Sndrome hemoltico-urmica relacionada infeco invasiva

pelo Streptococcus pneumoniae

Hemolytic-uremic syndrome complicating invasive pneumococcal disease
Anna Leticia de O. Cestari
1
, Ricardo Vilela
2
, Juliana Kunisawa
1
, Carlos Eduardo Lopes
3
1
Pediatra e mdica residente da Unidade de Terapia Intensiva Peditrica
(UTIP) do Hospital de Clnicas (HC) da Faculdade de Cincias Mdicas (FCM)
da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp), Campinas, SP, Brasil
2
Pediatra, mdico assistente da UTIP do HC/FCM-Unicamp e mestre em Sa-
de da Criana e do Adolescente pela FCM-Unicamp, Campinas, SP, Brasil
3
Pediatra e coordenador da UTIP do HC/FCM-Unicamp, Campinas,
SP, Brasil
RESUMO
Objetivo: A doena pneumoccica importante pro-
blema de sade pblica e raramente h associao desta
infeco com a sndrome hemoltico-urmica (SHU) grave.
O objetivo deste artigo relatar o caso de um paciente com
esta associao.
Descrio do caso: Criana do sexo masculino, com
17 meses de idade, admitida no hospital com insucincia
respiratria aguda e necessitando de suporte ventilatrio. O
exame radiolgico mostrava extensa opacidade homognea em
hemitrax direito. A hemocultura foi positiva para Streptococcus
pneumoniae. Nos exames de admisso, notaram-se: hemoglobina
de 6,5g/dL, 38.000 plaquetas/mm
3
, uria de 79mg/dL e crea-
tinina de 1,64mg/dL. No primeiro dia, apresentou oligoanria
e hipervolemia, necessitando de hemodialtrao. Evoluiu
com disfuno de mltiplos rgos e bito no stimo dia. A
necrpsia mostrou reas extensas de necrose cortical e tubular
renal, com depsito de brina nas arterolas.
Comentrios: A SHU associada ao pneumococo apresenta
morbidade e mortalidade elevadas. Em crianas com doena
pneumoccica invasiva e acometimento hematolgico ou
renal grave, deve-se estar atento a esta rara complicao.
Merecem investigao os seguintes aspectos relacionados
doena: a funo da deteco precoce de antgenos T ativados
no diagnstico e teraputica, o papel do fator H na patog-
nese, o mtodo ideal de substituio renal e a denio do
prognstico em longo prazo.
Palavras-chave: sndrome hemoltico-urmica; Streptococcus
pneumoniae; neuraminidase.
Endereo para correspondncia:
Anna Leticia de O. Cestari
Rua Santos Dumont, 224, apto. 1.003
CEP 13024-020 Campinas/SP
E-mail: annaletscestari@hotmail.com
Recebido em: 25/10/2007
Aprovado em: 15/1/2008
ABSTRACT
Objective: Pneumococcal diseases are a major public
health problem. Severe hemolytic-uremic syndrome is an
uncommon complication. The aim of this study is to report
a child with this complication.
Case description: A male child with 17 months old
was admitted to the hospital, due to acute respiratory
failure, needing ventilatory support. Roentgenogram
demonstrated massive condensation of right lung and
Streptococcus pneumonia was isolated from blood cultures.
Laboratory tests showed hemoglobin level of 6.5g/dL,
38,000 platelets/mm
3
, blood urea nitrogen of 79mg/dL
and creatinine of 1.64mg/dL. On the rst day, patient
developed oliguria and hypervolemia and needed hemo-
dialtration. Multiple organs dysfunction syndrome was
followed by death on the seventh day. Necropsy showed
extensive renal cortical and tubular necrosis with brin
deposits on arterioles.
Comments: Hemolytic-uremic syndrome complicat-
ing invasive pneumococcal disease has high morbidity and
mortality rates. Children with pneumococcal infection
and severe hematologic or renal abnormalities should
be investigated. The usefulness of early recognition of
T-antigen activation on diagnosis and therapeutics, the
role of complement factor H in the pathology, the ideal
renal replacement method and the denition of long term
outcome are issues to be investigated.
Key-words: hemolytic-uremic syndrome; Streptococcus
pneumoniae; neuraminidase.
Relato de Caso
Rev Paul Pediatr 2008;26(1):88-92.
Dias de internao 1
o
2
o
3
o
4
o
5
o
6
o
7
o
a 7
o
b
Hemoglobina (g/dL) 6,5 9,1 7,7 9,7 8,6 7,8 10,9 7,3
Hematcrito (%) 19,9 26,3 22,2 28,4 26,2 22,8 34,4 24,6
Leuccitos/mm
3
6.400 11.060 10.073 12.180 13.220 13.000 12.370 38.150
Plaquetas/mm
3
38.000 15.000 27.000 57.000 55.000 112.000 112.000 132.000
Reticulcitos (%) - - - - - - - 0,7
R 3,64 1,24 - 1,33 1,41 2,18 2,21 -
RNI 1,58 1,33 - 1,59 2,0 3,88 4,99 -
Creatinina (mg/dL) 1,64 3,26 3,92 - 5,58 6,42 - 2,41
Uria (mg/dL) 79 135 139 - 166 192 - 76
Tabela 1 Evoluo dos exames laboratoriais de criana com SHU
R=razo para tempo de protrombina; RNI=relao normatizada internacional para tempo de tromboplastina
89 Rev Paul Pediatr 2008;26(1):88-92.
Anna Leticia de O. Cestari et al
Introduo
A sndrome hemoltico-urmica (SHU) uma das princi-
pais causas de insucincia renal aguda em crianas. Segundo
o Centers for Disease Control and Prevention, a SHU pode ser
denida pela presena de trombocitopenia (contagem de pla-
quetas inferior a 150.000/mm
3
), incio agudo de anemia com
sinais de hemlise microangioptica em esfregao de sangue
perifrico e por leso renal aguda evidenciada por hematria,
proteinria ou aumento do nvel srico de creatinina
(1)
.
A incidncia de SHU varia entre 0,2 e 3,4/100.000 a cada
ano. Cerca de 90% dos casos de SHU so precedidos por um
quadro de gastrenterite aguda, sendo mais de 80% aps in-
feco por Escherichia coli, produtora de toxina do tipo Shiga
(E. coli O157:H7). Um grupo menor, chamado de SHU at-
pica, pode se relacionar ao uso de frmacos, herana gentica
autossmica recessiva ou dominante, gravidez, transplante
de rgos e infeces. A infeco invasiva por Streptococcus
pneumoniae (S. pneumoniae) uma das causas associadas gnese
da SHU neste grupo de pacientes
(2)
.
A sntese de neuraminidase pelo S. pneumoniae parece ter
papel fundamental na siopatologia da SHU relacionada ao
S. pneumoniae (SHU-SP). A neuraminidase uma enzima
produzida pela bactria que quebra o cido n-acetil-neu-
ramnico, constituinte das glicoprotenas das membranas
celulares das clulas endoteliais, plaquetas, hemcias e
clulas glomerulares. Com a remoo do cido n-acetil-neu-
ramnico da superfcie celular, h exposio do antgeno de
Huebner-Thomsen-Friedenreich (ou antgeno T), presente
na superfcie celular e normalmente encoberto pelo cido
n-acetil-neuramnico
(3-5)
. A maioria dos indivduos possui
anticorpos naturais IgM anti-T circulantes. Originalmente,
acreditava-se que a ligao destes anticorpos ao antgeno
T promovesse leso endotelial, hemlise e plaquetopenia,
explicando a patognese da doena. Todavia, os anti-T so
anticorpos frios e incapazes de causar aglutinao in vivo.
Assim, a verdadeira patognese desconhecida.
Os fatores H e I e a protena cofator de membrana (MCP)
so reguladores da atividade do complemento e sua perda de
funo implica maior ativao do complemento. A desregu-
lao do complemento por mutao nos genes que codicam
esses fatores est envolvida na patognese da SHU atpica
familiar
(6)
. interessante notar que a neuraminidase tem
capacidade de bloquear o efeito inibitrio do complemento
pelo fator H em glbulos vermelhos humanos, tornando-os
vulnerveis lise induzida pelo complemento
(7)
.
A doena pneumoccica, por sua vez, um importante
problema de sade pblica em todo o mundo
(8)
. A SHU
uma complicao rara da doena pneumoccica invasiva.
A incidncia em alguns estudos inferior a 0,4%
(3)
. Uma
extensa reviso da literatura encontrou menos de 50 casos
de SHU-SP j relatados
(4)
. Apesar de rara, a SHU-SP apre-
senta alta morbidade e mortalidade. Devido raridade e
gravidade do quadro os autores relatam um caso de SHU
relacionada ao S. pneumoniae.
Descrio do caso
Paciente do sexo masculino, 17 meses de idade, branco,
previamente hgido, foi admitido em hospital universit-
rio com febre e feridas na boca h sete dias, alm de tosse
e diculdade respiratria h trs dias. Um dia antes da
internao, apresentou piora do estado geral, inapetncia,
desconforto respiratrio e anria durante 14 horas. Ao
exame fsico inicial, a criana mostrava-se descorada, com
palidez cutnea, mucosas secas, taquicardia, taquipnia,
presso arterial normal, murmrio vesicular diminudo em
hemitrax direito, com batimento de aletas nasais, uso da
musculatura acessria e gemncia. Os exames laboratoriais de
entrada encontram-se na Tabela 1. O exame radiolgico de
Figura 2 Anlise histolgica da leso renal com depsito de
fbrina em arterola
Figura 1 Anlise histolgica de fragmento renal com extensa
necrose cortical e tubular
90 Rev Paul Pediatr 2008;26(1):88-92.
Sndrome hemoltico-urmica relacionada infeco invasiva pelo Streptococcus pneumoniae
trax mostrou extensa opacidade homognea em hemitrax
direito sem sinais de derrame pleural. Devido ao quadro de
insucincia respiratria, optou-se por intubao orotraqueal
e ventilao mecnica e foi iniciada a antibioticoterapia com
ampicilina intravenosa. A hemocultura colhida admisso
mostrou crescimento de S. pneumoniae sensvel penicilina.
O lquor apresentava-se sem anormalidades.
Durante o primeiro dia de internao, a criana evoluiu
com oligria, mesmo aps receber soluo expansora e dobu-
tamina. Observou-se tambm taquicardia, presso arterial e
venosa central ascendentes, anasarca, aumento da hepatime-
tria e piora respiratria, com necessidade de presses elevadas
assistncia ventilatria. Recebeu furosemida intravenosa
intermitente e contnua sem resposta, evoluindo para anria
nas primeiras 24 horas de internao. Foram repetidos os
exames laboratoriais, os quais evidenciaram plaquetopenia,
anemia, hemcias crenadas, clulas em alvo, esquiscitos e
esfercitos (Tabela 1). Recebeu concentrado de hemcias trs
vezes durante a internao. O paciente foi submetido dilise
peritoneal, que no resultou em melhora da hipervolemia
nem impediu o aumento das escrias nitrogenadas, sendo
substituda por hemodialtrao contnua.
No quinto dia de internao, evoluiu com piora progres-
siva do quadro respiratrio, apresentando pneumatocele
volumosa em hemitrax direito, com necessidade de dre-
nagem torcica. Houve aumento progressivo das escrias
nitrogenadas e coagulopatia de consumo (Tabela 1). No
sexto dia de internao, mostrava instabilidade hemodi-
nmica, com queda da presso arterial e necessidade de
vasopressor, alm de evoluo para hiperglicemia refratria,
acidose metablica grave, hipercloremia e deteriorao
neurolgica, culminando com insucincia de mltiplos
rgos e bito no stimo dia.
A necropsia mostrou reas de necrose em toda super-
fcie renal bilateralmente e, microscopia, reas extensas
de necrose cortical e tubular com depsito de brina nas
arterolas (Figuras 1 e 2).
Comentrios
O diagnstico da SHU-SP requer evidncia microbiolgi-
ca de doena pneumoccica invasiva, ou seja, isolamento do
microrganismo em cultura de sangue ou de outras secrees
corpreas (lquor, lquido pleural, peritoneal, pericrdico e
articular), exceto aspirados traqueais, de seios da face e de
orelha mdia. A presena de infeco pneumoccica invasiva e
de microangiopatia trombtica em bipsia renal ou necropsia
so considerados como evidncias denitivas da SHU
(3,9)
. No
caso relatado, a hemocultura colhida admisso apresentou
crescimento de S. pneumoniae.
A associao da SHU relacionada ao S. pneumoniae
com pneumonia mais freqente do que com meningite,
correspondendo a 65 e 28% dos casos relatados, respecti-
vamente. A associao da SHU relacionada bacteremia
por S. pneumoniae responde por somente 7% dos pacientes
relatados
(4)
. A complicao extra-renal mais encontrada em
pacientes com SHU-SP o empiema
(3,4)
. Este achado sugere
que a doena supurativa pode aumentar o risco para SHU-SP,
ao menos nos casos associados pneumonia.
Do ponto de vista histopatolgico, a SHU pode ser clas-
sicada em trs grupos, de acordo com o tipo de leso renal:
necrose cortical, predominncia de leso glomerular ou pre-
91 Rev Paul Pediatr 2008;26(1):88-92.
Anna Leticia de O. Cestari et al
dominncia de leso arteriolar
(10)
. notada concomitncia de
leso glomerular e arteriolar. A leso mais signicativa nas
formas atpicas a arteriolar. No caso descrito, a necropsia
mostrou reas de necrose cortical e leso arteriolar.
O intervalo entre o incio dos sintomas da doena pneu-
moccica e o desenvolvimento da SHU varia de um dia a
duas semanas uma semana, em mdia
(3)
. No caso descrito,
o diagnstico de pneumonia pneumoccica foi realizado de
forma simultnea ao aparecimento da SHU-SP.
A maioria dos casos de SHU-SP referida em crianas
menores de dois anos. A incidncia de doena pneumoccica
invasiva maior nesta faixa etria. Alm disso, a ativao do
antgeno T ocorre mais freqentemente em criana menores,
o que sugere que variaes da reao antgeno-anticorpo re-
lacionadas idade podem contribuir para essa tendncia
(11)
.
Todos os S. pneumoniae produzem neuraminidase
(5,12,13)
. No
entanto, nem toda infeco pneumoccica resulta em ativao
do antgeno T
(13)
. Diferentes sorotipos de S. pneumoniae podem
produzir neuraminidases com diversos graus de atividades e
concentraes, expondo quantidades variveis de antgeno
T ativado. Fatores do hospedeiro, como a quantidade de an-
tgeno T, podem tambm inuenciar no tipo de resposta
(3)
.
Alguns indivduos apresentam bactrias na ora intestinal
que expressam antgenos semelhantes ao antgeno T, o que
estimula a sntese de anticorpos naturais anti-T
(13,14)
.
A identicao precoce do antgeno T ativado nos pacientes
com doena pneumoccica invasiva parece ser relevante para a
prtica clnica. Um estudo que reuniu 36 crianas com doena
pneumoccica invasiva detectou a ativao do antgeno T em
69% dos casos. Destes, 52% desenvolveram SHU e 24%,
anemia hemoltica. No grupo em que no foi detectado o
antgeno T, nenhum caso de SHU foi identicado e, em 27%
deles, foi observada anemia hemoltica. Estas diferenas foram
estatisticamente signicantes
(14)
. Neste estudo, os autores
tambm demonstraram que a ativao do antgeno T ocorre
previamente queda de hemoglobina e plaquetas. Assim, a
deteco do antgeno T ativado pode ser um indicador precoce
da gravidade da doena pneumoccica invasiva
(14)
.
As investigaes mais recentes associam a SHU atpica
inativao de fatores inibidores do complemento
(6)
.
possvel que a neuraminidase promova esta inativao na
SHU-SP
(7)
. Assim, possvel que a deteco do antgeno
T ativado possa vir a ser usada como um marcador indireto
da atividade da neuraminidase.
No h diferena signicativa no quadro clnico entre
os pacientes que receberam ou no antibitico antes do
diagnstico de SHU
(4)
. Da mesma forma, a resistncia do
S. pneumoniae a antibiticos beta-lactmicos parece no
alterar o curso da doena
(5,14)
.
O tratamento baseia-se no manuseio da insucincia
renal aguda e dos distrbios hematolgicos. No h trata-
mento especco para SHU
(15)
. Em 75 a 100% dos casos de
SHU, h indicao de dilise para manejo da insucincia
renal aguda. O tempo mdio de dilise varia de dez a 32
dias
(3,5,16)
. Nenhum estudo tem comparado a eccia dos
vrios mtodos dialticos na SHU. A escolha do mtodo
dialtico na SHU deve ser realizada considerando as van-
tagens e desvantagens de cada um e o quadro clnico da
criana. Em pacientes com SHU, a dilise peritoneal pode
ser uma boa escolha e sua instituio precoce capaz de
diminuir a morbimortalidade da doena
(15,17)
.
Alguns autores recomendam o uso hemcias e plaquetas
lavadas e o emprego cauteloso de plasma fresco congelado,
evitando-se a oferta de anticorpos naturais anti-T, o que
parece estar relacionado exacerbao dos mecanismos de
leso endotelial
(3-5,11,13)
. A identicao precoce do antgeno
T ativado nos pacientes com doena pneumoccica poderia
auxiliar na administrao de hemoterpicos, recomendan-
do-se o uso de hemcias e plaquetas lavadas
(13)
. No entan-
to, considerando-se o possvel papel do efeito inibidor da
neuraminidase sobre o fator H na patognese da SHU-SP,
esta conduta agora questionada
(7)
.
A mortalidade na SHU-SP varia de 29 a 50%
(13)
. De 8 a
30% dos casos relatados de SHU-SP evoluram para insu-
cincia renal crnica entre quatro e 17 anos aps o quadro
agudo
(3)
. Foi realizado transplante renal em trs casos descri-
tos de SHU-SP. No entanto, a seqela renal aps a SHU-SP
ainda um assunto controverso na literatura
(3)
.
Em crianas com doena pneumoccica invasiva e aco-
metimento hematolgico ou renal graves, preciso estar
atento ao diagnstico de SHU. O reconhecimento do quadro
e a instituio precoce de dilise podem aumentar a taxa de
sobrevivncia destes pacientes.
Agradecimentos
Os autores agradecem ao doutor Marcos Antonio de
Paolis pelo apoio incondicional publicao deste artigo.
92 Rev Paul Pediatr 2008;26(1):88-92.
Sndrome hemoltico-urmica relacionada infeco invasiva pelo Streptococcus pneumoniae
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