Insuficincia cardaca e fibrilao atrial coexistem frequentemente , causando

morbidade cardiovascular substancial e mortalidade . bloqueadores so indicados em

pacientes com insuficincia cardaca sintomtica, com frao de ejeo reduzida ; no
entanto , a eficcia dessas drogas em pacientes com fibrilao atrial concomitante
incerto. O artigo, portanto, fez uma meta analise dos dados individuais do paciente
para avaliar a eficcia dos bloqueadores em doentes com insuficincia cardaca e
ritmo sinusal em comparao com fibrilao atrial .
Metodo: Foram extrados os dados individuais de pacientes, de dez ensaios clnicos
randomizados comparando a ao de bloqueadores versus placebo na insuficincia
cardaca. A presena de ritmo sinusal ou fibrilao atrial foi apurado a partir da linha de
base electrocardigrafo . O desfecho primrio foi mortalidade por qualquer causa . A
anlise foi por inteno de tratar. Os dados dos resultados sofreram meta-anlise com
um risco proporcional de Cox de regresso ajustado.
Risco proporcional de Cox
Resultados:18254 pacientes foram avaliados, sendo que destes 13946 (76%)
apresentavam ritmo sinusal e 3066 (17%) tinham fibrilao na linha de base . Taxas
brutas de mortalidade ao longo de um seguimento mdio de 1 5 anos (DP 1 1 )
foram de 16 % (2.237 , de 13 945) em pacientes com ritmo sinusal e 21% ( 633 de
3.064 ) em pacientes com fibrilao atrial. Terapia com -bloqueador levou a uma
reduo significativa em todas as causas de mortalidade em pacientes com ritmo sinusal
(hazard ratio taxa de perigo 073, 067-080; p<0001), mas no em pacientes com
fibrilao atrial (097, 083-114; p = 073) , com um valor significante de p para a
interao de ritmo da linha de base (p=0002). A falta de eficcia para o desfecho
primrio foi observado em todos os subgrupos de fibrilao fibrilao, incluindo idade,
sexo, frao de ejeo do ventrculo esquerdo , classe New York Heart Association ,
freqncia cardaca, e terapia mdica de base.
Interpretao:Com base em nossos resultados, bloqueadores no devem ser
utilizados preferencialmente em relao aos outros medicamentos de controle de
freqncia e no devem ser considerados como terapia padro para melhorar o
prognstico em pacientes com insuficincia cardaca concomitante e fibrilao.
Terapia com -bloqueador para pacientes com insuficincia cardaca crnica com frao
de ejeo reduzida foi instituda aps um srie de estudos sobre os mecanismos e
grandes ensaios clnicos randomizados mostraram uma reduo significativa no taxas de
morbidade e mortalidade. De acordo com ambos directrizes europeias e americanas, o
uso de bloqueadores em pacientes sintomticos com insuficincia cardaca tem uma
recomendao classe 1A . No entanto , a absoro da terapia na prtica clnica
permanece subtima , com os pacientes com maior risco de morte menos propensos a
receber terapia baseada em evidncias. Tambm tem havido preocupaes sobre a
eficcia do tratamento em alguns grupos , nomeadamente pacientes com fibrilao atrial
, as mulheres , e pessoas idosas. Anlises prvias nestes subgrupos de pacientes faltou
poder estatstico , mas ainda grande estudos randomizados so agora improvveis
porque esses bloqueadores j no so patenteados. A Beta-bloqueadores em
Insuficincia Cardaca Collaborative Group foi formado para fornecer respostas
definitivas, para abrir questes sobre insuficincia cardaca e terapia com -bloqueador,

com o objectivo de otimizar o uso desses medicamentos e fornecendo orientao clara

sobre eficacia e segurana dos tratamento. A insuficincia cardaca crnica e fibrilao
atrial so duas doenas comuns que esto associados com substancial morbidade e risco
de morte. Mais importante, ambos so previstos para continuar a aumentar em
prevalncia com a incidncia de fibrilao atrial dever dobrar no prximos 20 anos.
Mais de 50 % dos pacientes com falha cardiaca so readmitidos no hospital dentro de 6
meses e quase 40 % dos pacientes com fibrilao dentro 12 meses. Apesar da melhoria
na terapia mdica , falha cardiaca continua a ser um importante factor de custo de
cuidados de sade Os pacientes com fibrilao atrial concomitante tm mesmo taxas de
mortalidade e de internao hospitalar mais elevados, independentemente de qual
doena surge em primeiro lugar. Alm disso , a prevalncia da fibrilao atrial
determinada pela gravidade da insuficincia cardaca , tal como definido pela New York
Heart Association ( NYHA) classe funcional . Foram avaliadas a eficcia e a segurana
dos bloqueadores em pacientes com insuficincia cardaca e fibrilao concomitante
fibrilao por meta- anlise de dados individuais de pacientes.
Os pacientes com fibrilao atrial so muitas vezes prescritos bloqueadores, tanto
para benefcio no prognstico da insuficincia cardaca como no do controle da
frequncia cardaca , embora hajam poucas e fracas evidncias da eficcia em termos de
resultados clnicos. Considerado como o padro-ouro de meta-anlise , dados de
pacientes individuais permitem a avaliao de subgrupos, combinao precisos de dados
originais ( melhorando assim a qualidade dos dados ), uma analise a tempo inteiro do
evento , e gerao de taxas de risco ( HR) ajustado para covariveis basais . Anlise de
dados de mais de 18 000 pacientes aleatoriamente que usam bloqueadores ou placebo
permite uma anlise robusta com potncia adequada dos benefcios clnicos da terapia
com -bloqueador em pacientes com insuficincia cardaca e fibrilao fibrilao em
comparao com aqueles com ritmo sinusal.
Mtodos
Estratgia de busca e coleta de dados
A justificativa detalhada e a forma foram relatados anteriormente . Resumidamente, os
Beta-Blockers in Heart Failure Collaborative Group um conjunto multinacional para
combinar dados individuais de pacientes, do maior estudo controlado e randomizado de
bloqueadores em pacientes com falha cardiaca.
Todos os ensaios originais foram feitos sob a superviso de um comit de tica humana
adequada. A actual anlise envolve apenas dados annimos, da , a aprovao do comit
de tica foi considerada desnecessria pelo Servio Nacional de tica em Pesquisa,
London, UK.
Identificamos ensaios randomizados publicados e no publicados atravs de pesquisas
feitas por computador da Medline e atuais contedos usando termos na MeSH relativa
insuficincia cardaca com pesquisa de texto para bloqueadores desde o incio do
Medline (cerca de 1960), listas de referncia de ensaios, registos de ensaios, resumos de
congressos, artigos de reviso, e discusso com os membros do grupo e farmacutica
fabricantes. No houve restries de linguagem. Ensaios clnicos randomizados em que
a mortalidade foi um desfecho primrio ou multiplo, da comparao de bloqueadores
versus placebo em pacientes com insuficincia cardaca foram includos na metaanlise. Apenas ensaios claros e controlados, com o recrutamento de mais de 300
pacientes e com um planejamento de mais de 6 meses, eram elegveis para tornar o
projeto tecnicamente vivel e clinicamente relevante. Os resultados da pesquisa, estudo
demografico individual, e um formulrio padronizado de solicitao de dados

individuais do paciente, de cada ensaio foram relatadas anteriormente. Onze estudos

representaram 95.7% dos participantes recrutados elegiveis. Todos os estudos includos
tiveram baixo risco de vis, avaliada com o Cochrane Collaborations Risk of Bias Tool.
O ensaio CHRISTMAS, teve fibrilao atrial como critrio de excluso, portanto,
embora os dados no puderam ser utilizados nesta meta-anlise foram extrados para o
futuro anlise em outros subgrupos. Os dados foram extrados a partir de arquivos
originais e resultados de acompanhamento adicionais estavam disponveis em sete
estudos. O resultado primrio foi mortalidade por qualquer causa, incluindo uma anlise
da mortalidade total onde as mortes ocorreram aps termino do estudo inicial ou na
sequncia de um ponto fixo censor. A media do acompanhamento at a
morte ou censura foi um 1 a 5 anos (SD 11) para todos os estudos;
intervalo de 0.9-5.3 anos nos ensaios individuais. Desfechos
secundrios principais foram morte cardiovascular, a combinao de
todas as causas de mortalidade e hospitalizao cardiovascular e AVC
no-fatal. Resultados da admisso hospitalar incluram o momento de admisso
hospitalar (qualquer causa), admissao em hospital cardiovascular e admisso
relacionada a insuficincia cardaca, e o nmero e durao de admisses
cardiovasculares ou de insuficincia cardaca. Um post-hoc adicional defi nida resultado
foi o composto de morte cardiovascular e corao-failurerelated admisso hospitalar.
Resultados de segurana de medicamentos foram incidiu sobre a descontinuao da
terapia frmaco em estudo devido a hipotenso, bradicardia, insuficincia renal,
insuficincia cardaca exacerbao, ou qualquer evento adverso.
O diagnstico do ritmo sinusal e fibrilao atrial ou flutter atrial baseou-se na linha de
base eletrocardigrafo (ECG). As duas arritmias atriais s poderam ser distinguidas em
dois ensaios . Consistente com expectativa clnica, flutter representaram apenas 4% do
grupo combinado . Para efeitos do presente relatrio, referncia a fibrilao atrial ,
inclui flutter atrial. Incidente fibrilao atrial foi definida como fibrilao atrial durante
o acompanhamento em pacientes com ritmo sinusal no incio do estudo.
Acompanhamento de ECGs ou dados de eventos adversos refletinfo de incio recente
ou recorrente da fibrilao atrial estavam disponveis em todos os estudos , com dados
em falta para 862 ( 6 % ) de 13 946 pacientes individuais .
Anlise estatstica
Os dados so apresentados como mdia e IQR, ou percentagens. Taxa de filtrao
glomerular estimado foi calculado com modificao da Dieta na frmula da doena
renal , normalizado para uma rea de superfcie do corpo de 1.73 m. Trs pacientes
(dois com fibrilao atrial e um com ritmo sinusal ) faltaram datas do evento e foram
excludos do resultado analise. Internao hospitalar no foi registrado pelo ensaio da
MDC e classificao de NYHA no foi explicitamente obtida no estudo do
COPERNICUS. Porque a quantidade de dados em falta para outras variveis
importantes foi baixa, no houve necessidade de colocar os valores em falta.
Todas as anlises foram com inteno de tratar. Os resultados primrios e os principais
secundrios foram analisados com um modelo estratificado Cox de regresso de riscos
proporcionais. Este uma abordagem de um estgio de efeitos fixos e a suposio que
todos os ensaios esto estimando um efeito de tratamento comum com riscos de patamar
que variam entre os estudos . RHs e ICs de 95% so apresentados com valores de p
correspondentes, com ajuste para idade , sexo o patamar da frao ejeo de ventrculo
esquerdo ( FEVE) , freqncia cardaca e uso de inibidores de enzima de converso da
angiotensina ou bloqueadores dos receptores da angiotensina. Grficos de Kaplan-Meier
so utilizados para apresentar os dados (agrupados de todos os testes). Porque os

estudos individuais seguintes variaram, os dados foram censurados em 1200 dias (3.3
anos). Heterogeneidade de resultados combinados foram avaliada com o teste e
estatstica i, com a estimativa de heterogeneidade retirado do modelo. inverso-varincia
de efeitos fixos, em duas fases. As anlises de sensibilidade incluram pontos de censor
alternativos, excluso separado dos estudos do BEST e Capricrnio, ajuste adicional do
patamar, e modelagem de efeitos aleatrios. Anlises exploratrias incluiu uma anlise
por protocolo de pacientes que permaneceram em terapia do estudo durante todo o
ensaio e fatores associados ao incidente da fibrilao atrial (com fibrilao um modelo
de regresso logstica ajustado porque o tempo para diagnstico de fibrilao atrial no
foi disponvel). Um valor de p bicaudal de 005 foi considerada significativa .As
anlises foram feitas com Stata (verso 11.2) e R (verso 3.0.2).Este estudo est
registrado com Clinicaltrials.gov, nmero NCT0083244, e com PROSPERO , nmero
CRD42014010012.3
Papel da fonte de financiamento
Menarini Farmaceutica Internazionale forneceu uma bolsa de investigao ilimitados de
custos administrativos e GlaxoSmithKline forneceu apoio na extrao de dados.
Nenhum dos grupos farmacuticos tinha qualquer papel na dados anlise ou preparao
do manuscrito. A direco comisso principal (DK) e o Centro de Estatsticas em
Medicina, Oxford , Reino Unido, tinham pleno acesso a todos os dados e tiveram
responsabilidade conjunta para a deciso de submeter publicao aps discusso com
todos os autores.
Resultados
De 18 254 doentes com insuficincia cardaca , 13 946 (76 %) apresentaram ritmo
sinusal no incio do estudo, 3.066 (17%) tinham fibrilao atrial, 1124 (6 %) tinham
outros ritmos (predominantemente ritmo acelerado ou bloqueio cardaco) , e 118 (<1% )
tiveram um ECG de base em falta ou no interpretvel. Diferenas mnimas foram
observadas nas caractersticas iniciais(ou de base) entre os pacientes que foram
aleatoriamente designados para bloqueadores ou placebo em qualquer grupo
( apndice ). A tabela 1 mostra as caractersticas basais dos pacientes com insuficincia
cardiaca, ritmo sinusal ou fibrilao atrial . A durao mdia de insuficincia cardaca
antes do registro(inicio) foi 3 anos. Comparando pacientes com ritmo sinusal e aqueles
com fibrilao atrial, estes eram cinco anos mais velho, com uma percentagem mais
elevada sendo homens. Pequenas diferenas foram observadas na presso arterial
sistlica e taxa de filtrao glomerular, mas a taxa de Fracao de Ejecao do Ventriculo
Esquerdo e frequencia cardaca foram semelhantes (Tabela 1). Os pacientes com
fibrilao atrial eram mais sintomticos (classe NYHA III ou IV) do que foram aqueles
com ritmo sinusal (tabela 1). Mais pacientes com fibrilao atrial utilizavam, diurticos,
antagonistas de aldosterona, digoxina, ou anticoagulantes orais ; no entanto, 95% em
ambos os grupos estavam tomando um inibidor da enzima de converso da angiotensina
da ou do bloqueador do receptor de angiotensina no inicio(comeco) (Tabela 1 ) .
Incluso de mortes relatados aps termino do estudo inicial ou encerramento do estudo
resultou em uma mortalidade bruta de 21% em pacientes com fibrilao atrial ( 633 de
3064) e 16% naqueles com ritmo sinusal (2237 de 13 945). Com base no nmero de
mortes durante apenas os perodos de estudo individuais , mortalidade bruta foi 18% em
pacientes com fibrilao atrial (556 de 3064) e 14% naqueles com ritmo sinusal ( 2021
de 13 945). As causas mais comuns das de morte nos dois grupos foram morte sbita e
insuficincia cardaca ( tabela 2). AVC fatal era incomum , mas como seria de esperar

mais freqente em pacientes com fibrilao atrial do que naqueles com ritmo sinusal
(tabela 2).
A Tabela 3 mostra os dados agrupados para todas as causas de doenas
cardiovasculares, e internaes hospitalares relacionadas a insuficincia cardiaca. O
nmero total de internaes hospitalares e a taxa anual por paciente era maior e a mdia
tempo de internao foi maior em pacientes com fibrilao atrial do que naqueles com
ritmo sinusal (tabela 3).
Um benefcio consistente de bloqueadores versus placebo foi notado por todos os
resultados de morte ou internao hospitalar em pacientes com ritmo sinusal, mas os
diferncias no foram significativa em pacientes com fibrilao atrial (tabela 4). Os
valores de Pinteraction para a eficcia do tratamento e ritmo cardaca basal foram
significativos para cada um destes resultados.
Incluindo todas as mortes relatadas, o Hazard Ratio acertado foi de 0.73 para todas as
causas de mortalidade em pacientes com ritmo sinusal e 0.97 em pacientes com
fibrilao atrial (pinteraction = 0.002; o quadro 4; figura 1). Estes resultados foram
semelhantes aos de mortes por doenas cardiovasculares, ou quando as anlises foram
restringidas s mortes durante o estudo (tabela 4).
Para o tempo da primeira internao hospitalar cardiovascular, o HR acertado para
pacientes com ritmo sinusal 0.78 e para aqueles com fibrilao atrial foi de 0.91
(pinteraction = 0.05; Tabela 4; figura 2). Os resultados foram similares para internao
relacionada com insuficincia cardaca e os resultados clnicos combinado (morte ou
internao hospitalar cardiovascular e de mortalidade cardiovascular ou internao
hospitalar relacionado a insuficincia cardaca). Terapia com -bloqueador no teve
nenhum efeito sobre AVC incidente no-fatal em qualquer ritmo sinusal ou fibrilao
atrial(Tabela 4).
As anlises de sensibilidade para o desfecho primrio so apresentado no apndice. No
houve efeitos com ajuste da linha de base adicional, a excluso de ensaios especficos,
ou a utilizao de diferentes pontos censor (anexo). Os HR da meta-anlise de duas
fases de todas as causas de mortalidade (figura 3) eram quase idnticas s obtidas com a
de uma fase de abordagem, usando tanto a modelagem de efeitos fixos e aleatrios
(Dados no apresentados). importante ressaltar que ns nao identificamos nenhuma
heterogeneidade entre os estudos individuais para todas as causas de mortalidade em
pacientes com fibrilao atrial (figura 3). A heterogeneidade foi significativa para o
ritmo sinusal (figura 3).
Em uma anlise exploratria de subgrupos de fibrilao atrial por todas as causas de
mortalidade, nenhuma interaao significativa foram observadas em cortes clnicos para
variveis incluindo a idade, sexo, classe FEVE, da classificacao da NYHA, presso
sangunea ou freqncia cardaca e terapia mdica (figura 4). Ns tambm fizemos uma
avaliao de acordo com o protocolo de todas as mortes notificadas no pacientes com
fibrilao atrial. Nenhuma diferena foi notada na eficcia da terapia com -bloqueador
em pacientes com fibrilao atrial que permaneceram na terapia (HR 0.84, 95% CI 0.681.04), sem interao significativa para a descontinuao do tratamento em estudo no
grupo de fibrilao atrial (p = 0,09).
De 13 084 pacientes com ritmo sinusal no incio do estudo e dados para
acompanhamento dos ritmos cardacos, 610 (5%) desenvolveram fibrilao atrial. Os
fatores associados de forma independente com incidente de fibrilao atrial em uma
anlise exploratria foram a idade avanada, sexo masculino, IMC de pelo menos 30
kg/m, e classe III ou IV no incio do estudo (anexo) NYHA.
Atribuio dos bloqueadores foi associado com um reduo de 33% das chances de
ter fibrilao atrial (253 [4%] de 6722 pacientes distribudos aleatoriamente para

bloqueadores desenvolveram fibrilao atrial vs 357 [6%] de 6362 atribuda ao placebo;

anexo). Haviam diferenas mnimas na dose da droga de estudo obtido de acordo com o
ritmo cardaco basal, com geral 84% dos doentes que atingiram a dose mxima no
estudo no grupo placebo e 73% no grupo -bloqueador (Apndice). A freqncia
cardaca atingida e mudana de frequncia cardaca basal foram semelhantes em
pacientes com ritmo sinusal e aqueles com a fibrilao atrial, embora o interpretao foi
confundido pela falta de medidas nos pacientes que morreram antes da visita de estudo
intercalar (Apndice). 15% dos pacientes interrompeu o frmaco em estudo devido aos
efeitos adversos naqueles randomizados para bloqueadores ou placebo.
No foram observadas diferenas na interrupo de -bloqueador no ritmo sinusal e
nos grupos fibrilao atrial (14% vs 15%; anexo). As incidncias de interrupo da
teraputica devido a especfica efeitos adversos foram baixas (por exemplo, hipotenso
ou bradicardia em 1-2 % ) .