%enase do %liceraldeido 6-0os0ato /Clem3 Q3 et al 2CC@7 Tu F,3 2CCJ7 )om!son CQ3 2CC?1. 2- 9umentar a o#idao do !iru ato !elo ciclo de :rebs !ela ati ao da desidro%enase do !iru ato /(c.ate3 )3 et al 2CC@7 Bun3 ?

FC3 et al 2CC?7 Kenton3 F(3 e ,alestra!3 PG3 '?S?1. 6- -nibio da desidro%enase l+ctica />lwood3 UC3 '?H@7 Xe3 93 et al 2C'C1. *- inibio do (C)* / (ar8a erich Q3 et al '??S7 Balluci (3 et al 2CC27 Piantelli (3 et al 2CCH7 Calta%ironi B3 2CCC1. >sta Wltima estrat$%ia de e receber maior ateno !or ser mais e0iciente e no inter0erir des0a ora elmente nas c$lulas normais. 9 inibio do (C)* ocasiona um aumento de +cido l+ctico intracelular !ro ocando uma reduo do 0lu#o metablico3 !articularmente da %liclise3 !ela inibio enzim+tica de ido ao abai#amento do !, intracelular. Por outro lado admite-se 4ue o +cido l+ctico lanado !ara 0ora da c$lula cancerosa seja um 0ator im!ortante !ara a disseminao do c"ncer3 uma ez 4ue a acidi0icao do meio ambiente inter0ere des0a ora elmente no 0uncionamento das c$lulas normais /Gatenby F93 2CCH1. >m 0ace do 4ue 0oi discutido !odemos a!resentar as se%uintes conclus;es& '- 9 c$lula cancerosa !ossui um !adro de com!ortamento metablico di0erente da c$lula normal em 4ue mesmo na !resena de o#i%=nio a o#idao da %licose se 0az !re0erencialmente !ela %liclise anaerbica. 2- >ste com!ortamento metablico no !re is5 el !elo !adro normal da c$lula e 4ue de certa 0orma !arece !arado#al3 tem contudo um objeti o de0inido 4ue atende as suas necessidades de crescimento e de re$rodu23o a elerados' E5 A es#ra#/.ia de +lo-ueio do MCTK $are er ser u! al4o $ro!issor %o -ue di1 res$ei#o ao o%#role !e#a+,li o da /lula a% erosa'

REHERUNCIAS BIBLIODRVHICAS
C9X)9G-FON- B7 FOBB- C7 POGG- 97 F9N>XX>))- .O3 N9)9X PG7 QFAN>))- (3 9->XXO .Q7 P-9N)>XX> (. .la onoids a!i%enin and 4uercetin inhibit melanoma %rowth and metastase !otential. -nt.U.Cancer3 9u%.'J7 @S/*1& J?J-HCC. CX>( Q7 )>X9NG B7 CX>( 93 V9XC-N 93 (>->F U3 B-((ONB 9. Bmall-molecule inhibition o0 H-Phos0ructo-2-8inase acti ity su!!resses %lycolytic 0lu# and tumor %rowth. (ol Cancer )her. S& ''C-2C3 2CC@. K9NG CY7 B>(>NZ9 G-. Onco%enic alteration o0 metabolism.)rends Qiochem Bci. 2*& H@S23 '???. K>N)ON F( and ,9X>B)F9P 9P. Fe%ulation o0 !yru ate metabolism in mammalian tissues. >ssays in Qiochemistry 'J& 6S-SS3 '?S?. K-((>F :-B7 .F->KF-C, Q7 X9NG .7 K>-)(>F UG7 QF[>F B. )he low a00inity monocarbo#ilate trans!orter (C)* is ada!ted to the e#!ort o0 lactate in hi%hly %lycolytic cells. Qiochem. U. 6JC& 2'?-22S3 2CCC. >Q>N,[. O3 ,>-NF-C, F. > olucionary o!timization o0 metabolic !athways. )heoretical reconstruction o0 the sthoichiometry o0 9)P and N9K, !roducin% systems. Qull. (ath. Qiol. H6/'1& 2'-JJ3 2CC'. >XGOOK UC. >00ect o0 o#amate on %lycolysis and res!iration in sarcoma 6S ascites cells.Cancer Fes.3 Oct 2@3 '?H& 2CJH3 '?H@. .XOC, FG3 C,-FC,> U3 (9FKF-\ -3 N9]:>FB )3 -X: :3 (AFF9V C(3 CF-)C,COG B>7 FOAT K7 B-(ON (P3 POAVBB>GAF U. CK'*S subunit o0 lactateL,O 'C

sym!orters (C)' and hy!o#ia-inducible (C)* is critical o0 ener%etics and %rowth o0 %lycolytic tumors. KN9B3 Oct.*7 'C@/*C1& 'HH6-'HH@3 2C''. .F->KF-C, C. Physiolo%y and %enetics o0 sul0ur-o#idizin% bacteria. 9d . (icrob. Physiolo%y 6?& 26J-2@?. '??@. G9)>NQV F93 G9GX-NB:- >)3 G(-)FO 9.3 :9VXOF Q3 G-XX>B FU. 9cid-mediated tumor in asion& 9 multidisci!linary study. Cancer Fes. HH& J2'H-263 2CCH. G9)>NQV F93 G-XX>B FU. Ghy do cancers ha e hi%h aerobic %lycolysisM Nature Yer Cancer. *& @?'-?3 2CC*. ,9X>B)F9P 9P and Price N). )he !rotonlin8ed monocarbo#ilate trans!orter /(C)1 0amily structure3 0unction and re%ulation. Qiochemical Uournal 6*6& 2@'-2??3 '???. ,9FK-> KG. (etabolic control& a new solution to an old !roblem. Curr Qiol. 'C& FSJS-?. 2CCC. ,-FBC,,9>AB>F .7 B9))>F AG93 (A>XX>F-:X-B>F G. Xactate& 9 metabolic 8ey !layer in cancer.Cancer Fes. No .'J7 S'& H?2'3 2C''. :-F: P3 Gilson (C3 ,>KKX> C7 QFOGN (,7 Q9FCX9V 9G3 ,9X>B)F9P 9P. CK'*S is ti%htly associate with lactate trans!ortes (C)' and (C)* and 0acilitates their cell sur0ace e#!ression. >(QO Uournal '?& 6@?H-6?C*3 2CCC. :ONKO, ,7 X->OFN9F) (>7 G-X U7 G9NG U7 K>G9N P7 P>)>FB G. Glycolytic enzymes can modulate cellular li0es!an. Cancer Fes. HJ& 'SS-@J3 2CCJ. ,>(P)-N> 97 (9FF9NN>B F7 Y9N,>>X Q. -n0luence o0 or%anic acids on intracellular !,. 9merican Uournal o0 Physiolo%y. 2*J& C'S@-'@63 '?@6. Xe 97 COOP>F CF7 GOAG 9(7 K-N9Y9,- F7 (9-)F9 97 K>C: X(. -nhibition o0 lactate dehydro%enase 9 induces o#idati e stressand inhibits tumor !ro%ression. Proc Natl 9cad Bci AB9. 'CS& 2C6S-*23 2C'C. (C.9)> )7 (O,V>XK-N 97 XA ,7 ),9:9F U7 ,>NF-\A>B U7 ,9X-N NK. Pyru ate dehydro%enase com!le# acti ity controls metabolic and mali%nant !henoty!e in cancer cells. U Qiol Chem. 2@6& 22SCC-@3 2CC@. (9F:9Y>F-C, Q7 9X>U9NKFO (. Qio0la onoids3 ty!e -- /,-61 estradiol bindin% sites and !rostatic cancer cell !roli0eration. -nt.U.Oncol. Kec.3 ''/H1&'6''-'6'?3 '??S. (>X^NK>B-,e ia >7 G9KK>XX )7 C9BC9N)> (. )he !uzzle o0 the citric acid cycle& assemblin% the !ieces o0 chemicaly 0easible reactions and o!!ortunism in the desi%n o0 metabolic !athways durin% e olution. U (ol > ol *6 /61& 2?6-6C63 '??H. P-9N)>XX- (7 FOBB- C7 X>ZZ- (3 X9 BOFK9 F7 X9COQ>XX- B3 9XQ>F)- B3 N9)9X- PG. .la onoids inhibit melanoma lun% metastases by im!airin% tumor cells endothelium interactions. U.Cll.Physiol.3 9!r.3 2CS/'1& 26-2?3 2CCH. ''

P-N,>-FO C7 XONG9)O-.-X,O 97 P>F>-F9 B(3 >)X-NG>F K37(OF>-F9 (93 UAQ^ X.7 \A>-FOZ GB7 BC,(-) .7 Q9X)9Z9F .. (ono carbo#ilate trans!orters ' and * are associated with CK'*S cer ical carcinoma. Kis. (ar8ers3 2H/61& ?S-'C63 2CC?. POA-BB^GAF U7 :FO>(er G. )umor cell metabolism& Cancer_s 9chilles heel. Cancer Fes. Uune7 '6& *S2-*@23 2CC@. POT UC(7 (>F>K-), K3 ,9X>B)F9P 9. Characterization o0 human monocarbo#ilate trans!orter * substanciates its role in lactic acid e00lu# 0rom s8eletal muscle. U.Physiol. J2?/21& 2@J-2?63 2CCC. B9XXAC- (7 B)-Y9X9 X97 (9F9( G7 QAG-9N>F- F7 Y9N-N- Y. .la onoids u!ta8e and their e00ect on cell cycle o0 human colon adenocarcinoma cell. Qrit.U.Cancer3 may 2C3 @H/'C1& 'H*J-'HJ'3 2CC2. B>(>NZ9 GX3 9rtemo 3 Qedi 9. )he metabolism o0 tumors& SC years later. No arts .ound Bym!. HC& 2*C-2J'3 2CC'. B(-), >3 (OFOG-)Z ,. Ani ersality in intermediary metabolism. Proc. Natl. 9cad. Bci. AB9. 'C'/6H1& '6'H@-S63 2CC*. Bttubs ( and Gri00iths UF. )he altered metabolism o0 tumors ,-.-' and its role in the Garbur% e00ect. 9d >nzyme re%ul. JC& **-JJ3 2C'C. BAN FC7 .9K-9 (7 K9,XB)FO( U>7 P9F-B, CF7 QO9FK PG7 QX9C:QA( 9C. Fe ersal o0 the %lycolytic !henoty!e by dichloroacetate inhibits metastatic breast cancer cell %rowth in itro and in i o. Qreast Cancer Fes )reat. '2C& 2J6-HC3 2CC?. )>NN9N) K97 KAF9N FY7 QOAX9,Q>X ,7 GO))->Q >. (etabolic trans0ormation in cancer. Carcino%enesis 6C& '2H?-@C3 2CC?. )O(PBON CQ. (etabolic enzymes as onco%eneses or tumor su!!ressors. N >n%l U (ed. 6HC& @'6-@'J3 2CC?. TA F,7 P>X-C9NO ,7 Z,OA V7 C9F>G UB7 .>NG X3 Q,9XX9 :N. -nhition o0 %lycolysis in cancer cells 7 a no el strate%y to o ercome dru% resistance associated with mitochondrial res!iratory de00ect and hy!o#ia. Cancer Fes HJ/21& H'6-H2'3 2CCJ.

'2