Paola Marcondes

MEDUERJ 2018
PEROXISSOMAS E MITOCNDRIAS
PEROXISSOMA

CARACTERSTICAS
Presente em todas as clulas (70 100 por clula, exceo das cls hepticas e renais, nas
quais a qtdd pode ser muito maior);
Formato ovoide, limitado por uma NICA membrana;
Matriz altamente organizada (possui +de 50 enzimas;pode conter cristaloides);
Somente ptn citoplasmticas 2 tipos de sequncia sinal das ptn para a matrizperoxisome
targeting sequence PTS PTS1(tripeptdeo C-terminal) e PTS2 (nonapeptdeo N-terminal);
Possui enzimas oxidativas;
REPRODUO
Ocorre por meio da duplicao de peroxissomas jovens, ou seja, por fisso binria de
peroxissomas preexistentes;
Antes da mitose ocorre a duplicao de todos os peroxissomas da clula e, para q a fisso
binria se concretize, previamente devem ser duplicadas as estruturas q integram o
peroxissoma;
NO POSSUI DNA NEM RIBOSSOMOS;
FUNES
Detoxificao: os produtos txicos a serem degradados so marcados pela pex5 que os leva ao
peroxissoma para as oxidases os transformarem em perxido de hidrognio;
Reaes de oxidao (como a do perxido de hidrognio em gua e oxignio pelas catalases);
Alfa ou Beta-oxidao (cidos graxos de cadeia longa) sem produo de ATP;
Sntese de sais biliares (a partir do colesterol) e ter-lipdeos (fatores de ativao plaquetria; a
sntese ocorre a partir de dihidroxiacetona fosfato);

OBS: Beta oxidao de AG de cadeia longa (=de 24C) no peroxissomaformao de AG de cadeia

mdia ligao deles carnitina no peroxissomabeta oxidao deles na mitocndria. SEMPRE
ACONTECE ASSIM
OBS: A alfa oxidao est envolvida na oxidao de AG de cadeia ramificada, pois o C beta q est
ramificado. Exemplo: c. fitnico (20C), um produto metablico do fitol.
OBS: O PEROXISSOMA TEM ENORME IMPORTNCIA DEVIDO A SUA CAPACIDADE DE
DEGRADAR COMPOSTOS TXICOS PARA A CLULA, TORNANDO-OS MENOS TXICOS. OS
PRODUTOS Q VO SER DEGRADADOS SO MARCADOS PELA PEX5, Q OS LEVA AT A
ORGANELA. L, AS OXIDASES CATALISARO SUA TRANSFORMAO EM H 2O2,, QUE, POR SUA
VEZ, SER QUEBRADO PELAS CATALASES EM GUA E OXIGNIO.
MITOCNDRIA

CARACTERSTICAS
Formato cilndrico (mas sofre mudanas sutis em funo de sua atividade);
Seu n varia segundo o tipo celular (ex: cls hepticas podem apresentar at mais de 1000);
Possui duas membranas, uma interna e uma externa, q do lugar a dois compartimentos:
espao intermembrana e matriz mitocondrial.
Mitocndrias defeituosas sofrem autofagia.
MATRIZ MITOCONDRIAL

Contm numerosas molculas, entre elas as que desempenham funes no ciclo de Krebs e na Boxidao de cidos graxos de cadeia curta
DNA circular
13 tipos de RNAm

MEMBRANA INTERNA

Desenvolve pregas direcionadas para a matriz que do lugar s chamadas cristas mitocondriais, q
aumentam a SR da membrana;
No possui colesterol e extremamente impermevel;
Possui um conjunto de e- q compe a cadeia respiratria, alm da ATP-sintase (possui um tnel para
a passagem de H+ e catalisa a formao de ATP) e da bomba de prtons;
Fosfolipdio duplo: difosfatidilglicerol ou cardiolipina;
MEMBRANA EXTERNA
50% de lipdios + 50% de ptn
Permevel a todos os solutos existentes do citosol; porm no permevel s macromolculas, uma
vez que sua dupla camada lipdica possui numerosas ptn transmembrana de passagem mltipla
chamadas PORINAS. Estas formam canais aquosos pelos quais passam at 50 KDa (= 50 kilodaltons);
Possui colesterol

ESPAO INTERMEMBRANA

Devido s porinas da membrana externa, o contedo de solutos nesse espao semelhante ao do

citosol. No entanto, vlido ressaltar q h elementos prprios e uma alta [H +];
Possui enzimas q usam o ATP para fosforilar outros nucleotdeos;

> parte de suas ptn provm do citosol (95%), e outras so produzidas no territrio da prpria
organela (com os AA vindos do citosol, nos ribossomos mitocondriais so sintetizadas 13 ptn);
As mitoc. de qq indivduo so de origem materna, pois todas so provenientes dos ovcitos.
REPRODUO
Ocorre por fisso binria tb
independente do ciclo celular
DNA circular e no associados a histonas (a mitoc. produz vrias unidades idnticas da
molcula, a partir da qual so transcritos os genes de 13RNAm, 22 RNAt e 2RNAr)

OBS: Um antibitico q atua inibindo a sntese proteica bacteriana tb afeta a produo de ptn nos
riboss. mitocondriais IMPORTANTE!!!

CARACTERSTICAS DO DNA MITOCONDRIAL

Circular e no associado a histonas;
Somente uma origem de replicao;
No possui ntrons;
FUNES
Produo de energia, aminocidos (a partir de compostos intermedirios do ciclo de Krebs ex:
hepatcitos) e de esteroides (ex: cls do crtex da suprarrenal, dos ovrios e dos testculos);
Respirao celular
Apoptose
Remoo de on clcio do citosol

OBS: Quebram cidos graxos de cadeia curta (at 18 aas) para produzir ATP, quando em escassez de
glicose.
OBS: ANOMALIAS NO DNA MITOCONDRIAL SO CERCA DE 10X MAIS COMUNS DO QUE NO
DNA NUCLEAR
Sabe-se que doenas nos genes mitocondriais esto envolvidas em inmeras doenas degenerativas,
incluindo Mal de Alzheimer, miopatia mitocondrial, CPEO (Chronic Progressive External

Phytalmoplegia) etc. (A >RIA DESSAS PATOLOGIAS AFETAM TECIDOS E RGOS DE ALTA

DEMANDA ENERGTICA). Tb h relao com cegueira, pois cones e bastonetes tm 80% das
mitocndrias e com diabetes tipo 2.
Mutaes mitocondriais tb se acumulam em tumores e so to amplificadas q podem ser detectadas
em fluidos corporais.
OBS: TEORIA ENDOSSIMBIONTE
Bactria fotossintetizante teria perdido a capacidade fotossinttica (ficando somente com a cadeia
respiratria) e sido fagocitada por clula eucarionte primitiva. Acredita-se que ocorresse uma relao
simbitica em que as clulas fagocitadas forneceriam energia e receberiam nutrientes.
As caractersticas mitocondriais que sustentam tal teoria so:
Dupla membrana (teoricamente a interna seria a da clula fagocitada e a externa, a da clula q
a englobou);
DNA e ribossomos prprios;
DNA circular no associado a histonas, SEM ntrons e com somente uma origem de replicao;
Ribossomos 55S, diferentemente dos 80S citoslicos;
Diviso semelhante bacteriana etc.

OBS: OXIDAO DE CIDOS GRAXOS

O c. graxo inicialmente unido coenzima A pela quebra de uma molc. de ATPretirada de

duas unidades de carbono+formao de NADH e FADH2.
Para os animais, os c. graxos so fontes de energia muito mais importantes q os carboidratos
Um homem adulto possui energia armazenada na forma de glicognio suficiente para 1 dia, e
energia na forma de gordura para 1 ms
No repouso, usa-se mais a quebra de glicognio, enqto q no exerccio fsico, realiza-se mais q
quebra de gordura.

DOENAS MITOCONDRIAIS
Devido ao n varivel de DNAmt
(=HETEROPLASMIA)

nos tecidos coexistncia de DNAmt normal e mutado

Uma mesma mutao pode levar a manifestaes clnicas e, ao mesmo tempo, mutaes distintas
podem levar a manifestao clnica semelhante.
DELEES E DUPLICAES DE LARGA ESCALA (SO ESPORDICAS)
CPEO; KSS;OS
MICRODELEES (HERANA MATERNA)
DOENAS PEROXISSOMAIS

DOENA DE REFSUM
Falha na enzima q catalisa a alfa oxidao do cido fitnico leva ao acmulo desse c. no tecido
nervoso.
Doena autossmica recessiva
Leva a problemas neurolgicos, como retinite pigmentosa,neuropatia perifrica,surdez nervosa
etc.
Tratamento: dieta com baixo nvel de c. fitnico.
SNDROME DE ZELLWEGER

Grupo de desordens com diferentes defeitos genticos q apresentam em comum a ausncia de

peroxissomas funcionais, levando a vrias anormalidades bioqumicas (acmulo de cidos graxos).
ADRENOLEUCODISTROFIA E CONDRODISPLASIA.

Patologias relacionadas a no oxidao dos cidos graxos ramificados, geralmente por falta de enzimas
OBS: Radicais livres, produzidos nos peroxissomas e mitocndrias, levam senescncia. Seu excesso
denominado estresse oxidativo.
APOPTOSE
Morte Celular Passiva:

Senescncia
celular
envelhecimento)

(morte

Morte Celular Programada:

Apoptose

por

Autofagia (digesto de seus prprios

componentes)

Necrose

APOPTOSE

a forma fisiolgica normal de morte celular q desempenha um papel-chave tanto na

manuteno de tecidos adultos como no desenvolvimento embrionrio (ex: apoptose das
membranas interdigitais; das cls da cauda de girinos). Em adultos, a morte celular programada
responsvel pelo balanceamento da proliferao celular e pela manuteno do nmero
constante de clulas em tecidos que sofrem renovao celular.

Alm disso, a apoptose proporciona um mecanismo de defesa por meio do qual clulas lesadas
ou potencialmente perigosas podem ser eliminadas.

CARACTERSTICAS
Morte fisiolgica normal (danos brandos)
Processo controlado e ativo (gasto de ATP)
Envolve clulas isoladas
No afeta cls vizinhas (retrao+ perda de aderncia MEC e s clulas adjacentes)
Sem desintegrao das organelas, exceto, em alguns casos, das mitocndrias, q podem
apresentar ruptura da membrana externa
Diminuio do volume celular
Condensao da cromatina (se concentra junto membrana nuclear, q se mantm intacta) +
fragmentao do DNA pela ao de endonulcease, q produz fragmentos de DNA de variados
tamanhos, sempre mltiplos de 200 pb
Enrugamento celular (a cl murcha pela perda de gua; as bombas de membrana continuam
funcionando)
Ruptura da membrana externa mitocondrialliberao de citocromo C
Ativao de caspases que esto na clula em sua forma zimognica (pr-caspase>caspase)
Exposio de resduos de fosfatidilserina na face externa da MP
Formao de blebs (prolongamentos da MP)
Presena de corpos apoptticos (= so os prprios prolongamentos da membrana celular, que
aumentam em nmero e tamanho e rompem, originando estruturas dotadas de contedo
celular; isto sinaliza para os macrfagos q eles devem ser fagocitados e, alm disso, impede que
esse contedo extravase para o meio extracelular, impedindo, assim, reao inflamatria)

PATOLOGIAS ASSOCIADAS
Neurodegenerao, falncia cardaca (MUITA APOPTOSE)
Cncer, inflamao crnica (POUCA APOPTOSE)
ATIVAO DA APOPTOSE
Receptores de morte (ex: FAS)
Danos de DNA
Nutrientes
ROS (espcie reativa de O2)
Agentes quimioterpicos

CASPASES
Famlia das cistena proteases
Sintetizadas em zimognio (forma inativa)
As caspases iniciadoras (ex: 8) ativam as efetoras (ex: 3)
Tornam-se ativas com a clivagem do zimognio

OBS: Aes das caspases efetoras

Ativao de DNAse
Clivagem do citoesqueleto
Clivagem e degradao de ptn de reparo do DNA
Clivagem das ptn da lmina nuclear
Clivagem de outras ptn
Ativao de uma cascata de caspases

PROTENA P53
Causa uma parada no ciclo celular
Fica no citoplasma ligada MDM2, uma chaperona q tb marcadora de ubiquitina e est a todo
momento enviando p53 para ser degradado por proteossomos no citoplasma

OBS: Pode parecer um desperdcio,mas no . Lembre-se que, caso exista algum problema no
ciclo celular ou algum dano no DNA, o processo de apoptose deve ocorrer de forma rpida e por
isso a maquinaria intracelular deve estar sempre disponvel

Caso seja detectado erro no material gentico, as caspases ATR e ATM, que so sensveis a
danos no DNA, fosforilam o p53. Isso faz com q esta ptn perca afinidade com a MDM2, sendo,
com isso, ativada.

A P53, ento, se ligar no gene CKI P21, induzindo sua transcrio. A P21, por sua vez, se ligar
nos complexos ciclina-CDK da fase final de G1e S, inibindo tal complexo e interrompendo o ciclo
celular para o reparo do material gentico.
Caso o dano do DNA demore a ser reparado ou no seja reparado, os nveis de P53 comeam a
aumentar muito. Com isso, alm de se ligar ao gene da P21, a P53 se ligar nos genes que induzem
a transcrio de ptn pr-apoptticas (ex: BAX,BID, BAK), que iro induzir apoptose mitocondrial.
Com o aumento da qtdd de BAX e BAK, ocorrer a formao de poros na membrana mitocondrial
(isso independentemente da inibio pelas BCl, pois a qtdd de BAX e BAK supera essa inibio),
possibilitando o extravasamento de Citocromo C. Estes, ento, iro se associar a uma protena
adaptadora (Apaf-1) que permitir sua ligao pr-CASPASE 9, formando um complexo molecular
chamado apoptossomo, que levar a clula ao fentipo apopttico.

OBS: Se o dano for corrigido, deve haver o retorno progresso do ciclo celular. Para isso, as
CKI devem desaparecer: elas sero induzidas degradao pela ativao das cinases especficas E1
e E2, que as fosforilaro. Assim, elas passam a ser reconhecidas pelo SCF, que por sua vez, marcaas com ubiquitina. Elas so, ento direcionadas aos proteossomos e so degradadas.

FAMLIA BCl2
Agrupadas segundo critrios funcionais e similaridades estruturais
Bloqueiam passos umas das outras
Alguns membros so pr-apoptticos (Bax, Bid, Bad etc.); outros so anti-apoptticos (BCl-XI,
BCl2 etc.) Qdo a clula no est em processo de apoptose, as anti-apoptticas esto em n
muito maior
Formam homodmeros ou heterodmeros (pr+anti)
VIA EXTRNSECA DE ATIVAO DA APOPTOSE \ VIA DOS RECEPTORES DE MORTE

Ocorre por ativao de receptores de morte, como FAS, da famlia TNF (Fator de Necrose
Tumoral), na MP. Esses receptores disparam eventos pr-apoptticos e so reconhecidos pelas
sentinelas, q contm os ligantes FASL (FAS ligantes).

Aps a ligao FAS\FAS LIGANTE, uma molcula adaptadora intracelular conhecida como FADD
ir se ligar cauda citoplasmtica do receptor FAS em uma regio conhecida como DOMNIO DE
MORTE (DD), presente no receptor FAS e na FADDFADD, por sua vez, possui um domnio

chamado DOMNIO EFETOR DE MORTE (DED), q ir se ligar PR-CASPASE 8, clivando-a e

liberando CASPASE 8, uma caspase iniciadora, no citoplasmaCASPASE 8, por sua vez, ir ativar
a PR-CASPASE 3, transformando-a em CASPASE 3, uma caspase efetora APOPTOSE

OBS: Uma das enzimas pr-apoptticas ativadas pela caspase 8 a Bid. Ela desloca a
membrana mitocondrial, formando poros e liberando citocromos C para o citosol. Desse modo, a
Bid faz a comunicao da via extrnseca com a via intrnseca.

OBS: A clula tumoral geralmente no morre por apoptose no envia para a MP receptores de
morte, ou ento eles esto l, mas no apresentam domnio citoplasmtico.

OBS: No decorrer do processo de morte celular, aparecem certos sinais moleculares que
induzem eliminao dos sinais apoptticos. O principal o flip-flop que leva o fosfolipdio de
membrana fosfatidilserina face externa da MP, facilitando a fagocitose. H tb, a liberao do
fosfolipdio fosfatidilcolina para o meio extracelular. Tal fosfolipdio tb atrai fagcitos
profissionais. Finalmente, h uma ptn de superfcie celular, chamada CD31, que passa a
apresentar uma conformao molecular diferente da das clulas normais, o q mais uma vez
facilita a fagocitose.

OBS: Dependendo do tipo celular, como, por exemplo, as clulas inflamatrias, a ativao do
TNF leva a um aumento na sobrevida. Normalmente os glicocorticoides, utilizados para diminuir
a resposta inflamatria, inibem a ativao da via do TNF, fazendo com que a clula inflamatria
morra.

VIA INTRNSECA DE ATIVAO DA APOPTOSE

gerada pela presena ou ausncia de um estmulo interno: problemas cromossmicos, falta de

sinais de sobrevida etc.

Com isso, a ptn Bad, pr-apopttica, deixa de ser fosforilada, tornando-se ativa. Assim, ela se
liga BCl2, inativando-a na membrana mitocondrialperda da integridade dessa
membranaliberao de citocromo C para o citosol.

No citoplasma, o citocromo C se liga ptn Apaf, a qual, com isso, capaz de ativar a caspase 9,
formando o apoptossomo (= CITOCROMO C + APAF).

A caspase 9, por sua vez, ativa a caspase 3, q catalisa os processos apoptticos.

Alm dos citocromos C, passam tb pelos poros da membrana mitocondrial as ptn SMAC-DIABLO,
q so inibidoras de IAP (ptn q se ligam ao apoptossomo e impedem que ele ative a caspase 3).

As fosfatidilserinas, geralmente localizadas na face interna da membrana plasmtica, so

externalizadas, ficando na sua face externa durante a apoptose. Isso faz com que os macrfagos
reconheam os corpsculos apoptticos e os fagocitem.

OBS: Qdo ativa, a ptn BCl2,anti-apopttica, se liga ao dmero Bax\Bak,inibindo-o, fechando os

poros e impedindo a sada do citocromo C.

ATENO! VIA DA Ras (SOBREVIDA)

Enzima Ras ativa ptn RafRaf ativa MAPcinaseMap cinase fosforila Bad, inibindo-aApoptose
no ocorre.

CLULA TUMORAL
Via Ras aumentada
Mutaes no gene da p53
Menor sensibilidade aos quimioterpicos +proliferao; - apoptose

ATENO! PI3CINASE INDUZ SOBREVIVNCIA CELULAR

ATENO! ESTRESSE DO RETCULO ENDOPLASMTICO

[Ca++] no citop ativao CASPASE 12ativao CASPASE 9ativao CASPASES

EXECUTORAS(ex:3) apoptose

Necrose

Morte celular no programada

Causa: injria fsica ou qumica por agentes externos
Catalisada por enzimas lisossomais e rompimento de outras organelas
Atinge vrias clulas, pois seus agentes causadores atingem grandes reas
Importncia: remove o excesso de clulas, clulas defeituosas ou infectadas
Atuao: embriognese, neurognese, resoluo de inflamaes, remodelamento tecidual e
reparo do ciclo celular
Exemplos:
Perda das membranas interdigitais
Iguala o n de clulas nervosa
Caractersticas:
Perda de integridade da membrana plasmtica
Desorganizao do citoplasma
Agregao da cromatina
Reduo do ncleo
Extravasamento de constituintes citoplasmticos que gera reao inflamatria

Ciclo Celular

Trata-se da sequncia de eventos que levam duplicao do DNA e diviso celular. dividido
em quatro fases:

G1 Fase em que a clula se prepara para a duplicao do DNAoCrescimento da clula em

tamanho, sntese de ptn, duplicao de organelas, sntese de lipdios. a etapa mais demorada.
S Fase de sntese de DNA, ou seja, de duplicao do material gentico.
G2 Fase de preparao para a mitose. Nesta fase, a clula verifica se o DNA foi corretamente
duplicado, se ela est no tamanho ideal, se a membrana plasmtica possui o tamanho
apropriado para a diviso. a segunda fase de crescimento; sntese de ptn para a mitose.
MITOSE a fase na qual ocorrer a diviso celular propriamente dita. muito rpida.

Caso esteja com sinais de viabilidade, a clula ter trs caminhos possveis:

1- Continuar em processo de diviso, dando origem a novas cls-filhas a cada ciclo;

2- Tornar-se uma clula QUIESCENTE Ter seu ciclo celular em estado de G0, o que, no entanto,
no quer dizer que esteja metabolicamente inativa. Ao contrrio, ela dar continuidade

sntese proteica e de outros compostos, mas no receber sinais de diviso; como se seu ciclo
celular estivesse parado.

Trata-se de clulas diferenciadas, que podem permanecer por muito tempo sem se dividir.
Algumas, entretanto, a partir de determinado momento, e por meio de sinalizao externa,
podem ter seu ciclo celular ativado (ex: hepatcitos, que somente se renovam uma vez por ano;
cls endoteliais).

3- Tornar-se SENESCENTE Perder a capacidade de diviso celular, permanecendo em um G0

ETERNO, como ocorre com os neurnios. Trata-se de cls diferenciadas que no conseguem
reativar seu ciclo celular. Sem o sinal de vida, sero direcionadas apoptose. A perda dos
telmeros tb leva a clula senescncia (envelhecimento celular impede que ela seja capaz de
se dividir, mas at que no tenha mais sinais de sobrevida, a clula continua seu metabolismo
normalmente)

DURAO DO CICLO
Geralmente dura em torno de 24h, mesmo nas quiescentes, sendo a fase G1 a mais longa.
Dependendo da complexidade do ciclo celular, pode demorar mais ou menos tempo. Um
exemplo disso o ciclo celular das bactrias, qdo comparado ao de humanos Nas bact.,
no h complexidade nas fases de preparao e checagem. Cls que apresentam ciclo
celular muito rpido tb so as cls embrionrias, que apresentam uma fase G1 muito curta,
no crescendo muito em tamanho antes da diviso; por isso, nas etapas iniciais do desenv.
embrionrio, como a mrula e a blstula, as clulas tm tamanho muito reduzido. Trata-se
de sntese de DNA
seguida de mitose,
praticamente sem
G1 ou G2.

PONTOS
DE
CHECAGEM

Na fase G1, o primeiro ponto de checagem o mais importante. A deciso de entrar na fase S
da interfase conhecida como ponto de restrio, pois inicia um processo que irreversvel a
partir dele (FASE CRTICA), j que depois que uma clula inicia a duplicao do genoma, ter de
se dividir ou morrer.

O somatrio de sinais, que engloba o aumento do volume celular, o aporte de nutrientes, o

espao disponvel e os fatores de crescimento (molculas sinalizadoras, detectadas por
receptores de superfcie, q estimulam a clula a proliferar) so preponderantes para o avano
do ciclo celular no checkpoint de G1.

O segundo ponto de checagem est em G2. A, o tamanho e o ambiente so novamente

conferidos (embora o maior crescimento ocorra em G1, a clula pode crescer mais um tanto em
G2). No entanto, o ponto de checagem mais importante o que analisa de o DNA foi total e
corretamente duplicado. Uma falha neste ponto especfico pode levar a tumores metastticos.

A ltima chance de identificar erro e tentar corrigi-lo (lembrando que caso no seja possvel, a
clula ser induzida
morte) o ponto
de checagem que
antecede a sada da
fase M. Enqto todos
os cromossomos no estiverem alinhados na placa equatorial, a diviso no prossegue para as
etapas subsequentes. Isso visa garantir q as cls-filhas recebam uma cpia exata do genoma da
clula-me.

CONTROLE POSITIVO DO CICLO CELULAR: CICLINA\CDK

A professora disse ano passado e novamente esse ano que no preciso saber os nomes de
cada ciclina nem de cada CDK. Aqui eu coloquei pq tinha no resumo do Bebeto e no outro
resumo que encontrei no material do meu padrinho, mas ateno, pq preciso falar, por
exemplo, complexo ciclina-CDK da fase M.

Para que determinada fase do ciclo celular tenha incio, preciso que uma CDK (= Cinase
Dependente de Ciclina) seja ativada por uma ciclina. Uma vez ativada, a CDK ir fosforilar
outras molculas e provocar mudanas na clula (ex: condensao de cromossomos, formao
do fuso mittico etc.). o complexo Ciclina\CDK que vai agir ao longo do ciclo celular, ativando
uma srie de ptn que vo fazer com que a clula avance no ciclo celular.

As CDK esto sempre presentes no ncleo. Qdo inativas, esto sem ciclina; j qdo ativas, com
ciclina [Ciclina] regula o ciclo celular ( exatamente por isso, o e a da [ ] delas ao longo do
ciclo feito de modo ordenado.

Para a ocorrncia da G1, necessrio o aparecimento de uma ciclina especfica

Mitgeno se liga a um receptor de superfciemudana na conformao deste, que se autofosforila e ativa a via de regulao das MAP-cinases (Ras\Raf\ERK) As MAP-cinases codificam o
fator de transcrio,q, uma vez fosforilado e ativado, migra para o ncleo e se liga a um gene
especfico, induzindo a transcrio para a sntese proteica. Esse fator de transcrio ativar,
ento, outro fator de transcrio, o MICMIC induz codificao e, logo, a sntese, do gene de
ciclina D, do SCF e do EF2.

Qdo a ciclina aparece, ela reconhece sua CDK especfica e se liga a ela Mudana
conformacional nesta, levando exposio do domnio onde ser fosforilada (= COMPLEXO
CICLINA D-CDK4\6 EST PERCIALMENTE ATIVADO DE 5X NA ATIVIDADE ENZIMTICA) CAK
(Cinase Ativadora de CDK) fosforila o domnio exposto (RESDUO DE THR 160) Complexo
Ciclina D-CDK 4\6 completamente ativado ( de 100x na atividade enzimtica) fosforila outra
protena, a Rb.

PROTENAS ENVOLVIDAS NO CONTROLE DO CICLI CELULAR PODEM SER REGULADAS

POR
PROTELISE
DEPENDENTE
DE
UBIQUITINA
As
ciclinas
de
suas
respectivas fases, ao fim
da realizao de suas
funes,
devem
ser
degradadas. Isso feito
com a marcao delas
com ubiquitinas, que so
ptn q as direcionam a
proteossomos
(=
complexos enzimticos de
proteases) presentes no

citoplasma, pela ubiquitina-ligase.

H dois principais complexos marcadores de ubiquitina atuantes no ciclo celular:

Complexo SCF:
Especfico para ciclinas de
G1 e
S

formado por trs ptn

associadas
SEMPRE ATIVO, mas s
reconhecer ciclina (ou qq
outra
ptn) qdo houver colocao,
por
uma cinase especfica, de
um
grupamento fosfato em um
AA
especfico
As
enzimas E1 e E2 so
importantes auxiliares em qq complexo marcador de ubiquitinas
Complexo Promotor de Anfase (APC):
Especfico para ciclina de M
SEMPRE INATIVO
fosforilado pela MPF Liga-se molcula regulatria CDC20 (APC ATIVADO) Num
mecanismo de feedback negativo, atua como marcador de ubiquitina desse complexo ciclina BCKD1
E1 e E2 auxiliam no processo

OBS: Se fosse preciso sintetizar a M-ciclina durante a fase M propriamente dita, a mitose
demoraria quase tanto quanto os outros estgios do ciclo celular. Para que isso no acontea, a
clula mantm um estoque, desde o incio da fase S, de Ciclina B-CDK1, porm, INIBIDO, uma
vez q no pode haver diviso celular antes da duplicao dos cromossomos.

A M-ciclina, que comea a aparecer no incio da fase S, liga-se ao CDK1 e fosforilada pela CAK,
tornando-se completamente ativa. Outra enzima, a WEE-1 CINASE, fosforilar esse complexo em
um outro local ( o chamado FOSFATO INIBITRIO*). Graas a este fosfato, no h ativao de
mitose na fase S.

ESSA PRODUO ANTECIPADA DE CICLINA ALTAMENTE VANTAJOSA, POIS, AO FINAL

DA FASE S (E SE TUDO ESTIVER ADEQUADO AO INCIO DA FASE M), NO SER PRECISO
ESPERAR A SNTESE DE CICLINA E A FORMAO DO COMPLEXO PARA QUE OCORRA A
DIVISO. BASTAR DESFOSFORILAR OS COMPLEXOS J MONTADOS, PORM,
INATIVOSRAPIDEZ.

*Para que ocorra o desligamento desse fosfato, com consequente ativao do complexo ciclina
B-CDK1, aps o dano, necessria a ao da fosfatase CDC25.

COMO A ATIVAO DO COMPLEXO CICLINA-CDK PODE SER INIBIDA NOS PONTOS DE CHECAGEM ?

Caso haja algum erro que interfira na diviso celular (ex: erro no DNA, ambiente desfavorvel
etc.), a atividade das CDK pode ser suprimida tanto por FOSFORILAO INIBITRIA (na fase
M, explicada anteriormente) qto por ALOSTERIA (nas fases G1 e S), qdo ocorrer a ativao de
um fator de transcrio especfico, que, por sua vez, induzir a sntese de CKI (= PROTENAS
INIBIDORAS DO COMPLEXO CICLINA-CDK), como a p27.

Caso o dano seja corrigido, a CKI envolvida dever ser degradada, o que ativar o complexo
ciclina-CDK. Tal degradao ocorrer do mesmo modo que a das demais ciclinas dessa fase:
ser fosforilada e passar a ser reconhecida pelo SCF, ser marcada com ubiquitina e, levada ao
proteossomo para ser degradada. J caso no possa ser corrigido o dano, haver a produo de
ptn apoptticas.

EM G1:
A ciclina D, ir ativar o Ciclo Celular em
G1.
A produo de SCF ser induzida aqui
para que ocorra o aumento da
degradao da p27, que a protena que
inibe
alostericamente
a
ao
do
complexo ciclinaD-CDK4/6, marcando
essas CKI, havendo uma diminuio dos
inibidores desse complexo, favorecendo
o avano do ciclo celular.
E2F
Assim que comea a ser produzida no ncleo, inibida pela ptn Rb (inibidora de E2F).

 Uma clula sem sinal de diviso possui essa ptn inativa.

Quando ir se dividir, precisa ativ-la. Para tal: a ciclina D, ligada a sua CDK, hiperfosforila a ptn
Rb. Isso causa uma mudana conformacional na mesma, que libera a E2F, tornando esta ptn,
que importante para induzir a sntese das ciclinas das fases posteriores, ativa.
Com E2F liberada, ocorrer induo da transcrio das ciclinas da fase G1 para S, as ciclinas E e
A, alm da transcrio da prpria E2F.

OBS: A ciclina E ligada sua CDK tb fosforila Rb. Desse modo, ao fim de G1 h muito Rb
fosforilado, ou seja muita liberao de E2F ativa. Ocorre, ento, um avano para a fase S, visto
que E2F tb comea a induzir a transcrio da ciclina A, pertencente a esta etapa.

EM S:
No cromossomo h vrias origens de replicao.
Uma ptn chamada ORC (=Complexo de Reconhecimento de Origem) reconhece e se liga s
origens de replicao, recrutando mais duas ptn: CDC-6 e MCM.
Essas trs ptn ficam ligadas, formando o COMPLEXO PR-REPLICATIVO Isso ocorre no fim de
G1, e ao final do processo, haver vrios complexos pr-replicativos ligados fita de DNA. Mas
como eles so ativados? Por meio de fosforilao.
A fosforilao realizada pela ciclina A-CDK2. Veja: A ciclina A comea a ser sintetizada e se liga
CDK2 Esse complexo ativado pela CAKComplexo ciclina-CDK da fase S fosforila o
complexo pr-replicativo, ativando-o.
O ORC fosforilado, juntamente com as ptn CDC-6 e MCM, vai auxiliar na formao da forquilha
de replicao.

OBS: Para evitar re-replicaes, as ptn CDC-6 so fosforiladas, desligadas do complexo,

reconhecidas pelo SCF, marcadas com ubiquitina e enviadas a proteossomos para a degradao.
J as ptn que permanecem (ORC +MCM), iro auxiliar na abertura da fita de DNA para que a
DNA-polimerase possa se inserir e haja a consequente duplicao do DNA.

EM G2:

DNA total e corretamente duplicado

Ativao do complexo ciclina-CDK da fase M, que j estava formado, porm encontrava-se

inativo pelo fosfato inibitrio.
Fosfatase CDC-25 fosforilada pela POLO-CINASE e ativadaRETIRADA DO FOSFATO
INIBITRIO.
M-ciclina-CDK auxilia, por feedback positivo, a fosforilao da CDC25, que, por sua vez, retirar
mais fosfatos inibitrios de outros complexos, ativando-os tb.

OBS: Uma vez ativado, o complexo ciclina-CDK da fase M realizar variadas funes, como:

Induzir a condensao dos cromossomos por meio da fosforilao de uma ptn denominada
CONDENSINA, ajudando na formao das cromtides-irms;
Induzir a formao do fuso mittico, por meio da fosforilao de PTN QUE REGULAM A
POLIMERIZAO DA TUBULINA;
Induzir a quebra do ENVELOPE NUCLEAR;
Ao chegar na fase M, a primeira coisa que faz fosforilar o APC, que, por feedback negativo,
induz sua degradao.

SUBOBS: A ptn denominada COESINA faz com que as cromtides-irms fiquem grudadas e
inseparveis. Para que haja a segregao cromossmica, portanto, ela deve ser degradada, o
que ocorre na metfase, por uma ptn especfica. A M-ciclina-CDK quem dispara sua ativao:o
APC, uma vez ativo, tb marca com ubiquitina o inibidor de uma ptn chamada separase, que
direcionada aos proteossomos para ser degradada e, com isso, libera a SEPARASE ativa. Ela, por
sua vez, degrada a coesina.

DNA lesado na fase S

As enzimas sensveis ao dano, ATM e ATR, induziro a fosforilao da CHK1 e da CHK2 (=

cinases dos checkpoints);
CHK1 e CHK2 fosforilam a fosfatase em outro complexo proteico da CDC-25, de modo que ela
fique inativa e mantendo-a dessa forma at que o erro seja sanado.
OBS: Atuao da ATM e ATR em caso de erro no DNA em cada fase em particular

EM M:
Uma

vez
ativado,
o
complexo
ciclinafase M realizar
variadas
funes,

CDK da

como:
Induzir a condensao dos cromossomos por meio da fosforilao de uma ptn denominada
CONDENSINA, ajudando na formao das cromtides-irms;
Induzir a formao do fuso mittico, por meio da fosforilao de PTN QUE REGULAM A
POLIMERIZAO DA TUBULINA, levando desestabilizao dos microtbulos;
Induzir a quebra do ENVELOPE NUCLEAR, pela fosforilao da ptn LAMINA, q se despolimeriza,
fazendo c que o envelope nuclear se desfaa;
Ao chegar na fase M, a primeira coisa que faz fosforilar o APC, que, por feedback negativo,
induz sua degradao.
OBS: A ptn denominada COESINA faz com que as cromtides-irms fiquem grudadas e
inseparveis. Para que haja a segregao cromossmica, portanto, ela deve ser degradada, o
que ocorre na metfase, por uma ptn especfica. A M-ciclina-CDK quem dispara sua ativao:o
APC, uma vez ativo, tb marca com ubiquitina a securina (inibidora de uma ptn chamada
separase), que direcionada aos proteossomos para ser degradada e, com isso, libera a
SEPARASE ativa. Ela, por sua vez, degrada a coesina.

Introduo ao Metabolismo

Atividade celular altamente coordenada entre sistemas multienzimticos.

Funes:
Obter energia qumica a partir de nutrientes obtidos no ambiente;
Converter tais nutrientes em unidades fundamentais precursoras de macromolculas celulares;
Reunir e organizar estas unidades fundamentais em ptn, cidos nucleicos e outros componentes
celulares;
Sintetizar e degradar biomolculas necessrias s funes especializadas das clulas.
As vias metablicas so catalisadas por sistemas enzimticos sequenciais (seq.
multienzimticas, lineares ou cclicas, com intermedirios metablicos ou metablitos).

 CATABOLISMO: Quebra de substrato Liberao de E

ANABOLISMO: Formao de produtos Gasto de E