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Glicocorticides
Objetivos de aula
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Aspectos anatomofuncionais
Biossntese dos glicocorticides e sua importncia clnica
Metabolizao dos glicocorticides
Eixo hipotlamo-adrenal
Mecanismos de ao dos glicocorticides
Efeitos fisiolgicos
Medula adrenal
Biossntese, ao e efeitos das catecolaminas tpicos
Aspectos anatomofuncionais
As gl. suprarenais localizam-se apoiadas sobre os rins. Cada gl. pode ser considerada duas, pois a
funo e origem do crtex e da medula so diferentes. O suprimento sanguneo provm das ar.
Renais, da aorta e pequenos ramos arteriais das frnicas. A drenagem feita unicamente pelas veias
suprarrenais, sendo que a esquerda desemboca na renal esquerda e a direita desemboca
usualmente direto na cava. Todo o suprimento sanguneo da gl. percorre primeiro o crtex e depois
passa pela medula (issso importante pois todos os horm. produzidos pelo crtex da adrenal
passam pela medula da adrenal, os glicocorticoides permitem a sntese de adrenalina pela medula).
O crtex pode ser subdividido em tres camadas: a glomerulosa (produz aldosterona, um
mineralocorticide), a fasciculada (maior)(cortisol e corticosterona, os principais glicocorticides. O
cortisol o mais produzido)(em roedores a corticosterona mais produzida, o cortisol no
produzido) e a reticulada (andrgenos, como DHEA e adrostenodiona). A medula produz adrenalina
e nor-adrenalina.
As clulas da camada glomerulosa se arranjam em grupamentos ovides ou circulares. Na camada
fasciculada formam-se feixes de clulas, sendo que os vasos seguem essa forma. Na camada
reticulada temos cordes de clulas formando uma rede, sendo que os vasos acompanham essa
conformao.
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cola outra hidroxila (no ocorre na sntese de corticosterona) e ento mais outra, agora na
mitocndria gruda outra hidroxila, formando enfim o cortisol.
Uma vez sintetizado o cortisol imediatamente secretado. As clulas produtoras tem o colesterol
armazenado, nunca o composto resultante. A letra F usada como abreviao do cortisol.
A pregnenolona pode tambm sofrer outras reaes, que levam a produo de esteroides
andrognicos (como o dehidroepiandrosterona, androstenodiona) e mineralocorticides
(desoxicorticosterona mineralocorticide fabricado na zona fasciculada no produto final).
Na camada glomerulosa forma-se a aldosterona a partir da corticosterona. Essa reao s ocorre na
glomerulosa pois depende de uma enzima que s aparece l.
Biossntese do cortisol
Quando o LDL chega na membrana plasmtica do crtex da suprarrenal ele reconhecido pela LDLR e ento entra colesterol na clula. O colesterol uma vez captado ou sintetizado inibe sua prpria
sntes. O colesterol ento esterificado, em geral formando um complexo com um c. graxo
formando um ster de colesterol (que forma gotculas de gordura que ficam armazenadas na clula).
Para a sntese de glicocorticides no citosol h uma enzima que desfaz o complexo quebrando a
ligao ester. Uma protena transportadora transporta o colesterol para a mitocndria, onde outra
protena a transporta para a matriz mitocondrial. A pregnolona sai da mitocndria e no R.E. forma o
precursor direto do cortisol que ento transportado de volta para a mitocndria na qual
finalmente produzido o cortisol.
A protena CPG (cortisol binding globuline) a principal protena transportadora de cortisol, outra
transportadora a albumina e apenas 5% do cortisol livre. Esses 5% so a poro livre que
exercer suas funes biolgicas.
O cortisol metabolisado em cortisona no fgado, formato mais solvel que permite excreo e mais
fcil difuso. O cortisol e a cortisona apresentam apenas uma diferena estrutural, uma hidroxila
transformada em cetona. Essa pequena modificao bioqumica faz a molcula perder sua funo
hormonal. Um pode ser transformado no outro via uma enzima muito presente no rim. O cortisol
capaz de interagir com receptores de mineralocorticides e produzir reaes como aquelas de
mineralocorticides. Como os rins sofrem grande ao de mineralocorticides, para que no haja
uma resposta exagerada o cortisol que chega no rim desativado.
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Outras regies do sistema nervoso central so capazes de modular essa via, como o sistema lmbico,
modulando, aumentando ou at inibindo sua sensibilidade ao feed-back negativo. O ncleo
supraquiasmtico tambm interfere.
O stress fsico (trauma, cirurgia, queimadura, infeco, hipoglicemia, febre, hipotenso, exerccios,
exposio ao frio...) bem como o mental (ansiedade) ativam esse eixo bsico hipotlamo-hipfisesuprarrenal intensificando-o.
Antes de formar o ACTH h uma protena precursora, chamada de POMC (pr-pio-melanocortina).
O processamento ps-traducional leva a produo de ACTH, alm de beta-morfina (sensao de
analgesia).
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Metabolismo de carboidratos:
No fgado os glicocorticides aumentam o a concentrao de glicose pl e regulam a ao da insulina
por : aumento da mobilizao de substratos p/ gliconeogenese (lactato, AmAc, Glicerol) levando a
um aumento da gliconeognese, aumento da ativao de enzimas chave da gliconeognese.
Aumenta o nmero de receptore de hormnios glucagon e epinefrina, permitindo a gliconeogenese
e glicogenlise.
Aumenta a sntese de glicognio heptico (aumenta glicognio sintetase), estocando substratos para
respostas agudas.
Inibe utilizao perifrica da glicose (ao anti-insulnica).
Metabolismo de protenas
Diminui sintese proteica e aumenta protelise, permitindo aporte de aas para o fgado
(gliconeognese)
Metabolismo de lipdios
Glicocorticides estimulam a expresso gnica de LHS e de receptores beta-adrenrgicos, levando a
liplise e formao de GLY (fgado) e FFA (para diversos tecidos, exceto o SNC).
Diminuem a sensibilidade a insulina em musc. esq., tecido adip. e fgado. Diminui transporte de
glicose em musc. esq. e tec. adip.
Aumenta a resistncia ao estresse e tem efeito antiinflamatrio e deprime o sistema imunolgico.
Quanto a reduo da resposta inflamatria reduz a fromao de prostaglandinas e leucotrienos,
eumenta a permeabilidade capilar (edema), suprime produo de intereleucinas (febre).
Outros efeitos: aumenta nmero de receptores beta-adrenrgicos no corao e no tecido vascular.
Aumenta funo osteoclstica, aumenta maturao e sntese de surfactantes no feto, diminui
sntese de colgeno nos fibroblastos, aumenta taxa de filtrao glomerular, aumentando o
clerarance de H2O livre.
Medula adrenal
Suas clulas so originrias do tecido neuroectodrmico, sendo que as clulas cromafins produzem
catecolaminas (adrenalina e noradrenalina).
As clulas contm grnulos de secreo, 90% adrenalina e 10% noradrenalina.
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Aes biolgicas; aumenta a FC, fora de contrao cardaca e vasodilatao coronariana. Leva a
vasodilatao perifrica em msculos ativos e vasoconstrio em pouco ativos, ...
Biossntese de catecolaminas:
H uma enzima importante para transformar noradrenalina em adrenalina (adio de um radical
metil). Essa expresso gnica controlada por glicocorticides, sendo que em sua ausncia h pouca
expresso dessa enzima.
Em certos tumores a produo de catecolaminas muito intensa e a dosagem de um cido
resultante serve para diagnstico.
As catecolaminas so reconhecidas por receptores alfa e beta adrenrgicos, cuja concentrao
diferente dependendo da regio/rgo.
Distribuio e efeitos fisiolgicos dos receptores adrenrgicos
A noradrenalina produzida tanto pela medula da adrenal quanto pelo sistema nervoso simptico,
enquanto a adrenalina pela adrenal.
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hemcia. 30% das clulas do tecido so clulas tronco (pequenas e magras), que se diferenciadas
podem virar mais adipcitos, mas tambm podem virar ostecitos, neurnios, condrcitos, ... esse
potencial foi pouco estudado at agora.
Lipognese e liplise
Armazenamento de energia TAG
Suprimento em perodos de carncia ou aumento de demanda
Tamponamento metablico
Fsicas/mecanicas
x
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Leptina
Adiponectina
Resistina
TNFa
IL6
Permite comunicao com o SNC, regulando ingesto alimentar e peso corporal. A comunicao
complexa e envolve os sistemas cardiovascular, imunolgico e reprodutor.
O TAB alvo de grande nmero de hormnios, sendo que os adipcitos tem receptores de
membrana, adrenrgicos e colinrgicos, nucleares, de lipoprotenas. O TAB recebe muitas
informaes.
Os hormnios que o tecido adiposo produz so genricamente chamados de adipocinas, sendo que
h substncias de ao parcrina e de ao endcrina. Outras protenas tambm so produzidas,
estando envolvidas com processos inflamatrios ou tambm biolgicamente inativas. Produz-se
tambm hormnios lipdicos como prostaglandinas, endocanabinides e c. palmtico. Esse tecido
tambm capaz de modificar mensagens de outros tecidos, ao ser capaz de transformar cortisona
em cortisol, por exemplo.
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Metabolismo
A glicose utilizada na lipognese.
Liplise: A adrenalina uma substncia lipoltica. O receptor b-adrenrgico ativa a protena G,
levando o PKA a fosforilar protenas. Vrias protenas envelopam a gotcula de gordura (perilipinas),
e a fosforilao desfaz a ligao entre elas, permitindo que a lipase aja sobre a gordura.
O TAB o grande reservatrio energtico do organismo. O TA capaz de armazenar grande
quantidade de energia na forma de TAG. Esse tipo de depsito, por ser hidrofbico, no ocupa gua
que fica disponvel para processos metablicos intracelulares. Os maiores depsitos de glicognio
(figado e m.esq.) guardam no mximo 3000kcal, o suficiente para um dia - facil mobilizao mas
pouco tempo. O mesmo peso de TAB (TAG) d pra 60dias 120000kcal.
2. fora do SNC:
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x
x
x
x
Adiponectina
Principais efeitos biolgicos:
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x
x
x
Aumenta captao de glicose no msculo e TAB Diminui produo heptica de glicose bem como a insulina
Aumenta sensibilidade a insulina
Age como antiinflamatrio em artrias, diminuindo aterognica defesa contra
aterosclerose.
PAI-1 inibe a formao de plasmina, substncia que destri coagulos impede coagulao
propenso para infarto.
Gordura perivascular
O estudo recente. Existe em volta de qualquer artria e importante para o efeito parcrino.
como um sistema de comunicao intercelular especial. Lipodistrofia e obesidade levam a
lipotoxicidade e consequentemente pode ocorrer resistncia insulina. Em decorrncia disso podem
ocorrer T2DM, sindrome metablica, hipertenso, aterosclerore, doenas respiratrias, doenas
vasculares, cncer e esteato-hepatite.
Sndrome de deficincia de Leptina: marcada por obesidade, resistncia a insulina, diabetes mellitus,
resposta imune deficiente e hipogonadismo.
Cronologia da diferenciao sexual muitos genes participam da diferenciao gonadal. H uma fase
de gonada indiferenciada, outra em diferenciao e a final j diferenciada. Na espcie humana por
volta da 7 semana de gestao a gonada masculina j comea a virar testculo, enquanto a feminina
ainda est indiferenciada. Paralelamente a gonada indiferenciada outras estruturas se formam: dois
tipos de ducto (mesonfricos e paramesonfricos).
Quando a diferenciao inicia-se os genes SRY e SOX9 so responsveis por esse incio da
diferenciao testicular. Durante a diferenciao ocorre migrao celular, proliferao, organizao.
Quando o desenvolvimento da gonada continua outro gene responsvel pela degradao dos
ductos blblnfricos.
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Os principais genes envolvidos na diferenciao sexual so LH-R, CYP17, AMH-RI, SOX9, AMH, DAX1,
SRY.
Quando o testculo passa a se desenvolver produzem-se clulas de Leidzig e de Sertoli. As de sertoli
sofrem ao de um gene produzindo o hormonio antimlleriano (AMH), que responsvel por
degradar os ductos de Mller.
A produo de testosterona j inicia-se durante a diferenciao da gonada em testculo. A
testosterona importante nesse perodo pois estimula a diferenciao dos ductos de Wolf. A
produo de testosterona tem um pico no feto, que ocorre ao mesmo tempo que um pico da
produo da gonadotrofina corinica, caindo junto dele tambm. A hipfise passa a produzir LH e
FSH um pouco depois e o pico desses hormnios muito menor.
Testosterona
Uma vez liberada no sangue apresenta-se 38% ligada a albumina, 60% ligada a SHBG e 2% livres.
A testosterona age em algumas clulas alvo em sua forma original, levando a espermatognese,
diferenciao sexual dos ductos de w. Em outras clulas antes transformada em
dihidrotestosterona e leva a ...
Leva a formao do epiddimo, canais deferentes, vesicula seminal e prostata.
Fisiologia reprodutora
Eixo HHT (hipotlamo-hipfise-testiculo)
No nucleo arqueado h neurnios especficos que produzem GnRH e o liberam na eminncia
mediana. O GnRH ento atinge a hipfise e estimulam os gonadotrofos na hipfise que produzem
FSH e LH. O LH estimula no testculo a produo de testosterona. O FSH estimula o testculo a
produzir um hormnio proteico chamado inibina. A inibina inibe a secreo especfica de FSH e a
testosterona inibe a produo de LH, alm de suas outras funes.
Esse mecanismo bsico sofre modulaes ao longo da vida do indivduo
Eixo Hipot-Pit-Gonadal (pituitria=hipfise) ao longo da vida:
No feto h niveis altos de estrgenos tanto no sexo fem. quanto no masc., esse estrgeno de
origem placentria. H um grande pico de gonadotrofina corionica na fase fetal tambm.
Logo aps o nascimento tomo um pico de LH/FSH em ambos os sexos e um pico de testosterono nos
meninos e um de estradiol nas meninas.
Quando crianas ambos os sexos apresentam uma baixa de todos esses 4 hormonios
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Na puberdade a produo de LH/FSH comea a se elevar, bem como o estradiol nas meninas e a
testosterona nos meninos, alcanando seu mximo no fim da puberdade.
Na vida adulta atingido um patamar para esses quatro hormnios.
Ontologia das alteraes funcionais do eixo HHG.
H uma hiptese que explica essas variaes: de acordo com ela ocorre uma variao na
sensibilidade do eixo. Na pr-puberdade a sensibilidade da via seria alta, de modo que pouquissima
testosterona j inibiria o eixo, j na puberdade a sensibilidade diminuiria, de mod que mais
testosterona seria necessria para existir inibio. Na vida adulta a sensibilidade manteria-se num
patamar pouco sensvel, mantendo o feed-back negativo sob controle com uma quantidade mais
alta de testosterona.
Eixo inibina-FSH
No homem a inibina um importate inibidor da produo de FSH. Na mulher outros hormnios
participam.
Na puberdade muitas coisas acontecem em paralelo a essas variaes hormonais.
Divide-se em 5 estgios:
1. No h pelos nem nada a fase em que no comeou-se a desenvolver os caracteres
sexuais secundrios.
2. Inicia-se o crescimento de pelos nas axilas e virilha, nas meninas e por um breve periodo nos
meninos a alta de estrgeno leva a um pequeno crescimento de gl.mamrias.
3. Maior quantidade de pelos, as mamas da mulher comeam a aparecer
4. ....
5. ...
(SLIDES ESTAVAM EM BRANCO)
Mais sobre o eixo hipotalamo-hipofise-gonadal
Os neuronios do hipotlamo (AVPV e n. Arq.) produzem KISSpeptina, que ao ser liberado atua sobre
neuronios produtores de GnRH, estimulando a produo do hormonio. A KISSpeptina produzida na
puberdade.
O feed-back negativo de LH e FSH no age sobre os neuronios GnRH, e sim sobre os neuronios que
agem sobre esse neurnio, os mesmos que na puberdade produzem KISSpeptina.
O controle dos neuronios GnRH ocorre via neuronios gabaergicos que inibem e neuronios
glutamatergicos que estimulam. Antes da puberdade os gabaergicos so capazes de inibir tanto os
neuronios GnRH quanto os glutamatergicos.
A leptina, que comea a ser produzida na puberdade, estimula a produo de KISSpeptinas, que iro
estimular o estmulo dos neuronios glutamatergicos e inibir os neuronios gabaergicos. Essa ao
diminui a sensibilidade desses neuronios a ao dos esteroides sexuais.
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A melatonina (produzida pela pineal) tem um efeito importante anti-gonadotrfico, e sua produo
(que noturna) diminui na pr-puberdade. Endorfinas, neuropeptdios y , T e E2 so outros fatores
inibitrios.
Quando da puberdade temos:
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Tudo isso aumenta a secreo pulstil de GnRH. Ocorre um pulso a cada 90 min (ritmo utradiano) no
comeo da puberdade e se mantm na vida adulta. A secreo pulstil mais efetiva do que uma
secreo contnua, pois dessa forma os nveis de secreo atingem patamares muito mais altos.
Testculos
80% so tbulos seminferos (clulas de Sertoli)
20% tecido conectivo e clulas de Leydig
Clulas de Sertoli so fundamentais para a espermatognese. estimulada por FSH e capaz de:
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Estiro de crescimento
Telarca aparecimento de caracteristicas sexuais secundrias
Pubarca aparecimento de pelos pubianos
Menarca primeira menstruao
Parada de crescimento fuso acelerada das epfises sseas
Alm das gonadas, as adrenais passam a produzir androgenos (adrenarca). Pouca importncia nos
homens, mas na mulher esses andrognios envolvem pilificao. H uma relao entre a ao deles
com as gonadotrofinas.
Os neuronios produtores de GnRH passam a voltar a secretar o GnRH em pulsos, como era na via
intrauterina. Essa caracterstica esteve quiescente (adormecido) durante a infncia pulsos muito
mais espaados. No se sabe exatamento o que leva ao despertar desse eixo.
O efeito inibitrio sobre as gonadotrofinas diminui, levando ao aumento da secreo de LH/FSH.
Durante a idade frtil ocorrem vrios picos desses hormnios mensalmente (padro infradiano=uma
vez por mes, padro ultradiano=varias vezes ao dia a cada 2h e padro circadiano=oscilao basal e
mxima a cada 24h - puberdade). Quando da menopausa LH e FSH travam em patamares
mximos.
Relao FSH/LH em mulheres maior do que 1 em todas as etapas da vida, exceto nos anos
reprodutores, em que essa relao menor do que 1.
Outras aes dos estrognios:
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O sistema nervoso autnomo simptico inerva o ovrio. A regio central do ovrio a regio
perifrica a medula ovariana, na qual se encontram os folculos/ovcitos. Levam 300 dias para um
folculo primrio tornar-se um folculo maduro (sendo que o crescimento final via FSH), sendo que
vrios caminham para a atresia. A cada mes um foliculo dominante chega a seu mximo e prepara-se
para a ovulao (LH). Sem haver fertilizao e nidao o corpo lteo sofrer lutelise e degradao,
deixando uma cicatriz.
O que fecha o ciclo a menstruao. H variaes no tempo do ciclo no periodo pr ovulatrio, o
ps sempre leva 14 dias.
O FSH, uma vez que passe a agir sobre principalmente o folculo predominante pr-ovulatrio, leva
a um crescimento do mesmo, bem como sua produo de estrogenos.
A medida que ele cresce a produo de estradiol aumenta, bem com um crescimento contnuo de
androstenediona (reproduzindo a produo das clulas da teca e das adrenais).
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A secreo de LH/fsh sofre retroalimentao positiva nesse momento, embora o normal seja
negativa. Isso ocorre quando as concentraes de estradiol chegue a 3x o seu basal por alguns dias.
O pulso de LH/fsh dura de algumas horas para 2 dias.
A ovulao depende desse pico de liberao de LH. o folculo restante sofre luteinizao e se envolve
com as clulas da teca, alm de acumular gordura (amarelo). Hiperinsulinemia impede o pico de LH,
impedindo tambm a ovulao. O ovcito fica ento retido e continua crescendo, formando cistos.
Agora as clulas da granulosa produzem progesterona, expressando receptores de LH e de FSH.
Essas clulas produzem progesterona em grande quantidade, sendo que nesta clula a progesterona
no pode ser transformada em androstenediona.
As clulas da teca continuam a produzir androstenediona, que cai na circulao ou utilizada pelas
clulaas da granulosa para produzir estrogenos.
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Inibina: fator no esteroidal produzido pelo ovrio. liberada junto da progesterona e da menor
quantidade de estradiol na fase ltea.
Retroalimentao
Modificaes na camada endometrial o estrognio proliferativo (epitlio secretor, vasos,
tecido,...), enquanto a progesterona leva ao aumento da produo de muco pelo
endomtrio, aumento da espiralizao das arterolas. Quando da queda abrupta de
progesterona e estrgeno ocorre vasoconstrio das arteriolas com decorrente isquemia e
ento mestruao.
Aes fisiolgicas dos hormnios esteroides gonadais desenvolvimento das caractersticas sexuais
secundrias (alteraes cclicas).
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[CBG globulina fixadora de corticosteride; GBG glubulina fixadora de esterides gondicos (ou
SHBG)].
O rgo mais importante de eliminao de estradiois o fgado.
H basicamente dois tipos de receptores de hormonios estrogenicos. O alfa e o beta. O alfa est
presente no ovrio, tero, oviduto, vrios lugares. O beta est mais no ovrio. Esses receptores so
nuclerares. Descobriu-se um de membrana, relacionada a produo de NO.
SHBG importante, pois prejudicada por variaes na concentrao de insulina hiperinsulinemia
causada por resistencia a insulina diminui a fixao dessa globulina aos esterides.
Fertilizao
Unio dos materiais genticos dos gametas, sendo o feminino o oocito secundrio e o masculino o
espermatozide, em um ncleo nico formando o ovo ou zigoto.
Espermatozide: cabea com acrossomo, pea intermediria com mitocondrias, e flagelo.
Ocito II: clula grande, coberta pela zona pelcida.
Aps a ovulao o corpo lteo estimula via progesterona e estrgeno o crescimento e
desenvolvimento do endomtrio na fase secretria, com espiralizao das arterolas e produo de
muco pelas glndulas endometriais. O corpo lteo dura sozinho 14 dias. Ele estimulado pela sua
prpria capacidade, uma vez que os hormnios que ele produz inibem LH e FSH. Aps os 14 dias o
corpo lteo continua a existir se for estimulado por hormnios placentrios.
Estmulo mecnico- durante o coito a frico de certas estruturas estimula a liberao de Ocitocina,
seguida por contraes uterinas rtmicas que levam a suco do smen (cria-se uma presso
negativa no crvix) para a cavidade uterina. Substncias presentes no smen (prostaglandinas)
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Gestao
O zigoto sofre vrias clivagens, sendo que as primeiras no apresentam ganho em volume total.
Quando formado o blastocisto (formado por clulas totipotentes) ocorrer a aderncia. O tempo
de sobrevida do zigoto de 4-5 dias.
A implantao do blastocisto no endomtrio ocorre no 7-8 dia aps a fecundao. Ele aprofunda-se
no endomtrio atravs da formao de vilosidades e o mesmo envolve completamente essa
estrutura.
As vilosidades corinicas apresentam grande superfcie de contato, tendo grande eficincia de
trocas. As vilosidades ficam mergulhadas em lacunas de sangue, formadas pela intruso das prprias
vilosidades. Essas lacunas so preenchidas por sangue trazido por arterolas e drenadas por vnulas
continuamente. As vilosidades sintetizam e secretam gonadotropina corinica humana (hCG), que
aquela reconhecida pelos testes de gravidez. Esse hormnio reconhecido por receptores para LH e
FSH, estimulando o corpo lteo, que possui receptores para LH, a continuar existindo e desenvolverse ainda mais.
Ocorre uma inter-relao feto - tecidos maternais durante a formao placentria.
A placenta tem a funo de substituir o sistema digestrio fetal (trocadora de nutrientes), o rim fetal
(eliminao de resduos metablicos), respirao (trocas gasosas), alm de possuir funo endcrina.
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Estrgenos
So Estradiol (E1), Estrona (E2), e Estriol (E3).
E3 utilizado como indicador de bem estar fetal.
A placenta produz estrgenos 1 e 2 atravs da manipulao de DHEA-S, proveniente da me e do
feto (a suprarrenal fetal possui uma camada reticular hiperdesenvolvida, produzindo DHEA-S a partir
da pregnolona produzida pela placenta como precursor da progesterona . Parte desse DHEA-S fetal
tambm vai para o fgado fetal, no qual usado para a produo de seilaoqDHEA, que usado para
produzir E3 na placenta, que passa para a me.)
Efeitos do estrgeno:
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x
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Fim da gestao
Trabalho de Parto
A produo de cortisol pelo feto prejudica a sntese de progesterona placentria. A relao
estrgeno/progesterona passa a favorecer o estrgeno, que pr ocitose (fatores que favorecem a
contractilidade uterina). O estrgeno estimula a produo de prostaglandina F2alfa, o mais forte
ocitcito natural.
Pr-parto: Inicia-se uma contrao em onda, em que o fundo uterino contrai primeiro e vai se
propagando pressionando o tero contra a pelve. Outra fora tenta alargar a pelve e a cabea do
feto age como uma cunha abrindo espao. Cada uma dessas contraes leva de 60-90s, e so
chamadas de sstole uterina. O espao entre essas contraes diminui gradualmente. A liberao de
ocitocina devido a disteno plvica (retroalimentao positiva) leva a um aumento de freqncia
das contraes bem como o aumento de sua intensidade. Quando tem-se duas contraes a cada
dez minutos considera-se que iniciou-se o trabalho de parto. A freqncia aumenta cada vez mais e
a bolsa amnitica se rompe. Tambm inicia-se uma contrao intestinal para ajudar, levando a
defecao em certos casos. Nos momentos que antecedem ao parto h cinco contraes a cada dez
minutos.
Parto: Perodo expulsivo. Passa primeiro a cabea, e ento o resto passa normalmente e facilmente,
pois a cabea o maior dimetro que passa.
Ps-parto: as contraes continuam e ficam ainda mais fortes, chegando a uma quase tetania
uterina. A placenta descola (dequitao) e as lacunas de sangue tornam-se uma ferida aberta. A
contrao uterina tenta fechar a ferida e impedir a hemorragia (ao hemosttica), ajudando
tambm a cicatrizao e impedindo infeces oportunistas. A contrao tambm tende a levar o
tero para sua localizao original e expelir a placenta. A me j no sente tanta dor, pois o feto j
saiu.
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Lactao
Estrgeno e progesterona desenvolvem o tecido mamrio mas inibem a lactognese. Aps o
nascimento a fonte de estrgeno e progesterona desaparece. A desinibio acompanhada pela
estimulao pela suco do recm-nascido levam a lactognese via estmulo da secreo de
prolactina levam a expulso de leite via estimulao da oxitocina. As clulas mioepiteliais localizamse entre os alvolos mamrios.
A liberao de ocitocina permite que se mantenha o controle hemosttico no tero.
Constituio do leite materno: gua, lactose, glbulos de gordura, IgA, lactalbumina, casena
(protena mais completa do leite), clcio, fosfato, outros minerais e vitaminas.
No recm nascido a produo de hemcias fetais para imediatamente aps o parto, iniciando-se a
produo de hemcias normais. Esse momento pode causar uma anemia no recm nascido. Isso
parcialmente combatido pela demora em pinar e cortar o cordo umbilical, uma vez que esse
espao de tempo permite que se realize naturalmente uma pequena transfuso de sangue da me
para o beb. Essa transfuso, que no to pequena assim (cerca de 20%da boleima fetal) permite
minimizar a anemia ps-parto do feto.
Histria
Os primeiros pesquisadores que foram especificar as funes da neurohipfise faziam extratos desse
lobo e injetavam em cobaias. Observaram que isso aumentava a PA e diminua a diurese. Depois
pesquisadores realizaram hipofisectomia e isso levou a poliria.
ADH
Do ponto de vista fisiolgico o mais importante desse hormnio o seu efeito antidiurtico.
Tambm chamado de vasopressina, devido a seu efeito
O hipotlamo e a neurohipfise esto relacionados. Os dois ncleos hipotalmicos mais importantes
so os paraventricular e SO. Seus neurnios so muito grandes (neurnios magnocelulares) e
produzem ADH bem como ocitocina, sem diviso entre os produtores de cada substncia.
A neuro-hipfise vascularizada pelo sistema porta, de modo que a vasopressina capaz de exercer
efeitos sobre a adenohipfise.
A secreo dos hormnios ocorre nos terminais axonais de neurnios magnocelulares. Quando a
despolarizao atinge o terminal entra sdio e sai potssio, abrindo canais de clcio voltagemdependentes. A entrada de clcio permite a sada de alguns dos grnulos de secreo. A bomba de
Na e K reequilibra os potenciais. A seqncia de salvas de potenciais de ao o que permite o
aumento da concentrao de ADH.
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O ADH e a ocitocina so peptdeos de 9 aas, no formato de uma cadeia cclica de seis e um "rabinho"
de trs. As diferenas so dois aminocidos. O ADH humano conhecido como argininavasopressina (AVP), existindo variaes em certos aas para cada espcie.
Quando da sntese de AVP forma-se uma molcula grande,o pr-hormnio, em que uma parte AVP
e outra neurofisina e tem mais dois pedacinhos pouco importantes que vo se perdendo no
caminho. Quando da secreo a neurofisina e o ADH se separam (a neurofisina degradada). A
sntese ocorre no corpo celular do neurnio, ento o pr-hormnio transportado pelo axnio,
sendo armazenado em vesculas.
AVP e OCT so rapidamente degradados por duas enzimas no sangue (os locais de degradao so
crebro, rim, fgado e outros tecidos), sendo sua sobrevida de poucos minutos. A ao deve ser
ento rpida e eficaz.
A um dos objetivos do ADH a manuteno da osmolalidade plasmtica. O plasma uma soluo
cujo solvente gua e os solutos so Na, Cl, (Na e Cl so primeiro e o segundo mais importantes,
sendo os mais concentrados) bicarbonato, . Quanto mais partculas de uma substncia maior sua
osmolalidade. O ADH apresenta os seguintes efeitos biolgicos:
Secundrios
1.
2.
3.
4.
Principais
1. Manuteno do balano osmtico via aes renais (reabsoro de gua do filtrado
glomerular nos ductos coletores).
2. Efeitos sobre a musculatura lisa de vasos contrao da parede (recebe o nome de argininavasopressina (AVP) alm de ADH, devendo-se lembrar que os dois so o mesmo hormnio)
Mecanismos de ao do ADH
No fgado e musculatura lisa dos vasos o refeptor oV1a, e ele possui efeito vasoconstritor,
glicogenlise, e isso depende da entrada de clcio nas clulas.
Na adenohipfise temos o receptor V1b, levando a aumento do ACTH
Nos rins o receptor o V2 e ele aumenta a expresso de aquaporinas no tbulo coletor. As
aquaporinas possuem um famlia muuuuito grande, e elas esto divididas em dois grandes grupos.
Um o das permeveis exclusivamente a molculas de gua, o outro o daquelas que so
permeveis a gua e mais alguma coisa, como glicerol.
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Osmolalidade plasmtica
Osmoreceptores esto localizados em estruturas do SNC, em rgos circumventriculares (margeiam
ventrculos): rgo subfornical, rgo vasculoso da lmina terminal, eminncia mediana, rea
postrema, neurohipfise, gl. pineal. A regio mais rica o OVLT, em que a barreira hematoenceflia
mais frgil, ele tambm possui uma conexo muito grande com o ncleo supraptico e o
paraventricular, que esto prximos.
Volemia
Nesse caso temos o envolvimento de receptores de volume, que se localizam mais do lado venoso
da circulao, q tem mais volume:
x
x
Quando ocorre disteno maior que o normal so liberados mais potenciais de ao(aumenta a
freqncia deles) que levam a supresso da liberao de ADH.
Barorreceptores tem um efeito bem menor.
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A queda do volume sangneo leva a uma menor estimulao dos volureceptores, diminuindo a
freqncia de descarga nos aferentes e consequente diminuio da secreo de ADH.
A osmolalidade quando aumenta leva a maior secreo de ADH, a partir de um determinado valor.
No valor de 285 em diante que isso ocorre, o valor limtrofe. Quando maior a perda de volume
maior a secreo de ADH.
O efeito osmtico e o de volume costumam ocorrer em conjunto. A hipovolemia leva a diminuio
do limiar do sistema osmorregulador para o estmulo osmtico: osmolalidades maiores do que 285
mOsm/kg passam a induzir secreo significativa de ADH. Em boleimas mais altas preciso ocorrer
um aumento maior de osmolalidade para que o ADH seja secretado.
Aula 13 - Mineralocorticides
O principal a aldosterona.
Enquanto o ADH tem secreo resultante de ocorrncias agudas que precisam de uma resposta mais
rpida, mineralocorticides se relacionam com uma resposta mais lenta e duradoura.
Aldosterona
Aldosterona proveniente da molcula de colesterol, sendo que as diferenas principais so devido
a adio de cetonas, hidroxilas, aldedo, e dupla ligao cadeia. A aldosterona, o
mineralocorticide mais importante produzido exclusivamente na zona glomerulosa da adrenal. As
clulas da camada glomerulosa possuem gotculas de gordura em seu citoplasma, feitas
principalmente de steres de colesterol.
A biossntese comea na mitocndria, em que o colesterol transformado em pregnolona. No
citosol a pregnolona forma progesterona DOC Cortisona, ento volta pra mitocndria onde via
aldolase forma-se a aldosterona.
Mecanismo de ao da aldosterona
Para mineralocorticoides os receptores encontram-se dentro da clula, uma vez que ocorre a
interao forma-se um complexo por dimerizao que transportado para o ncleo, desencadeando
seus efeitos funcionais. As protenas produzidas devido a isso levam a estimulao de Na+/K+
ATPase, que bombeia sdio para o interstcio, ao mesmo tempo que estimulam canais ENaC, que
reabsorvem Na+ do lmen. No efeito excessivo do mineralocorticide ocorre perda de potssio
corporal e perda de cido, pois ons hidrognio so excretados (hipocalemia e alcalose metablica,
que no muito grave e pode ser corrigida por compensao respiratria).
Clulas alvo se encontram no epitlio tubular distal por exemplo, mas esto presentes em outros
epitlios sem tanta importncia. O receptor para mineralocorticides aceitam alm de aldosterona
(A) tambm cortisol (F) , que um glicocorticide. Se o ultimo ocorrer esse complexo vai para o
ncleo e desencadeia os mesmos processos da aldosterona. O cortisol possui seu prprio receptor,
que desencadeia uma transcrio totalmente diferente. Glicocorticides, apesar de serem
reconhecidos por receptores de mineralocorticides e desencadear as mesmas respostas nesse caso,
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no agem como mineralocorticides no corpo, mesmo que a concentrao dos primeiros seja maior
no sangue.
Uma substancia presente no alcauz inibe o efeito de uma enzima que no citoplasma converte
cortisol em cortisona, que inativa fisiolgicamente. A grande concentrao de cortisol na clula
leva a sintomas de hiperaldosteronismo.
Ou seja, a atividade dessa enzima que inibe o efeito mineralocorticide de um glicocorticide.
Sistema renina-angiotensina-aldosterona
O tbulo distal se aproxima do glomrulo na anatomia, e nessa regio temos a mcula densa. A
mcula densa um conjunto de clulas diferenciadas das demais do epitlio do tbulo distal quando
prximo da arterola eferente. O aparelho justa-glomerular composto por clulas mesangiais,
mcula densa e pores prximas ao glomrulo das arterolas aferente e eferente. As clulas da
macula densa detectam variaes de concentrao de vrias substncias e transmitem essa
informao via parcrina para as clulas do epitlio arteriolar passando pelas clulas mesangiais.
Clulas do epitlio arteriolar produzem ento renina se a concentrao de sdio for baixa na luz do
tbulo distal. A renina um oligopeptdeo que uma enzima. A renina cliva o angiotensinognio
formando angiotensina I, se a concentrao for tal a enzima ECA quebra a angiotensina I em
angiotensina II, cujos efeitos so vasoconstrio e estmulo da sntese de aldosterona.
Se o sdio for baixo na circulao ocorre estmulo da produo de aldosterona tambm, no porque
detectada essa falta no sangue, mas porque a frao de sdio filtrado mais baixa e portanto a
concentrao chega mais baixa no tbulo contorcido distal. A falta de sdio no detectada logo no
sangue pois como 70% do Na foi reabsorvido antes do distal a mcula densa detecta uma
concentrao mais baixa ainda do que seria no plasma, aumentando a eficincia do sistema.
Um indivduo com hipotenso arterial tem menor presso na artria renal, de modo que a presso
glomerular diminui e portanto cai a carga filtrada. Consequentemente chega na mcula densa uma
concentrao baixa de Na, ativando o sistema renina-angiotensina. Alm disso a hipotenso
determina tambm a ativao de terminais simpticos, que ativam diretamente a produo de
renina.
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H casos de hipertenso em que h atividade de renina aumentada, para tratar isso deve-se inibir a
produo de renina. Isso feito via beta-bloqueadores, que bloqueiam receptores 2-adrenrgicos,
que ativam a produo de renina por estimulao simptica direta.
Concentrao de K+ plasmtico
Potssio alto estimula e potssio baixo bloqueia a secreo de aldosterona.
Uma ingesto aumentada de potssio com retirada de sdio leva a aumento da calemia,
consequentemente aumenta a biossntese e secreo de aldosterona sem passar pelo sistema
renina-angiotensina. Isso leva a uma maior excreo de potssio.
Tem sido descritas aes no genmicas da aldosterona, mas so mais de estudo acadmico do que
prtico.
Hiperaldosteronismo
Para causar hiperaldosteronismo em uma cobaia possvel administrar aldosterona. Observou-se
que a presso arterial aumentou e estabilizou em um patamar apartir do terceiro dia. Quanto ao
sdio no incio o cobaia retm sdio e depois ocorre excreo. A reteno no se sustenta. Pq?
Descobriu-se que h fatores natriurticos. Um o peptdeo natriurtico atrial, outro o cerebral e
um outro o C (h mais). Todos eles possuem em anel e variam quanto as caudas e alguns aas do
anel. As clulas em que esses fatores agem so do tbulo proximal, no sendo portanto antagonistas
diretos da aldosterona. Os fatores natriurticos agem sobre a guanil ciclase, ativadora de GMPc. O
GMPc ativa uma PKG, que inibe canais de clcio intracelular, inibe canais de clcio extracelular,
levando a vasodilatao e consequente queda da presso arterial. Os fatores natriurticos tambm
podem aumentar atividade de enzimas que produzem xido ntrico, que por sua vez estimulam
guanilciclase.
Vasos: vasodilatao
Rins: aumenta permeabilidade celular, aumenta RFG, aumenta natriurese e diurese
(liberao de ADH e sntese de renina)
Sistmica: inibe ECA
Adrenal: diminui sntese de aldosterona
SNC: diminui sede, e portanto ingesto de gua e Na.
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Aumento de volemia detectado pelo trio, que secreta peptdeo natriurtico atrial. Outros fatores
que levam a produo de fator natriurtico atrial so:
x
x
x
O clcio no meio extra est dividido em duas fraes, uma capaz de passar para o meio intra,
chamado de clcio difusvel( em forma de ons ou complexada= junto de outra coisa, como fosfato,
pode se dissociar em on ou precipitar) e o no difusvel, que est associado a protenas,
principalmente a albumina (ligao inespecifica e facilmente modificada). Metade ligada a
protenas, metade em ons e uma pequena frao esta na forma complexada.
O fsforo ou fosfato tambm dividido nessas duas fraes, mas h uma frao muito maior
difusvel e dentro dessa parte uma poro muito maior difusvel.
Em condies de alcalose, em que h pouco H+, diminui-se a quantidade de clcio inico, pois ele
torna-se mais ligado a albumina. Em acidose passa a ter mais clcio inico, pois ele dissocia-se mais.
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Clcio
Modulao da excitabilidade neuromuscular depende da concentrao de clcio inico extracelular,
bem como coagulao e agregao de plaquetas.
Tambm funciona como um importante 2 mensageiro.
O efeito da reduo ou aumento do clcio extracelular tem grande importncia no potencial de
repouso celular, hipocalcemia leva a aumento da excitabilidade e a hiper leva a diminuio da
excitabilidade. Canais de sdio dependentes de voltagem so essenciais para isso. Hipocalcemia (o
meio extra fica menos negativo - altera o potencial de repouso da clula, diminuindo o limiar de
deflagrao de abertura de canal de sdio, o qual leva a despolarizao) leva a sintomas como
arritmia, reflexo exacerbado.
Hipercalemia leva a fadiga muscular
Hiperventilao induz alcalose respiratria, de modo que a pessoa fica com hipocalcemia, levando a
formigao e tontura.
PTH (Paratormnio)
As clulas que nos interessam nas paratireides so aquela que produzem paratormonios. Quando
diminui a concentrao de PTH os nveis de clcio plasmtico aumentam. Portanto nveis de clcio
maiores levam a maior secreo de PTH. O tempo de vida mdia do PTH muito pequeno, de 5 min.
A baixa de clcio o sinal para liberar PTH. a frao inica que media a ativao.
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Uma protena de membrana o receptor para clcio, acoplado a protena G. A deteco de de clcio
leva a reduo da secreo de PTH. Se no tiver clcio secreta mais PTH. A clula clulas principais.
O PTH age rpida e primeiramente nos nfrons, em dois fragmentos diferentes. No t. distal
aumenta-se a capacidade de reabsoro de ccio, reabsorvendo 10% a mais de clcio. No t. proximal
bloqueia-se a ao do contransportador de sdio-fosfato(irreversvel, at que acabe o PTH), levando
a uma perda de quase 70% do fosfato filtrado (efeito fosfatrico). O aumento da quantidade do
clcio inico intravascular decorre disso pois a reduo da reabsoro de fosfato leva ter mais clcio
inico do que complexado. Isso tudo um efeito rpido, e a ao no ssea.
Outra ao do PTH no rim a induo da ativao de uma enzima (alfa-1-hidroxilase) que ativa a
vitamina D( hormnio, chamado calcitriol, na verdade). Essa ao um pouco mais tardia.
O PTH tambm age nos ossos, estando relacionado com a remodelao ssea, ocorrendo reabsoro
e formao de osso novo. O que predomina a reabsoro ssea, mobilizando clcio inico e fosfato
antes relacionados com material proteico (colgeno tipo II e proteoglicanos) do osso para o meio
vascular. Ossos so formados de uma parte mineral e uma orgnica, sendo a ultima com trs tipos
celulares que nos interessam, osteoclastos, ostecitos e osteoblastos. A constituio mineral por
hidroxiapatita,...
Ossos so constitudos por uma parte trabcular e uma cortical. O cortical o principal stio de ao
do PTH, pois tem maior quantidade de clcio. Essa troca de massa ssea ocorre o tempo todo, sendo
que sua ratio diminui ao longo dos anos.
Ostecitos ficam em lacunas no meio de matriz proteica e mineralizada. Os ostecitos e vasos
sangneos formam canalculos, lacunas e canais de havers. Os osteoblastos fazem a matriz proteica
que vais ser mineralizada. O osteoclasto (multinucleado e grande, da famlia dos moncitos) tem
ao fagocitria. Osteoblastos podem formar ostecitos ou clulas que recobrem os ossos.
Os osteoclastos so oriundos de clulas da mesma famlia de moncitos, sendo ativados por uma
interao clula-clula e ao parcrina do lugar. Osteoblastos so os que relacionam-se com os
osteoclastos para ativa-los, alm de que o PTH leva o osteoblasto a liberar fatores de ao local para
ativar o osteoclasto. A vitamina D tambm age dessa forma sobre o osteoblasto. A ativao dos
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osteoclastos indireta e leva a uma cadeia que leva a liberao de material mineral e protico- ao
de reabsoro ssea. A superfcie do osteoclasto em contato com o osso com vilosidades e h
formao de um pequeno microambiente via uma ligao forte entre as "beiradas" da membrana
com o osso. Nesse microambiente h liberao de cido, corroendo o osso e liberando clcio inico
e outros minerais, bem como digerindo o material protico.
Ao da vitamina D (calciferol)
um hormnio lipoflico, sendo sua ao principal genmica, regulando a secreo de protenas em
seus tecidos alvo. Protenas que so reguladas positivamente e negativamente: aumenta expresso
da calbindina e diminui PTH.
A calbindina uma protena intracelular que faz ligao com clcio, permitindo a manuteno de um
gradiente de clcio inico intra e extra, permitindo entrada de mais clcio via duodeno e jejuns. A
clcio ATPase regulada tbm, esse transportador manda clcio do meio intra para o sangue. Para o
fosfato a histria diferente. O fosfato no depende tanto assim da vit. D. O efeito renal garantir a
reabsoro de fsforo e clcio em regies sem regulao hormonal tem a ver com a vit. D, que
retm sdio e fosfato. A ao no rpida, e sim a longo prato.
O GH junto da vitamina D muito importante para o crescimento sseo e mineralizao , e a
deficincia leva a raquitismo em crianas. Em adultos ocorre "amolecimento dos ossos". A vit D
estimula os osteoblastos depois do PTH.
Biossntese da vit. D: precursor o 7- dehidro-colestrol, que na pele via UV vira colecalciferol, que no
fgado via 25-hidroxilase vira 25-hidroxicalciferol. Esse ltimo via 1-alfa-hidroxilase no rim forma
1,25(OH)2-colecalciferol (vit. D). A enzima 1-alfa-hidroxilase estimulada por elevado PTH e baixa
concentrao de Ca+ e Pi (fosfato). Forma-se vit. D inativa quando h muita vit. D ativada pois a vit.
D ativada leva a aumento da ativao da enzima que produz a inativa.
OU
A sntese de vitamina D ocorre nas clulas cutneas especializadas, queratincitos, localizadas na
epiderme. Sob a influncia da luz solar (raios UV) o 7-desidrocolesterol fotoconvertido a prvitamina D, que depois de 3 dias convertida em vitamina D3. A exposio contnua luz solar
acarreta fotodegradao da pr-vitamina D3 a produtos inativos. A sntese de Vitamina D3 inibida
pela 1,25 (OH)2-D e estimulada pelo PTH. No fgado o Colecalciferol hidroxilado para formar a 25FisioEndcrino Dolma 99
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O PTH e a prolactina estimulam a produo de Vitamina D ativada (a nvel renal). A calcitonina inibe
a sntese da mesma.
Valores aumentados de vitamina D podem indicar: hiperparatireoidismo primrio, hipercalciria
idioptica, sarcoidose, tuberculose, gravidez.
Valores diminudos de vitamina D esto relacionados a: insuficincia renal crnica,
hipoparatireoidismo, osteoporose ps-menopausa, adolescentes insulino dependentes.
Calcitonina
Produzida pelas clulas parafoliculares da tireide. Elas tambm expressam aquele sensor de clcio.
A concentrao de clcio elevado leva a secreo de calcitonina. Sua grande ao sobre os
osteoclastos, diminuindo sua atividade e parando com a atividade deles, parando o aspecto que
envolve a remodelao ssea.
x
x
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