FARMACOCINTICA

o caminho que o medicamento faz no organismo. No estuda o mecanismo de ao,

mas sim as etapas que a droga sofre desde a administrao at a excreo.
Para produzir seus efeitos caractersticos, um frmaco deve estar presente em
concentraes apropriadas em seus locais de ao. Embora sejam evidentemente
proporcionais quantidade de substncia administrada, as concentraes de frmaco ativo,
no-ligado (livre) obtidas tambm dependem da extenso e da taxa de sua absoro, sua
distribuio (que reflete principalmente a ligao relativa s protenas plasmticas e
teciduais), seu metabolismo (biotransformao) e sua excreo.
As caractersticas determinantes de um frmaco so o tamanho e a forma moleculares,
o grau de ionizao, a lipossolubilidade relativa de suas formar ionizadas e no-ionizadas, e sua
ligao s protenas teciduais.
A membrana plasmtica consiste em uma camada dupla de lipdios anfipticos com
suas cadeias de hidrocarboneto orientadas para o interior. Cada molcula lipdica na camada
dupla varia de acordo com cada membrana e pode se mover lateralmente, conferindo
membrana fluidez, flexibilidade, alta resistncia eltrica e impermeabilidade relativa
molculas altamente polares. As protenas de membrana embutidas na camada dupla atuam
como receptores, canais inicos ou transportadores para produzir vias de sinalizao eltrica
ou qumica e fornecer alvos seletivos para a ao dos frmacos.
O transporte relativo gua o principal meio pelo qual os frmacos atravessam o
endotlio vascular. No entanto, as protenas e molculas de frmacos a elas ligadas so muito
grandes e polares para que ocorre esse tipo de transporte: assim, o movimento transcapilar se
limita aos frmacos livres.
Os frmacos atravessam as mmb por processos passivos ou por mecanismos
envolvendo a participao ativa de componentes da membrana.
A maioria dos frmacos consiste em cidos ou bases fracas presentes nas solues
tanto sob a forma no-ionizada como ionizada. As molculas no-ionizadas geralmente so
lipossolveis e podem se difundir atravs da membrana celular. Em contraste, molculas
ionizadas so incapazes de penetrar a membrana lipdica devido sua baixa lipossolubilidade.
A proporo de frmacos no-ionizados/ionizados em cada pH rapidamente
calculada pela equao de Henderson-Hasselbalch. O pKa o pH no qual metade do frmaco
est ionizado. Desse modo, no plasma (pH = 7,4), a proporo entre frmacos no-
ionizados/ionizados 1:1000, e no suco gstrico (pH = 1,4), de 1:0,001.

A absoro descreve a taxa de sada do frmaco de seu local de administrao e a
extenso em que isso ocorre. Biodisponibilidade a indicao da frao da dose de um
frmaco alcana o seu local de ao. Parte da dose administrada e absorvida ser inativada ou
desviada antes de alcanar a circulao geral (por barreira fsico qumica do estmago ou
metabolizao heptica por exemplo). Se a capacidade metablica ou excretora do fgado para
o agente em questo for grande, a biodisp. ser consideravelmente reduzida, chamado efeito
de primeira passagem.
A administrao oral o mtodo mais comum, mais seguro, mais conveniente e o mais
econmico; suas desvantagens so a limitao da absoro, mese como consequncia da
irritao da mucosa, destruio de alguns frmacos pelas enzimas digestivas ou pelo baixo pH
gstrico, cooperao do paciente ou metabolizao pela flora intestinal, mucosa ou fgado.
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SISTEMA NERVOSO AUTONOMO VISO GERAL
Tambm denominado visceral, vegetativo ou involuntrio. Na periferia representado
por nervos, gnglios e plexos que fornecem inervao para o corao, os vasos sanguneos, as
glndulas, outras vsceras e a musculatura lisa em diversos tecidos.
Os nervos eferentes do sistema involuntrio suprem todas as estruturas inervadas do
corpo, exceto o musculo esqueltico, inervado pelos nervos somticos. Os nervos autnomos
ps-ganglionares geralmente no so mielinizados.
As fibras aferentes so, em sua maioria, no mielinizadas, sendo levadas para o eixo
cerebroespinhal pelos nervos vago, plvico, esplncnico e outros nervos autnomos. Esto
relacionadas com a mediao da sensibilidade visceral, com os reflexos vasomotores,
respiratrios e viscerossomticos; e com a regulao das atividades viscerais inter-
relacionadas.
As encefalinas, presentes nos interneuronios da medula espinhal posterior (em uma
rea denominada substncia gelatinosa), tm efeitos antinociceptivos que parecem ser
ativados pelas aes pr e ps-sinpticas para inibir a liberao de substncia P e diminuir a
atividade das clulas que se projetam da medula espinhal para os centros mais altos do SNC.
No segmento eferente, o sistema nervoso autnomo apresenta duas divises
principais: a diviso simptica (ou toracolombar) e a diviso parassimptica (ou craniossacral).
O NT de todas as fibras autnomas pr-ganglionares, todas as fibras parassimpticas ps-
ganglionares e algumas simpticas ps-ganglionares a acetilcolina (ACh)
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO SIMPTICO
As clulas que do origem s fibras pr-ganglionares dessa diviso se localizam nas
colunas intermediolaterais da medula e se estendem de T1 a L3. Os gnglios simpticos so
encontrados em trs localizaes: paravertebral, pr-vertebral e terminal.
Os gnglios paravertebrais consistem em 22 pares em cada lado da coluna vertebral,
formando as cadeias laterais. Os gnglios se conectam uns aos outros atravs de troncos
nervosos e com os nervos espinhais pelos ramos comunicantes. Os ramos nervosos que se
originam dos gnglios levam fibras ps-ganglionares para as gl. sudorparas e msculos
pilomotores, bem como para vasos sanguneos da musculatura esqueltica e da pele
Os gnglios pr vertebrais se localizam no abdome e na pelve, prximos da superfcie
ventral da coluna vertebral e consistem principalmente nos gnglios celaco, mesentrico
superior, aorticorrena e mesentrico inferior.
Os gnglios terminais so pouco numerosos, se localizam perto dos rgos que
inervam e incluem os gnglios ligados bexiga e ao reto, e os gnglios cervicais na regio do
pescoo. As fibras pos-ganglionares oriundas dos gnglios simpticos inervam estruturas
viscerais do trax, do abdome, da cabea e do pescoo.
O sistema simptico est normalmente em atividade contnua; o grau de atividade
varia a cada momento e para cada rgo. Desse modo so realizados os ajustes a um ambiente
com alteraes constantes. Descarga simptico-suprarrenal:
Frequencia cardaca aumenta
Presso arterial sobe
O bao libera eritrcitos para a circulao
O fluxo sanguneo desviado da pele e da regio esplncnica para a
musculatura esqueltica
Aumenta a glicemia
Diminui o peristaltismo e secrees, contrai os esfincteres
Liplise, glicogenolise e gliconeogenese no fgado
Midrase
Os bronquolos e as pupilas dilatam
Os centros superiores do crebro recebem sinais para facilitar respostas
intencionais ou para registrar o evento na memria.
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO PARASSIMPTICO
Composto por fibras pr-ganglionares que se originam em 3 reas do SNC e em suas
conexes ps-ganglionares. As reas de origem so o mesencfalo, o bulbo e a parte sacral da
medula espinhal, alm do stimo (facial), nono (glossofarngeo) e dcimo (vago) pares
cranianos.
O sistema parassimptico est organizado para produzir descargas pontuais e
localizadas. Embora primariamente referente conservao da energia e manuteno da
funo orgnica durante perodos de atividade mnima. Sua eliminao no compatvel com
a vida. Efeitos:
Reduz a frequncia cardaca, diminui a PA
Estimula os moimentos e as secrees digestivas, ajuda na absoro de
nutrientes
Protege a retina do excesso de luminosidade (miose)
Esvazia a bexiga e o reto
Broncoconstrio
Aumento da secreo salivar
Relaxamento de esfncteres
NEUROTRANSMISSO
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AGONISTAS E ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES MUSCARNICOS
Os receptores muscarnicos no sistema nervoso perifrico so encontrados
primariamente nas clulas efetoras autnomas inervadas pelos nervos parassimpticos ps-
ganglionares, tambm presentes em gnglios e clulas endoteliais dos vasos que recebem
pouca inervao colinrgica. Algumas regies do crebro, como hipocampo, crtex e tlamo
possuem grande concentrao desses receptores.
M1 = SNC, gnglios, glndulas; aumenta o aprendizado e memria, atividade
convulsiva e aumenta da secreo.
M2 = de clulas efetoras; clulas do musculo cardaco, lisos e em vrias
glndulas. Diminui a FC, o inotropismo do corao, aumenta a contrao dos
msculos do TGI e brnquicos.
M3 = msculo liso, glndulas, corao. Aumenta a secreo, aumenta a
contrao do corao, aumenta o NO no corao.
M4 = SNC. Analgesia.
M5 = neurnios de dopamina. Aumenta a procura de drogas (cocana).
Ativao de M1 ou M3 provoca hidrolise de polifosfoinositdios e mobilizao do Ca
+2

intracelular, em consequncia da interao com uma protena Gq que ativa a fosfolipase C. Os
M2 e M4 inibem a adenilil-ciclase e regulam determinados canais inicos pela liberao das
subunidades da protenas G
Agonistas dos receptores M
Os agonistas so divididos em dois grupos: acetilcolina e vrios steres sintticos da
colina e alcaloides colinomimticos naturais (em particular pilocarpina, muscarina e
arecolina).
A acetilcolina praticamente no tem aplicao teraputica porque suas aes so
difusas e sua hidrlise, catalisada tanto pela acetilcolinesterase (AChE) como pela
butirilcolinesterase, rpida. Sua ao se d nas sinapses encontradas: (1) nos locais efetores
autnomos, inervados por fibras parassimpticas ps-ganglionares; (2) nas clulas
ganglionares simpticas e parassimpticas e na medula supra-renal, inervada por fibras
autnomas pr-ganglionares; (3) nas placas motoras terminais dos msculos esquelticos,
inervadas pelos nervos motores somticos; e (4) em algumas sinapses perifricas e do SNC.
Todas as aes da ACh e de seus congneres nos receptores muscarinicos podem ser
bloqueados pela atropina.
A ACh exerce 4 efeitos no aparelho cardiovascular: vasodilatao, reduo da
frequncia cardaca, diminuio da taxa de conduo nos tecidos do n sinoatrial e
atrioventricular e reduo da fora de contrao cardaca. A aplicao EV de uma pequena
dose de ACh causa uma queda da presso por vasodilatao generalizada e uma taquicardia
reflexa, necessria uma dose grande para causar diretamente bradicardia.
Se forem aplicadas grandes doses de ACh aps administrao de atropina observa-se
aumento da PA, provocada pela estimulao da medula suprarrenal e dos gnglios simpticos
para a liberao de catecolaminas.
Os receptores muscarinicos responsveis pelo relaxamento vascular esto localizados
no endotlio, e quando estimulados liberam o fator de relaxamento derivado do endotlio ou
xido ntrico, que se difunde musculatura lisa, alm da inibio da liberao de
norepinefrina.
HISTAMINA
Quando Dale e Laidlaw submeteram a histamina a um estudo farmacolgico intensivo,
descobriram que ela estimulava grande nmero de msculos lisos e apresentava intensa ao
vasodepressora. Esses comentrios anteciparam em muitos anos a descoberta da presena de
histamina no corpo e a sua liberao durante reaes de hipersensibilidade imediata e nos
casos de leso celular. Histamina = tecido + amina.
As primeiras suspeitas de que a histamina atua travs de mais de um receptor foram
confirmadas e, hoje, certo que existem pelo menos 3 classes distintas de receptores da
histamina, designados como H1, H2 e H3. Os receptores H1 so bloqueados seletivamente
pelos anti-histamnicos clssicos (como a piralamina); Os receptores H3 foram originalmente
descobertos como auto-receptor pr-sinptico em neurnios que contm histamina, que
medeiam a inibio da liberao e a sntese da histamina por retroalimentao.
A quantidade de histamina no plasma e em outros lquidos geralmente muito baixa,
mas o lquido cefalorraquidiano contm quantidades significativas. O mastcito constitui o
local predominante de armazenamento da histamina na maioria dos tecidos, principalmente
pele, mucosa da rvore brnquica e mucosa intestinal.
Existem duas vias principais de metabolismo da histamina. A mais importante implica a
metilao do anel para formar N-metil-histamina. Essa reao catalisada pela histamina N-
metil-transferase, de ampla distribuio no corpo. A maior parte da N-metil-histamina formada
ento convertida pela MAO em cido N-metilimidazolactico.
A histamina desempenha importantes papeis fisiolgicos. Como a histamina um dos
mediadores pr-formados e armazenados nos mastcitos, a sua liberao em decorrncia da
interao de antgeno com anticorpos IgE sobre a superfcie dos mastcitos desempenha papel
central na hipersensibilidade imediata e nas respostas alrgicas. A histamina tambm
desempenha papel importante na regulao da secreo de cido gstrico, e recentemente,
teve reconhecida sua funo como modulador da liberao de neurotransmissores.
Os receptores pertencem superfamlia dos receptores acoplados protena G. Os
receptores H
1
esto acoplados fosfolipase C, e a sua ativao leva formao de IP3 e DAG a
partir de fosfolipdios de membrana; o IP3 induz a rpida liberao de Ca
+2
do retculo
endoplasmtico; os DAG junto com o clcio ativam a proteinocinase C e as proteinocinases
Ca
+2
/calmodulina-dependentes e a fosfolipase A
2
na clula alvo. Os receptores H
2
esto ligados
estimulao da adenilatociclase.
Alm da ativao da fosfolipase C e da hidrlise de fosfolipdios de inositol, com
entrada de clcio e exocitose, a estimulao dos receptores IgE tambm ativa a fosfolipase A
2
,
levando produo de inmeros mediadores, incluindo fator de ativao das plaquetas (PAF),
leucotrieno D
4
(potente constritor do msculo liso da rvore brnquica).
Sindrome do homem vermelho = vancomicina; super ativao histamnica.
Sindromes de histamina excessiva: urticria, termografismo, prurido, cefaleia, fraqueza,
hipotenso, rubor facial e vrios efeitos gastrintestinais, como ulcerao pptica.
Os polipeptideos bsicos so frequentemente liberadores eficazes da histamina, como
a bradicinina e a substncia P. Tais peptdeos so liberados em caso de leso tecidual,
constituindo estimulo fisiopatolgico para a secreo de mastcitos e dos basfilos. As
anafilotoxinas (C3a e C5a), que so peptdeos de baixo peso molecular clivados a partir do
sistema complemento, podem atuar de modo semelhante.
A histamina um potente secretor gstrico, que induz uma secreo copiosa de cido
das clulas parietais atravs de sua ao sobre os receptores H2. Ocorre tambm aumento na
produo de pepsina e de fator intrnseco. O bloqueio desse receptor provoca uma inibio
quase completa das respostas gastrina ou estimulao vagal.
Os receptores H1 so encontrados em todo o SNC e esto densamente concentrados
no hipotlamo onde aumenta o estado de viglia via receptor H1 e inibe o apetite. Os
neurnios que contm histamina podem participar da regulao da ingesto de agua, da
temperatura corporal e da secreo de ADH, bem como no controle da presso arterial e da
percepo da dor.
Uma vez liberada, a histamina pode exercer efeitos locais ou disseminados nos
msculos lisos e nas glndulas. Ela contrai muito msculos lisos como o dos brnquios e do
intestino mas relaxa outro como o dos pequenos vasos sanguneos. Os receptores H2 realizam
sua vasodilatao via AMPc, os H1 levam formao de substncias vasodilatadoras locais
(mais rpido e menos duradouro).
O aumento da permeabilidade resulta das aes da histamina sobre as vnulas ps-
capilares, nas quais a histamina provoca contrao das clulas endoteliais e sua separao nos
seus limites, expondo a membrana basal, que livremente permevel protena e ao plasma.
Ela tem aes diretas sobre o corao, por aumentar a fora de contrao atrial e ventricular
(pelo influxo de Ca
+2
) e acelera a frequncia cardaca, ao acelerar a despolarizao diastlica
do nodo AS; tudo em maior parte ao H2.
Antagonista de receptor H1
Em 1944, Bovet e colaboradores descreveram o maleato de piralamina, que continua
sendo um dos antagonistas mais especficos e eficazes. Logo se seguiu a descoberta dos
difenidramina (dramim) e a tripelenamina.
Impede a broncoconstrio da histamina, inibe os efeitos vasoconstritores da
histamina. As propriedades semelhantes atropina de muitos desses agentes podem
contribuir para a reduo da secreo nas glndulas com inervao colinrgica e diminuir a
secreo ativa na rvore respiratria.
Combate cinetose (nusea por movimento) = dimenidrinato, difenidramina,
piperazina e prometazina, mais potente a escopolamina.
Efeitos anticolinrgicos: muitos dos antagonistas H1 de primeira gerao tendem a
inibir as respostas acetilcolina que so mediadas pelos receptores muscarinicos. Viso turva,
xerostomia, reteno urinria e constipao.
Os antagonistas de segunda gerao, como a loratadina, cetirizina, fexofenadina,
astenizol, terfenadina, so excludos do crebro, visto que no atravessam a barreira
hematoenceflica. Os dois ltimos induzem uma arritmia potencialmente fatal, conhecida
como torsade de pointes, quando seu metabolismo encontra-se comprometido, como por
exemplo em decorrncia de hepatopatia ou de frmacos que inibem a famlia 3A das P450.
So bem absorvidos aps administrao oral; suas concentraes plasmticas so
mximas em 2-3 horas e os efeitos geralmente duram 4-6 horas.
So de grande utilidade nos tipos de alergia aguda que se manifestam com sintomas
de rinite, urticria e conjuntivite. No tratamento da anafilaxia sistmica, em que autocoides
alm da histamina desempenham importante papeis, a base da terapia a epinefrina.
Antagonista de receptor H2
Os receptores desse tipo encontram-se nas clulas parietais gstricas (acoplada a
receptor Gs), clulas musculares cardacas, em algumas clulas imunolgicas e em certos
neurnios pr-sinpticos. Ranitidina, cimetidina, famotidina e nizatidina.
Antagonista de receptor H3
Muitos dos primeiros antagosnistas H3, como a impromidina e a burimamida,
exerciam efeitos mistos. A tioperamida foi o primeiro especfico.
Os agonistas de H3 provocam sedao; no TGI eles antagonizam a contrao ileal
induzida pelo H1 e realizam uma resposta broncodilatadora; suprimem a liberao de
histamina. Inibem o efluxo simptico e a liberao de norepinefrina nas terminaes nervosas
simpticas da veia safena humana. Exerce efeito cronotrpico negativo nos trios.
Os agonistas tm aplicao teraputica como agentes gastroprotetores,
antiinflamatrios e anticonvulsivantes, bem como no tratamento do choque sptico, da
insuficincia cardaca e do infarto do miocrdio. Os antagonistas tm aplicao no tratamento
da obesidade, da disfuno cognitiva e do TDAH. No h ainda uso clnico, tudo em potencial.