O papel da sinalizao da mitocondria no envelhecimento Embora primariamente a disfuno mitocondrial afete o envelhecimento, diferentes alteraes metablicas e celulares tambm

contribuem para o processo de envelhecimento promovendo mudanas secundrias na produo de energia mitocondrial ou biogenesis mitocondrial. Portanto fentipos associados idade tm sido ligados no apenas disfuno mitocondrial, mas tambm biognesis mitocondrial anmala causada por sinalizao retrgrada prejudicada por genes nucleares e fatores dependentes do metabolismo mitocondrial ( e.g , ATP, Ca+, ROS, NO, NAD+/NADH)(100). Inmeros estudos mostraram que o metabolismo mitocondrial importante em medir a longevidade atravs de vias sensrias de nutrientes e restrio diettica (101-104). Insulina/IGF-1 sinalizando (IIS) e alvo de rapamicina (TOR) so vias de sinalizao, ambas so as principais vias sensrias de nutrientes que tem sido ligadas regularizao da expectativa de vida. IIS debilitado ou inibio de atividade de TOR estende a expectativa de vida em vermes, moscas e mamferos (101, 103, 105-110). A disponibilidade de nutrientes reduzidos, tambm chamada de CR, estende a expectativa de vida em espcies desde leveduras at mamferos e aumenta a sade de roedores e primatas(111-113). Os efeitos do CR na longevidade so muito complexos e incluem muitos rgos e diferentes caminhos. Ainda, os exatos mecanismos subjacentes so desconhecidos. Por exemplo, CR diminui a incidncia de problemas cardiovasculares em animais e sugerido que o efeito antienvelhecimento do CR se propaga atravs da reduo da taxa metablica e e dano oxidativo, que consequentemente inibe as vias de sinalizao reguladas por derivadas mitocondriais ROS (114). Adicionalmente, um nmero de estudos tambm mostra que CR em camundongos e ratos aumenta a biogenesis mitocondrial atravs da ativao de sirtuin 1 (SIRT1), que alm disso desencadeia um efeito domin, PPAR coativador-1 (PGC-1)(refs. 115,116 e Figura 3). Ho evidencias que PGC-1(117-119) e SIRT1(120) esto envolvidas na regulao do metabolismo mitocondrial e na expectativa de vida (ref. 121-123 e Figura 3). De qualquer forma, deve ser notado que PGC-1 no regula a biogenesis mitocondrial fundamental, mas est envolvida em aumentar a funo mitocondrial sob demanda atravs da ativao da expresso de certos tecidos de genes nucleares, como o corao, crebro, e msculo do esqueleto(124). Em suma, descobertas recentes sugerem que os efeitos benficos do CR na longevidade so, ao menos em partes, mediados pela funo mitocondrial aumentada. importante notar que ambas as vias sensrias de nutrientes TOR e IIS ativam o efeito ribossmico protena S6 kinase 1 (S6K1), que desempenha o papel na regulao do envelhecimento em vermes animais (110). S6K1 camundongo a parte, mostra melhoras na patologia relacionada idade, extenso da expectativa de vida, e mudanas nas expresses genticas similares aquelas observadas sob CR. Curiosamente, a perda de S6K1 aumenta a atividade de AMPK (110), que tambm controla a atividade homologa mamfera TOP complex 1 (TORC1) (125). Adicionalmente, foi mostrado que ISS enfraquecidos em C.elegans causa uma taxa elevada de AMT/ATP celular que ativa AMPK, que por sua vez induz a troca metablica caracterizada pelo aumento da respirao e produo de ROS transitoriamente aumentado, resultando na extenso da expectativa de vida (93). Apesar do mecanismo no ser encaminhado em outras formas de organismos, alm de vermes, tentador especular que IIS e CR enfraquecidos compartilha mecanismos em comum atravs de AMPK, o qual o ROS em nveis fisiolgicos agem como molculas sinalizadoras para ativar o estado metablico de

promoo de sade atravs da induo do metabolismo mitocondrial (ref.93 e Figura 3). Assim, TOR kinase e AMPK, que so os maiores montantes de regulao do metabolismo mitocondrial, e o prprio RC talvez tenha todos os papis cruciais em medir a longevidade (Figura 3). Contudo, h uma clara necessidade para futuros estudos experimentais para determinar se a contribuio da disfuno mitocondrial para as diferentes doenas relacionadas idade so explicadas pela deficincia celular bionergtica ou pela mudana da produo de ROS mitocondrial. Tambm h a necessidade de desenvolver novos estratgias experimentais para interferir na produo de ROS de uma forma seletiva, por exemplo, para reduzir o dano oxidativo sem afetar a sinalizao celular. Um aumentado entendimento bsico do papel do ROS em diferentes processos celulares fazem possvel melhorar a concepo de interveno humana destinada a reduzir os danos oxidativos associados com doenas e envelhecimento. Concluso.