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Artigo de Reviso

Obesidade e Doena Arterial Coronariana: Papel da Inflamao


Vascular
Obesity and Coronary Artery Disease: Role of Vascular Inflammation
Fernando Gomes, Daniela F. Telo, Heraldo P. Souza, Jos Carlos Nicolau, Alfredo Halpern, Carlos V. Serrano Jr.
Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo - So Paulo, SP - Brasil

Resumo
A obesidade vem se tornando uma epidemia global. Cerca
de 1,1 bilhes de adultos e 10% das crianas do mundo
so atualmente considerados portadores de sobrepeso ou
obesos.
Classicamente associada a fatores de risco para doena
cardiovascular, como diabete melito e hipertenso arterial
sistmica, a obesidade vem sendo cada vez mais encarada
como fator de risco independente para doena arterial
coronariana (DAC).
A aterosclerose coronariana compreende uma srie de
respostas inflamatrias em nvel celular e molecular, cujas
reaes se encontram mais exacerbadas em pacientes
obesos.
Antes considerado mero depsito de gordura, o tecido
adiposo visto hoje em dia como rgo endcrino e parcrino
ativo, produtor de diversas citocinas inflamatrias, como as
adipocinas.
Este artigo visa alertar para o grave problema de sade
pblica em que a obesidade se tornou nas ltimas dcadas
e correlacionar o processo inflamatrio exacerbado nos
indivduos obesos com a maior incidncia de DAC nessa
populao.

Obesidade como problema de sade


pblica
A obesidade considerada atualmente uma epidemia global
um importante problema de sade pblica, principalmente
em pases ocidentais1. De acordo com os dados recmpublicados nos Estados Unidos, 67% da populao adulta
sofre de sobrepeso, enquanto 34% apresentam obesidade,
representando um aumento de 75% em relao a 1991 (Figura
1)2. Pela primeira vez na histria da humanidade o nmero
de pessoas com excesso de peso ultrapassou o de pessoas

com desnutrio, passando de um bilho e cem milhes de


pessoas acima do peso em todo o mundo.
Excesso de peso est associado a aumento de morbidade
e mortalidade, sendo que nos Estados Unidos se espera, pela
primeira vez desde a Guerra Civil, uma diminuio da expectativa
de vida decorrente das doenas e distrbios relacionados
obesidade - o que inclui hipertenso, dislipidemia, doenas
cardiovasculares e alguns tipos de cncer3.
No Brasil, dados da Pesquisa de Oramento Familiar de
2003 revelaram que o excesso de peso afeta 41,1% dos
homens e 40% das mulheres, dentre os quais so considerados
obesos 8,9% dos homens adultos e 13,1% das mulheres
adultas4. Podemos, portanto, considerar a obesidade como
o fator de risco mais comumente encontrado nos pases
industrializados e em desenvolvimento (Figura 2).

Obesidade como fator de risco para doena


arterial coronariana
A associao com fatores de risco clssicos para doenas
cardiovasculares, como hipertenso arterial, diabete melito,
dislipidemias e sndrome metablica, conhecida h bastante
tempo. Porm, o conhecimento mais recente de que, mesmo
aps o controle dessas doenas associadas, o risco de eventos
cardiovasculares permanece elevado, fez com que hoje em dia
se considere a obesidade como fator de risco cardiovascular
independente5.
A associao entre obesidade e doena arterial coronria
clinicamente significativa evidente em dois estudos
prospectivos clssicos de longo seguimento: o Framingham
Heart Study6 e o Nurses Health Study7.
O risco relativo para doena arterial coronria (DAC),
partindo de adultos com ndice de massa corprea (IMC) de
21 kg/m, aumentou de 1,19 para pacientes com IMC de 21
a 22,9 kg/m, e para 3,56 em pacientes com IMC maior do
que 29 kg/m (Tabela 1).

Obesidade, doena da artria coronariana, inflamao,


protena C.

O Asia Pacific Cohort Collaboration Study, estudo


com segmento maior do que sete 7 anos e que envolveu
430.000 pacientes adultos, encontrou um aumento de 9%
em eventos cardacos isqumicos para cada unidade de
mudana no IMC.

Correspondncia: Carlos V. Serrano Jr.


Instituto do Corao HCFMUSP - Av. Enas C. de Aguiar 44 - Bloco II, 2
Andar, Sala 12 - 05403-000 - So Paulo, SP - Brasil
E-mail: carlos.serrano@incor.usp.br
Artigo recebido em 09/01/09; revisado recebido em 18/05/09; aceito em
08/06/09.

A relao entre obesidade e morte por doena cardiovascular


ainda mais evidente quando se considera pacientes com
obesidade abdominal. No estudo TRACE (Tandolapril Cardiac
Evaluation), uma anlise de banco de dados mostrou aumento
de mortalidade em torno de 23% em comparao com

Palavras-chave

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Fig. 1 - Prevalncia de obesidade, na populao com 20 anos de idade ou mais, por sexo, segundo grupos de idade no Brasil em 2003 (%)4.

pacientes que no tinham obesidade abdominal, j excluindo


influncia de diabete e hipertenso arterial9.
Quando se analisam pacientes com doena cardiovascular
conhecida ou aps infarto agudo do miocrdio, o aumento
do IMC se correlaciona inversamente com o aumento de
mortalidade10.

Fig. 2 - Sobrepeso e obesidade: aumento de 75% desde 1991 nos Estados


Unidos2.

Tabela 1 - O risco aumenta para doenas relacionadas obesidade


medida que aumenta o ndice massa corprea (IMC, kg/m2)4
Doena

IMC
<25

IMC
25-29,9

IMC
30-34,9

IMC
35

Diabete tipo 2

1,00

2,42

3,35

6,16

Clculos biliares

1,00

1,97

3,30

5,48

Hipertenso

1,00

1,92

2,82

3,77

Artrite

1,00

1,56

1,87

2,39

AVC

1,00

1,53

1,59

1,75

Doena
cardiovascular

1,00

1,39

1,86

1,67

O excesso de peso associado ao acmulo de gordura na


regio mesentrica uma obesidade do tipo central, visceral
ou andrognica11. sabido que a chamada obesidade visceral
est associada a uma maior mortalidade que a obesidade
perifrica. A causa dessa diferena se deve ao fato do tecido
adiposo visceral ser metabolicamente mais ativo do que o
tecido adiposo subcutneo, causando, por exemplo, uma
maior produo de glicose e, consequentemente, diabete
melito tipo 2 e hiperinsulinismo. Essa secreo maior
de insulina ocasiona reteno de sdio, resultando em
hipertenso arterial sistmica12. Essas condies caracterizam
a sndrome metablica, atualmente considerada um desafio
de sade pblica, pois representa uma substancial elevao
de risco para diabetes melito (duas vezes), bem como para
doena cardiovascular (duas a trs vezes)13.

Obesidade, doena arterial coronariana e


inflamao vascular
Por muitos anos, a fisiopatologia da aterosclerose era
considerada meramente um acmulo de lipdios na parede
arterial. No entanto, nas ltimas duas dcadas, o crescente
desenvolvimento no campo da biologia vascular tem
esclarecido que as leses aterosclerticas so de fato uma srie
de respostas celulares e moleculares altamente especficas e
dinmicas, essencialmente inflamatrias por natureza14,15.

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Obesidade e doena arterial coronariana

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Em pacientes vulnerveis, a aterosclerose se desenvolve
por meio da influncia de condies que traumatizam o
endotlio, como envelhecimento, hipertenso arterial sistmica,
hipercolesterolemia, diabete, tabagismo e a prpria obesidade.
Esses fatores danificam o endotlio e estimulam uma reao
inflamatria/proliferativa na parede vascular. Tal reao aumenta
a secreo de citocinas pr-inflamatrias primrias, como a
interleucina (IL)-1 e o fator de necrose tumoral (TNF)-alfa.
Elas so responsveis pela expresso de molculas de adeso
leucocitria, pela molcula de adeso intercelular (ICAM)-1 e P-,
E-, e L-selectinas, e pelo aumento de substncias quimiotticas
(protena quimiottica de moncitos [MCP]-1 e fator estimulador
de colnia de macrfagos [M-CSF], ambas amplificadoras da
cascata inflamatria)16,17 (Ver Tabela 2).

Componentes envolvidos na adipognese incluem a lipase


lipoproteica, angiotensinognio, adipsina, adiponectina, IL6, prostaglandinas, TNF-alfa e xido ntrico. Essas molculas
possuem ao moduladora dos depsitos lipdicos e distribuio
corporal de gordura21.

A obesidade caracterizada por excesso de tecido adiposo,


com consequente ganho de peso, e associada a diversas
comorbidades18. Antes considerado mero e passivo depsito
de triacilglicerol e cidos graxos livres, hoje o tecido adiposo
visto como importante rgo endcrino e parcrino, produtor
de diversas substncias pr-inflamatrias19.

As adipocinas esto elevadas em pacientes obesos e com


resistncia insulnica, sendo mais produzidas em tecido
adiposo abdominal do que em outros locais. A perda de peso
est associada diminuio dos nveis dessas substncias22.

No processo de diferenciao dos pr-adipcitos em


adipcitos maduros, estes adquirem a capacidade de produo
de centenas de protenas: enzimas, citocinas, fatores de
crescimento e hormnios envolvidos em diversos eventos
metablicos20.

Mais recentemente, o tecido adiposo vem sendo


considerado uma fonte de mediadores pr-inflamatrios
que contribuem para injria vascular, resistncia insulnica e
aterognese. As hoje em dia chamadas adipocinas incluem:
TNF-alfa, IL-6, leptina, inibidor do ativador de plasminognio
(PAI)-1, angiotensinognio, resistina e protena C-reativa
(PCR). Algumas possuem ao protetora contra inflamao
vascular e resistncia insulnica, dentre as quais figuram a
adiponectina e o xido ntrico18.

Principais marcadores inflamatrios


presentes na obesidade
Protena C-reativa
A PCR uma protena de fase aguda sintetizada pelo fgado

Tabela 2 Efeitos das adipocinas na homeostase vascular


Adiponectina

Inibe a expresso de ICAM-1, VCAM-1 e E-selectina.


Inibe a transformao de macrfagos em clulas espumosas.

Angiotensinognio

Diminui a proliferao e a migrao de clulas musculares lisas vasculares.


Diminui a disponibilidade de xido ntrico.
Inibe a angiognese.
Estimula a expresso de ICAM-1, VCAM-1, MCP-1 e M-CSF.

Protena C-reativa

Diminui a disponibilidade de xido ntrico.


Aumenta a liberao de IL-6.
Estimula a expresso de ICAM-1, VCAM-1, MCP-1, selectinas nas clulas endoteliais.
Inibe a angiognese.
Aumenta a captao de LDL-C nas clulas endoteliais.
Estimula apoptose das clulas endoteliais.
Aumenta a proliferao e a migrao de clulas musculares lisas e reestenose.

IL-6

Leptina

PAI-1

Estimula a expresso de ICAM-1, VCAM-1, MCP-1, E-selectina.


Aumenta a proliferao e a migrao de clulas musculares lisas.
Aumenta produo de xido ntrico.
Aumenta proliferao e migrao de clulas musculares lisas e clulas endoteliais.
Aumenta apoptose das clulas musculares lisas.
Aumenta angiognese.
Aumenta a liberao de MCS-F.
Aumenta o acmulo de colesterol em condies de hiperglicemia.
Aumenta a trombognese.
Aumenta a restenose.

Resistina

Aumenta a liberao de endotelina-1.


Aumenta a expresso de molculas de adeso.

TNF-alfa

Diminui a biodisponibilidade do xido ntrico.


Diminui vasodilatao.
Estimula a expresso de ICAM-1, VCAM-1, MCP-1, selectinas nas clulas endoteliais e clulas musculares lisas.
Aumenta a apoptose de clulas endoteliais.

PAI - inibidor do ativador de plasminognio; TNF - fator de necrose tumoral; ICAM - molcula de adeso intercelular; VCAM - molcula de adeso de clulas
vasculares; MCP - protena quimiottica de moncitos; M-CSF - fator estimulador de colnias de macrfagos; IL-interleucina; LDL-C - lipoprotena de baixa
densidade-colesterol21.

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Obesidade e doena arterial coronariana

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e regulada pelos nveis circulantes de IL-6. Tambm a IL-1 e
TNF-alfa podem induzir expresso de RNA mensageiro para
produo de PCR. Recentemente, nveis elevados de PCR no
plasma foram considerados como preditores independentes
de doena arterial coronria23. Nveis plasmticos circulantes
de PCR so elevados em obesos e relacionam-se diretamente
quantidade de gordura corprea, estimada por meio de
ndice de massa corprea, obesidade visceral, circunferncia
abdominal, resistncia insulnica, sndrome metablica e
diabete melito24.
A PCR no um mero marcador de atividade inflamatria:
participa diretamente no processo de aterognese e modula a
funo endotelial. Tambm induz a expresso de vrias molculas
(ICAM-1, VCAM-1, MCP-1 e selectinas). Atua como regulador da
produo de xido ntrico no endotlio e coordena a produo
e secreo de vrias citocinas, aumentando a atividade prinflamatria de diversas adipocinas25.
Leptina
A leptina um hormnio especfico do adipcito, que
funciona como uma molcula sinalizadora no crebro para
completar o feedback negativo da teoria liposttica de controle
de peso26. O conhecimento de que indivduos obesos no so,
em sua maioria, deficientes em leptina, mas, pelo contrrio,
possuem altas concentraes sricas desta substncia,
propiciou a teoria da resistncia leptina2.
A resistncia leptina se explicaria por uma baixa
sensibilidade ao do hormnio ou os altos nveis sricos
de leptina levariam a uma resposta inadequada (deficincia
relativa de leptina).
A teoria de resistncia leptina ganhou fora quando um
estudo de escalonamento de dose de leptina recombinante,
randomizado e placebo-controlado, obteve resultados
desapontadores ao tentar avaliar a perda de peso ao se injetar
leptina recombinante. Foram necessrias concentraes
sricas de vinte a trinta vezes maiores que o normal para
perda de peso27. No est claro por que altas concentraes
sricas de leptina endgena so encontradas em indivduos
obesos e com resistncia leptina. Sabe-se, no entanto, que
esses altos nveis e suplementos exgenos de leptina no so
suficientes para manter um peso saudvel.
So vrias as teorias que explicam esse mecanismo, mas
nenhuma foi comprovada: mutao gentica, autorregulao,
acesso tecidual limitado pela barreira hemato-enceflica e a
ao de molculas em nvel celular e circulatrio.
Diversas so as possveis implicaes teraputicas de se
combater a resistncia leptina, uma vez que esta condio
parece estar associada a vrios fatores de risco para DCV
e outros estados patolgicos, como obesidade, sndrome
metablica, resistncia insulina, diabete melito tipo 2,
hipertenso arterial sistmica, aterotrombose e doena
miocrdica.

da acelerao da aterognese por meio da induo da


expresso de VCAM-1, ICAM-1, MCP-1 e E-selectina.
Tambm reduz a biodisponibilidade do xido ntrico nas
clulas endoteliais e prejudica a vasodilatao endotliodependente, promovendo disfuno endotelial. Alm disso,
provoca a apoptose nas clulas endoteliais, contribuindo
para a injria endotelial28.
Resistina
um hormnio especfico do tecido adiposo, recentemente
descoberto, que induz diretamente a resistncia insulnica no
msculo e no fgado. A resistina induz a expresso de RNAmensageiro produtor de endotelina-1 nas clulas endoteliais,
contribuindo assim para a disfuno endotelial. Tambm
aumenta significativamente a expresso da molcula de
adeso celular VCAM-1 e a MCP-1, fatores-chave na formao
da leso aterosclertica inicial29.
Foi demonstrada recentemente a ao pr-inflamatria
da resistina nas clulas musculares lisas: ela induz a
proliferao de tais clulas, sugerindo a ao desse
hormnio na reestenose de leses coronrias em pacientes
diabticos30.
Angiotensinognio
um precursor da angiotensina II, expressa e produzida
nos adipcitos. A angiotensina II estimula diretamente a
expresso de ICAM-1, VCAM-1, MCP-1 e M-CSF nas clulas
vasculares. A produo aumentada de angiotensinognio
pelo tecido adiposo est associada hipertenso e
angiognese, ambas relacionadas disfuno endotelial.
Do mesmo modo, a angiotensina II atua na formao de
radicais livres de oxignio, diminuindo a disponibilidade de
xido ntrico e provocando danos ao tecido vascular31.
Adiponectina
Ao contrrio das outras adipocinas aqui mencionadas, os
nveis de adiponectina esto diminudos nos pacientes obesos,
funcionando como inibidora do processo inflamatrio32.
Estudos clnicos e experimentais sugerem que baixos nveis
de adiponectina contribuem para o desenvolvimento de
doenas relacionadas com obesidade, incluindo as doenas
cardiovasculares33.
Nveis de adiponectina no plasma geralmente variam de 3
a 30 g/ml em humanos sadios. Em obesos, esses nveis esto
significantemente reduzidos, com correlao negativa entre
IMC e nveis plasmticos de adiponectina34. A razo para a
reduo dos nveis de adiponectina em obesos parece estar
relacionada s citocinas pr-inflamatrias, como a IL-6, que
estando aumentada nos obesos, pode causar uma reduo
na expresso de RNA-mensageiro produtor de adiponectina
e sua liberao pelos adipcitos35.

TNF-alfa

Em nvel vascular, as aes da adiponectina compreendem


reduo na expresso de ICAM-1, VCAM-1 e E-selectina. Inibem
tambm a transformao de macrfagos em clulas espumosas e
a proliferao e migrao de clulas musculares lisas36.

Citocina inflamatria secretada em grande quantidade


por humanos obesos e pacientes com resistncia insulnica,
no somente iniciando, mas tambm propagando a
formao de leso aterosclertica. A TNF-alfa participa

Qasim e cols., em uma subanlise do banco de dados do


SIRCA (Study of Inherited Risk of Coronary Atherosclerosis),
examinaram a associao de leptina e adiponectina com fatores
de risco para DCV e calcificao arterial coronariana (CAC). A

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leptina plasmtica se associou positivamente CAC aps ajuste
para idade, gnero, fatores de risco tradicionais e escore de
risco de Framingham (relao de regresso de Tobit de 2,42
[IC 95%: 1,48 3,95; p=0, 002]). J os nveis de adiponectina
plasmtica no se associaram CAC37 (Figura 3).

Disfuno endotelial presente na


obesidade: agravante cardiovascular
A disfuno endotelial coronariana considerada um
estgio precoce de aterosclerose coronariana e pode ocorrer
nos vasos epicrdicos, vasos de resistncia ou em ambos38.
Suwaidi e cols.39 avaliaram o impacto da obesidade na
funo endotelial coronariana em pacientes com coronrias
normais ou levemente doentes angiografia. Um total de
397 pacientes consecutivos com tais caractersticas foram
submetidos reatividade vascular coronariana usando
adenosina intracoronariana, acetil-colina e nitroglicerina.
Os pacientes foram divididos em trs grupos, baseado no
ndice de massa corprea (IMC), desde o considerado normal
(IMC < 25 kg/m), passando pelo grupo com sobrepeso (IMC
25 a 30 kg/m) at pacientes obesos (IMC > 30 kg/m). O
aumento no fluxo coronariano em resposta acetilcolina
foi significantemente menor no grupo de pacientes obesos
do que no grupo de pacientes com IMC normal (ver
Figura 4). Por anlise multivariada, os grupos de pacientes
com sobrepeso e obesidade foram independentemente
associados disfuno endotelial coronariana. O estudo
demonstrou que a obesidade independentemente
associada disfuno endotelial coronariana em pacientes
com coronrias angiograficamente normais ou com doena
arterial coronariana leve.

Implicaes teraputicas
O excesso de peso no s leva a mudanas no
desenvolvimento de resistncia insulnica como tambm

influencia no processo de disfuno endotelial por meio de


efeitos pr-inflamatrios e pr-trombticos das adipocinas.
O tratamento que visa reduzir a porcentagem de gordura
corprea, assim como a de gordura visceral, tende a reduzir
tais efeitos40.
A magnitude do efeito protetor parece estar relacionada
com a reduo do ndice de massa corprea. Em mulheres com
sobrepeso, que experimentam perda moderada de peso (>10%),
encontrou-se at 20% de reduo de mortalidade prematura,
tambm associada ao controle de fatores de risco, como diabete
melito, dislipidemia e hipertenso arterial sistmica41.
O conhecimento atual de que em estados de obesidade
e resistncia insulnica a produo de adipocinas encontrase aumentada leva a uma nova frente de pesquisas visando
desenvolver tratamentos que interfiram nessa situao.
As medidas no farmacolgicas de mudanas de estilo de

Fig. 4- Mdia ( DP) das alteraes percentuais do fluxo coronrio (% FC)


em resposta acetilcolina nos pacientes estudados. IMC - ndice de massa
corprea (kg/m2)29.

Fig. 3 - Papel das adipocinas na resistncia insulnica e disfuno endotelial21..

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Obesidade e doena arterial coronariana

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vida ainda so a raiz do tratamento. Medicamentos como
glitazonas, estatinas, cido acetilsaliclico, inibidores da enzima
conversora de angiotensina e bloqueadores dos receptores
de angiotensina esto sendo testados e parecem ter ao na
diminuio das adipocinas anti-inflamatrias2 (Tabela 3).

Concluses
A obesidade um distrbio crnico metablico
Tabela 3 - Intervenes teraputicas que possivelmente interferem
no metabolismo das adipocinas22

associado DAC, com ndices de morbidade e mortalidade


aumentados. O processo inflamatrio no s causa
disfuno endotelial como desencadeia proliferao e
migrao celulares, estresse oxidativo, apoptose, trombose
e necrose celular. As adipocinas tm importante papel
nesse processo, principalmente na disfuno endotelial. A
perda de peso, embora sem comprovao cientfica para
diminuio de mortalidade, parece reduzir risco para DAC
e diabetes melito, principalmente em obesos.
Potencial Conflito de Interesses
Declaro no haver conflito de interesses pertinentes.

Dieta alimentar
Exerccio fsico
Estatinas
cido acetilsaliclico
Inibidores da enzima de converso de angiotensina
Bloqueadores do receptor da angiotensina
Tiazolidinedionas

Fontes de Financiamento
O presente estudo no teve fontes de financiamento
externas.
Vinculao Acadmica
No h vinculao deste estudo a programas de psgraduao.

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