Escolar Documentos
Profissional Documentos
Cultura Documentos
A presente reviso do estado da arte das doenas do movimento induzidas por frmacos (DMIF)
justifica-se devido sua alta prevalncia em certas especialidades mdicas e contextos clnicos,
pela necessidade do seu enquadramento em diagnsticos diferenciais, bem como pelos custos
potenciais a que conduz.
O acrnimo DMIF engloba um grupo heterogneo de sndromes neurolgicas, sendo as mais
prevalentes o parkinsonismo, a distonia, a discinesia e a acatisia. Nos anos subsequentes
introduo dos neurolpticos (bloqueadores dos receptores dopaminrgicos D2) na prtica clnica,
foram observadas as primeiras reaces distnicas agudas e, posteriormente, o aparecimento de
sintomas extrapiramidais associados ao seu uso crnico. Actualmente, encontram-se descritas
sndromes extrapiramidais, agudas e crnicas, como complicaes do tratamento com uma
vasta gama de frmacos, incluindo no bloqueadores dos receptores dopaminrgicos D2 e
drogas de abuso.
Neste artigo feita uma reviso do conhecimento actual das DMIF no que diz respeito sua
epidemiologia, fisiopatologia, fenomenologia, tratamento e prognstico.
SUMMARY
915
www.actamedicaportuguesa.com
Joana DAMSIO et al, Doenas do movimento induzidas por frmacos, Acta Med Port. 2011; 24(S4):915-922
FRMACOS E FARMACOLOGIA
A introduo da cloropromazina na prtica clnica em
1954, revolucionou o tratamento das doenas psiquitricas5. Os neurolpticos tpicos (NT), classe a que pertence
a cloropromazina, tm como principal mecanismo de
aco o bloqueio dos receptores dopaminrgicos (BRD)
D25. Em 1956 Cohen descreveu pela primeira vez uma
reaco distnica aguda espasmos tnicos envolvendo
os msculos cervicais e oromandibulares6.
Com o desenvolvimento da clozapina em 1960, nasceu
uma nova gerao de neurolpticos, designados atpicos
(NA). Estes, tambm BRD D2, distinguem-se pela menor
taxa de efeitos secundrios7. Quer os NT quer os NA tm
um limiar de ocupao dos receptores D2 de 65% para efeitos antipsicticos e de 80% para efeitos extrapiramidais7.
Apesar de serem utilizados h mais de cinco dcadas,
o mecanismo pelo qual os NA tm menor incidncia de
efeitos extrapiramidais no totalmente conhecido. As
teorias que renem maior consenso nesta explicao so:
1) Ratio de ligao aos receptores serotoninrgicos
5-HT2/dopaminrgicos D2
Os NA bloqueiam os receptores dopaminrgicos D2
e os receptores serotoninrgicos 5-HT28. Uma vez que a
serotonina inibe a libertao da dopamina, o bloqueio dos
receptores 5-HT2 permite libertao de dopamina suficiente para antagonizar o efeito do bloqueio dos receptores D2,
sem que ocorra perda de eficcia9.
2) Rpida dissociao dos receptores D2
Os NA apresentam uma taxa de dissociao dos receptores D2 mais rpida do que os NT, sendo mais precocemente restabelecida a normal transmisso dopaminrgica7.
3) Selectividade lmbica
O bloqueio dos receptores D2 a nvel mesolmbico
responsvel pelos efeitos antipsicticos, e a nvel nigroestriatal pelos efeitos extrapiramidais9. Alguns estudos
tm mostrado a selectividade dos NA pelas estruturas
mesolmbicas10 no entanto, estes resultados no tm sido
replicados11.
4) Agonismo dopaminrgico parcial
Um dos ltimos neurolpticos comercializados, o
aripiprazol, apresenta propriedades combinadas agonistas/
antagonistas dos receptores D212.
INTRODUO
As doenas do movimento induzidas por frmacos
(DMIF) englobam sndromes com fenomenologia muito
distinta, sendo as mais prevalentes, o parkinsonismo,
a distonia, a discinesia e a acatisia. So mltiplos os
frmacos que podem induzir o aparecimento destas
doenas, sendo os mais frequentes os bloqueadores dos
receptores dopaminrgicos D2, como neurolpticos, antiemticos e antivertiginosos (ver quadro 1). Sabe-se que
as DMIF so subestimadas na prtica clnica, levando
a gastos desnecessrios com exames complementares
e tratamentos1. O seu aparecimento acarreta m adeso
ao tratamento institudo, com diminuio da qualidade
de vida, recadas e hospitalizaes, principalmente nos
doentes com patologia psiquitrica2.
Este artigo tem por objectivo realizar uma reviso sistemtica da literatura sobre a fisiopatologia, epidemiologia,
clnica e abordagem teraputica das DMIF.
METODOLOGIA
Foi efectuada uma pesquisa sistemtica na Medline
e IndexRMP da literatura escrita em Ingls e Portugus,
utilizando as palavras-chave Drug induced movement
disorders no perodo de 1950-2009. Foram identificados
13546 artigos, dos quais foram seleccionados 84 com base
no resumo publicado. Foi completada a pesquisa com uma
reviso dos principais livros de texto na rea das doenas
do movimento.
AS DOENAS DO MOVIMENTO
Na abordagem clnica das doenas do movimento,
deve comear-se por identificar o padro dominante de
movimento: pobreza (doenas hipocinticas) ou riqueza
exuberante de movimento (doenas hipercinticas)3. Numa
segunda etapa deve classificar-se o tipo de doena presente
(Quadro 2)3.
AS DOENAS PSIQUITRICAS
Um nmero mal definido de doentes com patologias
psiquitricas e comportamentais est exposto a frmacos
indutores de doenas do movimento4. Os quadros psicticos em geral, e a esquizofrenia em particular tm os neurolpticos como tratamento de primeira linha, os frmacos
com maior potencial de induzir doenas do movimento.
Porm, no s os doentes com psicoses endgenas so
tratados com neurolpticos. Tambm os doentes com
perturbaes mentais orgnicas, doena bipolar, depresso
unipolar, certas perturbaes da ansiedade, perturbaes
da personalidade assim como quadros psiquitricos especficos da infncia, tm esta classe de frmacos includa
na teraputica.
www.actamedicaportuguesa.com
Joana DAMSIO et al, Doenas do movimento induzidas por frmacos, Acta Med Port. 2011; 24(S4):915-922
Frmacos
Acatsia
Parkinsonismo
Discinesia tardia
Tiques
Mioclonias
Hipocintica
Parkinsonismo
Hipercinticas
Tremor
Distonia
Tiques
Coreia
Mioclonias
Acatisia
Discinesia (tardia)
917
www.actamedicaportuguesa.com
Joana DAMSIO et al, Doenas do movimento induzidas por frmacos, Acta Med Port. 2011; 24(S4):915-922
DISTONIA AGUDA
A frequncia de reaces distnicas agudas (RDA)
induzidas por frmacos varia de 2.3%14 a 94%15. Os factores
de risco identificados so: gnero feminino, idade inferior
a 30 anos, uso de neurolpticos de elevada potncia, atraso
mental, antecedentes de electroconvulsivoterapia (ECT),
consumo de cocana, infeco pelo vrus da imunodeficincia humana (VIH)16.
Fisiopatologia - Alguns investigadores defendem
que as RDA surgem devido hiperactividade colinrgica,
relativa ou absoluta, a nvel dos gnglios da base1. A resposta da maioria dos doentes a administrao de anticolinrgicos suporta esta hiptese. Outros defendem que o
aumento paradoxal da actividade dopaminrgica provocado
pelo bloqueio preferencial dos receptores dopaminrgicos
pr-sinpticos responsvel pelas RDA1.
Semiologia - conhecido que 90% dos doentes desenvolvem sintomas nos primeiros cinco dias aps a administrao do frmaco14. As RDA podem surgir aps a primeira
toma, em tomas subsequentes ou aps aumento de dose.
Embora pouco frequente, podem ocorrer RDA repetidas
aps uma nica administrao de BRD2. A semiologia
varivel, apresentando-se tipicamente com envolvimento
oromandibular1. Outras descries incluem distonia axial,
retrocolis, distonia larngea e crises oculogiras i.e., desvio
tnico, conjugado, do olhar, frequentemente associado a
pensamentos obsessivos e alucinaes1.
Tratamento - O tratamento deve ser urgente. Na
presena de distonia larngea existe o risco de falncia
respiratria, e numa reaco distnica generalizada pode
ocorrer rabdomilise1. O tratamento sintomtico assenta
na utilizao de anticolinrgicos injectveis e.g., biperideno 5 mg, ocorrendo melhoria imediata2. O clonazepam
oral tem sido utilizado como tratamento de base e/ou
coadjuvante1. Quando o risco de aparecimento de RDA
repetidas elevado e.g., doentes dependentes de cocana
ou com SIDA, deve ser efectuado tratamento preventivo
com anticolinrgicos orais durante 5-7 dias17.
PARKINSONISMO
O parkinsonismo induzido por frmacos (PIF) uma
complicao frequente do uso de BRD, ocorrendo em
15%-60% dos doentes14. Estudos efectuados em consultas
de neurologia e geriatria mostram que, respectivamente
56.8%25 e 51%26, dos doentes referenciados por parkinsonismo, apresentam PIF. Os factores de risco identificados
so: idade avanada, presena de sndrome demencial,
gnero feminino e sndrome de imunodeficincia adquirida19.
Fisiopatologia - O PIF e a doena de Parkinson (DP)
partilham caractersticas clnicas, tendo sido propostos
mecanismos fisiopatolgicos semelhantes2. Sabe-se que
a dopamina existente nas clulas da pars compacta da
substncia nigra actua nos receptores D2 existentes no
estriado27. Na DP a leso primria a perda dos neurnios
dopaminrgicos que se projectam da substncia nigra para
o estriado27. No PIF, os frmacos BRD vo bloquear os
receptores D2 a nvel do estriado, impedindo a ligao da
dopamina endgena2.
Semiologia - Habitualmente os sintomas tm inicio
entre duas semanas a trs meses aps introduo ou aumento de dose do frmaco27. Clinicamente o PIF muito
semelhante DP, apresentando-se com bradicinesia,
rigidez, tremor de repouso e alterao da marcha de instalao insidiosa. No entanto, sabe-se que no PIF o tremor
menos frequente (44% vs 70%), assim como o freezing da
marcha28. Habitualmente ocorre envolvimento preferencial
ACATISIA AGUDA
A incidncia de acatisia aguda (AA) em doentes
tratados com NT varia de 8 a 76%18. Os factores de risco
identificados so: idade avanada, deteriorao cognitiva,
gnero feminino, neurolpticos de elevada potncia em
alta dose ou rpido aumento de dose, dfice de ferro e
esquizofrenia com predomnio de sintomas negativos19.
Fisiopatologia - Alguns autores defendem que o bloqueio dos receptores dopaminrgicos D2 induz acatisia, o
que suportado pela maior probabilidade de aparecimento
de acatisia com elevadas doses de neurolpticos ou uso de
NT. Esta teoria comprovada por estudos com tomografia
de emisso de positres (PET), que demonstraram que uma
www.actamedicaportuguesa.com
918
Joana DAMSIO et al, Doenas do movimento induzidas por frmacos, Acta Med Port. 2011; 24(S4):915-922
DISTONIA TARDIA
Ao longo dos tempos, os termos distonia e discinesia
tardia, tm gerado alguma confuso, existindo a tendncia
para designar todas as sndromes tardias como discinesia
tardia (DcT). Os estudos epidemiolgicos existentes podem
estar prejudicados por este vis, encontrando-se valores de
prevalncia de distonia tardia (DtT) que variam entre 0.4 a
24%30. Idade jovem, gnero masculino, aumento da dose,
adio de outro frmaco BRD so reconhecidos factores
de risco13.
Fisiopatologia - A fisiopatologia da DtT confunde-se
com a fisiopatologia da DcT. de salientar que a maioria
das teorias fisiopatolgicas da DtT descreve mecanismos
comuns aos da DcT. Alguns autores sugerem que, na presena do bloqueio dos receptores D2, ocorre aumento da
estimulao dos receptores D1 pela dopamina endgena13.
Esta alterao na estimulao dos receptores dopaminrgicos conduz a um desequilbrio entre as vias directa e
indirecta ao nvel dos gnglios da base, promovendo o
aparecimento da DtT/DcT13. Sabe-se que a bromocriptina
(que actua bloqueando os receptores D1 e estimulando os
receptores D2) benfica em alguns doentes com DtT /
DcT13.
Semiologia - O intervalo mdio entre a exposio ao
frmaco e o aparecimento dos sintomas de seis anos,
podendo ir at 23 anos13. O incio da sintomatologia ocorre
na regio facial e cervical, podendo propagar-se a segmentos corporais contguos, numa distribuio segmentar ou,
mais raramente, generalizada1. Caracteristicamente existe
retrocolis e extenso axial.
Tratamento - O tratamento sintomtico farmacolgico assenta nos anticolinrgicos (trihexifenidilo e biperideno)1. A tetrabenazina e reserpina, frmacos depletores
dopaminrgicos, podem ser associadas aos anticolinrgicos, ou serem administradas isoladamente1. O baclofeno
intra-tecal pode ser til nas distonias axiais, no entanto est
associado a complicaes a longo prazo, como desloca-
DISCINESIA TARDIA
A DcT foi descrita em 1957 por Schonecker34. De
acordo com estudos epidemiolgicos recentes apresenta
uma prevalncia mdia de 24%35. Os factores de risco
identificados so: perturbao do afecto, idade avanada,
gnero feminino, exposio cumulativa total medicao,
diabetes, consumo de lcool ou cocana, persistncia do
uso de BRD aps incio dos sintomas e antecedentes de
electroconvulsivoterapia2.
Fisiopatologia - So vrias as teorias existentes, algumas das quais descritas no subcaptulo da DtT. A teoria
clssica explica que o bloqueio crnico dos receptores
dopaminrgicos D2 a nvel estriatal, induz o seu aumento
e hipersensibilidade2. Consequentemente ocorrem comportamentos relacionados com hiperactividade dopaminrgica,
sob a forma de estereotipias e movimentos coreicos2. Actualmente existe um interesse crescente no papel dos polimorfismos genticos na gnese da DcT/DtT. A descoberta
mais promissora foi a presena do polimorfismo ser/gly nos
receptores dopaminrgicos D3 em doentes com DcT e em
modelos animais de DcT, dados no replicados por outros
estudos2. Alguns autores defendem que os BRD podem
induzir stress oxidativo nos gnglios da base, com base
na presena de valores elevados de peroxidao lipdica
no lquor de doentes sob BRD (quando comparado com
controlos)2, e na melhoria da DcT nos doentes tratados
com vitamina E36. No entanto, estudos controlados com
vitamina E no conseguiram demonstrar este benefcio.
Semiologia - A DcT surge aps tratamento com BRD
durante um perodo de 3 meses2. Envolve a regio orolin919
www.actamedicaportuguesa.com
Joana DAMSIO et al, Doenas do movimento induzidas por frmacos, Acta Med Port. 2011; 24(S4):915-922
gual, apresentando-se com movimentos complexos, repetitivos e estereotipados de mastigao, suco e protuso
da lngua, conhecido como rabbit syndrome37. Na maioria
dos doentes co-existem movimentos coreicos ou posturas
distnicas dos membros. Pode existir envolvimento do
diafragma e msculos torcicos, originando uma respirao
ruidosa37. Os movimentos so exacerbados pela distraco
ou stress, suprimidos pela aco voluntria do segmento
corporal envolvido e desaparecem com o sono37.
Tratamento - Em 37% dos doentes os sintomas desaparecem aps a suspenso ou reduo de dose do frmaco
agressor38. No entanto, frequente ocorrer agravamento
da DcT uma a duas semanas aps a suspenso ou reduo
da dose do frmaco, fenmeno conhecido como discinesia
de retirada38. O tratamento sintomtico assenta no uso de
frmacos depletores dopaminrgicos como a reserpina,
metildopa ou tetrabenazina37. Um estudo randomizado
utilizando a reserpina e metildopa versus placebo, mostrou diminuio de 50% na gravidade da sintomatologia,
comparando com 18% do grupo controlo37. Um estudo
aberto de 526 doentes tratados com tetrabenazina, mostrou
melhoria em 89%37. A amantadina e o levetiracetam esto
associados a melhoria na gravidade dos movimentos37,39.
Tal como na DtT, existem alguns estudos que sugerem
melhoria da DcT com clozapina, em doentes resistentes
aos restantes frmacos37.
falncia multissistmica, arritmias e complicaes decorrentes da imobilidade41. Os principais diagnsticos diferenciais so: infeces do sistema nervoso central, hipertermia
maligna em doentes com miopatias (especialmente aps
exposio a anestsicos halogenados) e estado de mal
epilptico.
Tratamento - fundamental assegurar o suporte
de funes vitais, sendo frequente o internamento em
unidades de cuidados intensivos. Quanto ao tratamento
farmacolgico especfico, as recomendaes existentes
so baseadas em sries de doentes. recomendado o uso
de agonistas dopaminrgicos, sendo a bromocriptina o
mais utilizado (dose de 2,5 mg pela sonda nasogstrica
cada 6 a 8 horas, titulando at uma dose mxima de 40
mg/dia)43. Devem ser mantidos em dose teraputica at
10 dias aps o SMN estar controlado, e posteriormente
reduzidos muito lentamente. Apesar de no ser comercializado em Portugal, o dantroleno de sdio endovenoso
muito utilizado, quer pela eficcia demonstrada quer pela
via de administrao37. H estudos que demonstraram diminuio da taxa de mortalidade nos doentes tratados com
ECT quando comparados com os doentes tratados apenas
com medidas de suporte (10.3% versus 21%)37, no entanto
estes estudos tm limitaes metodolgicas que impedem
a generalizao da ECT no SMN.
OUTRAS DOENAS DO MOVIMENTO
Por apresentarem menor prevalncia, sero descritos
de forma mais resumida os tiques e mioclonias induzidos
por frmacos.
TIQUES
Tiques so definidos como movimentos ou vocalizaes involuntrios e estereotipados, suprimidos pela
vontade durante curtos perodos de tempo44. A supresso
dos tiques origina habitualmente ansiedade e desconforto
crescentes, e exacerbao dos mesmos no perodo subsequente supresso44. Tm sido descritos vrios casos
clnicos de doentes com tiques de aparecimento tardio,
aps exposio a diferentes frmacos45 (Quadro 1).
MIOCLONIAS
As mioclonias correspondem a abalos breves, bruscos
e repentinos, tipo sacudidela46. Ao longo dos anos, tm sido
descritas em associao ao uso prolongado de diferentes
classes de frmacos (Quadro 1).
CASOS CLNICOS
1. Mulher de 24 anos, que no quarto ms de gravidez,
foi observada no servio de urgncia de psiquiatria por
agitao psicomotora e histeria com durao de cerca
de 12 horas. A doente manifestava grande ansiedade,
irritabilidade, queixas de dores musculares cervicais e
dorsais, trismo e dificuldade de deglutio. Na observao
920
Joana DAMSIO et al, Doenas do movimento induzidas por frmacos, Acta Med Port. 2011; 24(S4):915-922
CONCLUSES
As DMIF apresentam uma prevalncia desconhecida,
certamente subdiagnosticada na prtica clnica. Todas as
doenas do movimento podem ter uma etiologia iatrognica, embora algumas sejam mais prevalentes do que outras.
Uma anamnese cuidadosa, com pormenorizao da histria
mdica passada fundamental para este diagnstico. Neste
sentido pensamos que crucial uma ampla divulgao dos
avanos mais recentes entre os clnicos das especialidades
que mais utilizam os frmacos potencialmente responsveis
por DMIF, bem como uma boa articulao com os clnicos
de outras especialidades, em particular com mdicos de
famlia para a aquisio de adequada formao acerca do
manejo das DMIF.
Conflito de interesses:
Os autores declaram no ter nenhum conflito de interesses relativamente
ao presente artigo.
Fontes de financiamento:
No existiram fontes externas de financiamento para a realizao deste
artigo.
REFERNCIAS
1. EDWARDS M, BHATIA K: Drug-induced and tardive dystonia.
In: Clinical diagnosis and management of dystonia: London, Informa
Healthcare. 2007:149-158
2. SETHI K, MORGAN J: Trastornos del movimiento inducidos por
frmacos. In: Enfermedad de Parkinson y trastornos del movimiento:
CIDADE, Lippincont Williams and Wilkins 2006:394-408
3. EDWARDS M, QUINN N, BHATIA K: An approach to patients
with movement disorders. In: Parkinsons disease and other movement
disorders: Oxford, Oxford University Press 2008:2-7
4. MARK TL: For what diagnoses are psychotropic medications being
921
www.actamedicaportuguesa.com
Joana DAMSIO et al, Doenas do movimento induzidas por frmacos, Acta Med Port. 2011; 24(S4):915-922
www.actamedicaportuguesa.com
922