Aco dos frmacos na inibio

da dor

VIAS DA DOR

VIAS DA DOR

VIAS DA DOR

VIAS DA DOR

Sistema analgsico endgeno

Sistema analgsico descendente

Neurotransmissores
do sistema:
-Encefalinas
- 5-HT
- NA
-
Outros opiides
endgenos:
-endorfina
-Dinorfinas

Sistema analgsico endgeno segmentar

(teoria da cancela)
A

[conduo: +++]

[conduo: +]

Interneurnio
(opiide)
inibitrio

Tipos de dor

Sopa de substncias
estimulao das terminaes nervosas

da fibras nervosas da via da dor
DOR SOMTICA

Sopa de substncias

EICOSANIDES
Derivados dos fosfolpidos das membranas, so formados

por

cidos gordos poli-insaturados (cido araquidnico) e incluem:

- Prostaglandinas
- Prostaciclina
- Tromboxano A2
- Leucotrienos
Existem em quase todos os lquidos e tecidos do organismo
A sua produo aumenta em resposta a diversos estmulos

fsicos,

qumicos e hormonais.
Produzem um largo espectro de efeitos biolgicos
13

14

15

PROCESSOS FISIOLGICOS E PATOLGICOS EM

QUE PARTICIPAM OS EICOSANOIDES

Inflamao

Tnus do msculo liso

Trombose

Parto

Secreo gastro-intestinal
16

RECEPTORES DAS PROSTAGLANDINAS (PG) que

afectam a agregao plaquetar e o tnus do msculo liso
Subtipo

Agregao

Tnus

Agonista

receptor

plaquetar

m. liso

natural

DP

PGD2

EP

PGE, PGF2

EP2*

PGE

PGE

PGF2

PGI2(PGE)

TXA2, PGH2

EP3

+/-

FP
IP

TP no plaquetar

(PGD,PGF2A)
TP plaquetar

TXA2, PGH2

* Relaxa o msculo liso

17

RECEPTORES DOS LEUCOTRIENOS

LTB4, LTC4 E LTD4/LTE4

Todos activam a fosfolipase C

18

PROPRIEDADES FARMACOLGICAS DAS

PROSTAGLANDINAS
MSCULO BRNQUICO
 PGFs e PGD2 - contraem o m.I. brnquico e traqueal
 PGEs

- relaxam o m.I. brnquico e traqueal

 TXA2

- broncodilatao

 LTC4 e LTD4

- broncoconstrio

MSCULO UTERINO
PGF2, PGE2 (doses baixas) - contraem
PGE2 e PGI2

- relaxam

MSCULO GASTROINTESTINAL
PGEs e PGFs - contraco do msculo longitudinal
Endoperxidos, TXA2 e PGI2, LTC4 - contraco
PGEs e PGI2 - inibem a secreo gstrica
19

PROPRIEDADES FARMACOLGICAS DAS

PROSTAGLANDINAS
SISTEMA CARDIOVASCULAR
PGE2  vasodilatadora potente (arterolas, esfincteres pr-capilares e
vnulas)
PGD2  em baixas concentraes dilata os vasos mesentricos, coronrios
e renais; contrai os vasos pulmonares
PGF2 contrai as artrias pulmonares e as veias
PGI2  vasodilatao e hipotenso: taquicardia
Tromboxano A2  vasoconstrio potente
Leucotrienos (LTC4 e LTD4)  hipotenso, reduo do fluxo, exsudao
de plasma
20

PROPRIEDADES FARMACOLGICAS DAS

PROSTAGLANDINAS
SANGUE
MODULAM A AGREGAO PLAQUETAR
PGI2  sintetisada no endotlio vascular inibe a
antitrombognica na parede vascular intacta

agregao

plaquetar

trombose)
TXA2  origina-se nas plaquetas e um indutor da agregao plaquetar (

LTB4 

agente quimiottico potente dos leuccitos, eosinfilos e moncitos ,

promove a desgranulao dos leuccitos e a gerao de radicais
superxido;
promove a adeso dos neutrfilos ao endotlio vascular e a sua migrao

PGE2 inibe a diferenciao dos linfcitos B em clulas produtoras de

anticorpos, deprimindo a resposta humoral.

21

PROPRIEDADES FARMACOLGICAS DOS

EICOSANOIDES
RIM E FORMAO DE URINA

PGs  influenciam a excreo renal de sal e gua por

alteraes

do

fluxo sanguneo renal e efeitos directos nos tbulos renais

PGE2 e PGI2 aumentam o fluxo sanguneo renal e provocam natriurese
e

caliurese

TXA2  reduz o fluxo sanguneo renal, a filtrao glomerular e participa

na reabsoro tubular
PGI2, PGE2, PGD2  causam secreo de renina

22

PROPRIEDADES DOS EICOSANIDES

SISTEMA NERVOSO CENTRAL
PGs  efeito estimulante e depressor
NERVOS AFERENTES
PGEs e PGI2  sensibilizam terminaes nervosas dor, baixando o limiar de
percepo
LTB4  hiperalgesia
SISTEMA ENDCRINO E EFEITOS METABLICOS
PGE2 

aumenta as concentraes circulantes de ACTH, hormona do

crescimento, prolactina e gonadotropinas por aco hipotalmica

 Estimula a produo de esteroides, a libertao de insulina e secreo

de progesterona
 Inibe a liplise, tem efeitos do tipo insulina e do tipo da paratormona
com mobilizao do Ca2+ do tecido sseo
23

Paradigma da COX-1 boa (protectora) e da COX-2 m

(inflamatria) !!!!!!

Dor
somtica
versus dor
neuroptica

Dor neuroptica

Tipos de dor e frmacos indicados

Dor somtica
Analgsicos e antiinflamatrios

Dor visceral
Analgsicos, espasmolticos

Dor nervosa (neuroptica)

Antidepressivos, anticonvulsivantes,
antiinflamatrios esterides (2 linha)
Inibio simptica (mdica e/ou cirrgica)

Analgsicos
Centrais
Narcticos
No narcticos

Perifricos analgsicos
analgsicos antipirticos
antiinflamatrios no esterides

Tipos de dor segundo a sua sensibilidade

aos opiides
Dor insensvel aos opiides
Dor central, dor por espasmo muscular, por distenso
gstrica, tenesmo rectal

Dor parcialmente sensvel aos opiides

Dor neuroptica, dor por metstases sseas, dor por
compresso nervosa

Dor sensvel aos opiides

Dor somtica, dor visceral

Dor sensvel aos opiides que, no entanto, so

inapropriados
Clicas intestinais

Analgsicos de aco central, de

acordo com a sua origem
Origem natural: Morfina, codena
Origem semi-sinttica: Herona (diacetilmorfina),
dihidrocodena, dihidrocodeinona, oximorfona...
Origem sinttica: buprenorfina, levorfanol,
dextropropoxifeno, meperidina, metadona,
pentazocina, fentanil, alfentanil, remifentanil,
sufentanil, tramadol...

Papoila
pio

32

Tipos de receptores opiceos

Tipo de
receptor

1
2

Aco
____________________________
Analgesia supra-espinhal, depresso
respiratria, euforia, dependncia fsica
Analgesia
Depresso respiratria
Analgesia espinhal, miose, sedao

Frmaco

Subtipo de receptor

Morfina, codena, metadona

(metabolito), fentanilo, oxicodona.... Agonista
Buprenorfina
Ag. parcial
Pentazocina
Ag. parcial
nalorfina
Ag. parcial
Naloxona, naltrexona
Antagonista

(Agonista)
0
Agonista
Agonista
Antagonista

(Agonista)
0

Antagonista

Tramadol
tambm um inibidor da recaptao de 5-HT e NA

Graus de tolerncia
Elevada

Moderada

Analgesia
Bradicardia
Euforia, disforia
Embotamento
mental
Sedao
Depresso respiratria
Nuseas e vmitos
Supresso da tosse

Baixa
Miose
Obstipao
Convulses
Antagonismo

Doses equipotentes e durao de aco

Nome

Dose equipotente por v. parent.

(em mg) (via oral)
Morfina
10 (i.m.) (60-90)
MST
(20)
Codena
120
(200)
Meperidina
75-100 (300)
7,5-10 (20)
Metadona
Fentanil
0,1
Pentazocina
30-60 (25-180)
Buprenorfina
0,4 (s.l.:0,4-0,8)
Tramadol
(200)
Dihidrocodena
(60)

Durao de aco
(horas)
4-5
8-12
4-6
2-4
4-8
0,5
3
4-8
6
8-12

Esquema em escada da OMS para

tratamento da dor oncolgica
1 Degrau
Analgsico no opiide (+adjuv)
2 Degrau
Analgsico opiide fraco + no opiide
(+adjuv)
3 Degrau
Analgsico forte (+ no opiide)
(+adjuv)

Utilizao de opiides

Plano individualizado
Pela escala analgsica
Via oral quando possvel
Pelo relgio (...)
Teraputica adjuvante (...)

Analgsicos /analgsicos antipirticos

Paraaminofenis
Paracetamol ou acetaminofeno

Derivados pirazlicos (depresso da medula ssea)

Dipirona ou noramidopirina ou metamizol

Derivados do cido antranlico

Glafenina (choque anafilactide), cido mefenmico

Derivados do cido nicotnico

Clonixinato de lisina

Salicilatos
AAS, acetilsalicilato de lisina, diflunisal, trisilicato de
magnsio e colina, salsalato

 Paracetamol
metabolito hepatotxico

(hepatite) + glutatio
eliminao
Uma dose muito elevada de paracetamol esgota o
glutatio, que tambm pode faltar no alcoolismo.
Uma dose de 10 g hepatotxica para qualquer
pessoa; 3-4 g no alcolico j pode ser
hepatotxica

Associaes fixas!

Associaes fixas
Note for guidance on fixed combination
medicinal products:
As associaes fixas so apenas aceitveis
desde que haja sinergismo na eficcia/
efectividade (adio ou potenciao) ou
aumento da segurana ou aumento
significativo da adeso teraputica

Associaes fixas

Analgsico associado cafena

Analgsico associado vitamina C
Analgsico + analgsico
Analgsico + analgsico + analgsico (...)
Dose de cafena?
A vitamina C eficaz?

 Dose mxima diria de codena
180 mg

MNSRM: tm de ser seguros e com mais de

5 anos de mercado
So sempre seguros?

AINEs
Derivados do cido saliclico ( > dose!...)
AAS, acetilsalicilato de lisina, diflunisal, trisilicato
de magnsio e colina, salsalato

Derivados do cido actico

Indometacina, diclofenac, aceclofenac, sulindac,
etodolac, fentiazac, tolmetina, protacina

Derivados do cido propinico

Ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno, fenoprofeno,
flurbiprofeno, pirprofeno, carprofeno, c.
tiaprofnico, oxaprozim

AINEs - continuao
Derivados pirazolnicos:
Fenilbutazona, oxifenilbutazona, azapropazona

Oxicans:
Piroxicam, tenoxicam, droxicam, isoxicam

cidos fenmicos, fenamatos ou derivados do c

antranlico (so mais analgsicos que antiinflamatrios) :
cido mefenmico, cido flufenmico, cido tolfenmico, cido
etofenmico, etofenamato, meclofenamato de sdio

Compostos no acdicos: - Nabumetona, proquazona, bufexamac

Inibidores selectivos da COX-2 (classe qumica?):
Nimesulide (composto sulfonanilido), meloxicam (oxicam),),
celecoxibe (composto pirazol 1,5 diaril)

Outros
As enzimas proteolticas no so
antinflamatrias! Nem tpicas nem
sistmicas! (ex., Ananase*)
E as associaes fixas com analgsicos?

AINEs
Os AINEs classificam-se por classes qumicas, excepto
nos coxibes
em diversas classes qumicas existem
inibidores preferenciais ou selectivos da COX-2! Qual a
razo desta excepo?!
Segunda a NICE (National Institute for Clinical
Excellence
www.nice.org.uk):
The efectiveness review found that the Cox-II inhibitors
have equivalent efficacy to that of NSAIDs, but have less
side effects. However, there is not enough evidence
favouring any of the four drugs included in the review
over the others.
The current evidence on cost-efectiveness of Cox II
inhiibitors remains inconclusive.

 Os quatro inibidores da Cox II (no Reino

Unido) (www.nice.org.uk):
Celecoxibe, etoricoxibe, meloxicam, etodolac
Em Portugal, acrescentar a nimesulida

A.I.N.E. => INDICAES TERAPUTICAS

I EM REUMATOLOGIA
- Tratamento de curta durao:
. Acessos dolorosos de artrose
. Afeces reumatismais abarticulares
. Artrites microcristalinas
- Tratamento sintomtico prolongado:
. Reumatismos inflamatrios crnicos
. Artroses dolorosas e invalidantes

50

AINEs - INDICAES TERAPUTICAS

II OUTRAS INDICAES
.Como analgsicos e antipirticos
. Afeces O.R.L.
. Afeces estomatolgicas
. Em traumatologia
. Em ginecologia
. Em flebologia
. Em urologia
. Em oncologia
51

AUSNCIA DE RESPOSTA AOS AINES

Causas farmacodinmicas (ao nvel do mecanismo farmacolgico)

Dose insuficiente

Tempo de exposio insuficiente a uma determinada dosagem:

- AINEs com T curta:
. Ibuprofeno
. Cetoprofeno
. Diclofenac
. Fenoprofeno
- AINEs com T longo:

Tempo para Css?

. Piroxicam
- AINEs com T intermdia:
. Sulindac,
. Naproxeno
Valor limitado, por si mesmos, na artrite reumatide (fisiopatologia?)

52

NHS R & D Centre for Evidence-Based Medicine

GGrau de
Recomendao
A
B

Nvel de
Anlise metodolgica
evidncia___________________________
1a
RS de RCT
1b
RCT individuais (com IC curtos)
2a
RS de estudos de coorte
2b
Estudos de coorte e RCT baixa
qualidade

2c
3a
3b
4

Investigao sobre resultados

RS de estudos caso-controlo
Estudos caso-controlo
Estudos de sries de casos e
estudos de coorte e caso-controlo
de baixa qualidade

Opinio de peritos

MBE: The Cochrane Library

(Towheed et al., 2001


anlise de 43 ensaios clnicos
aleatorizados e controlados na coxartrose)

Ensaios com caracterizao deficiente da

doena, bem como da evoluo
(outcome).
No clear recommendations for the choice
of specific NSAID therapy in hip AO can
be offered at this time based on this
analysis.

Clinical Evidence, volume 6, pp. 864-883

Peter C Gotzsche, 2001 (www.clinicalevidence.org)
Revises sistemticas no encontram diferenas na
eficcia entre os AINEs (no h correlao entre a
concentrao plasmtica e a eficcia). Risco diferente
entre alguns.
Nos sindromas msculo-esquelticos agudos no
existe comparao robusta com o paracetamol !
Uma reviso sistemtica verificou eficcia dos AINEs
tpicos quando comparados com placebo
No existem RCT de qualidade que comparem as
formas tpicas com as sistmicas dos AINEs

Utilizao clnica
So tratamentos quase sempre sintomticos

Dores somticas
No h uma indicao preferencial nem hierarquias. Se
a eficcia semelhante comear pelo melhor tolerado
(baseado na prova)
Existe variabilidade interindividual na resposta aos
AINEs ritmos circadianos, patogenias diferentes...
Comear pela dose mais baixa que tenha a melhor
relao benefcio / risco
No prescrever AINEs para melhorar a penetrao dos
antibiticos

FACTORES QUE CONTRIBUEM PARA A

VARIABILIDADE NA RESPOSTA AOS A.I.N.E.
Relacionada com a possvel eficcia e/ou toxicidade dos
A.I.N.E.
1. PREFERNCIA DO DOENTE
2. DIFERENA NAS PROPRIEDADES FSICO-QUMICAS DOS
A.I.N.E.s
3.

DOSES ADMINISTRADAS

4.

FARMACOCINTICA
(Variabilidade inter-individual)

5.

FARMACODINAMIA:
Diferenas entre os frmacos; diferentes mecanismos entre
os doentes (nos extremos esto os que respondem e os
que no respondem).
58

Reaces adversas
Quase 25% de todas as reaces adversas
imputadas aos medicamentos!
No h correlao entre as queixas de
dispepsia e as leses endoscpicas.

Dados de mortalidade nos EUA em 1997*

Nmero de mortes
20.197
16.685
16.500
5.338

Causa de morte
Leucemia
SIDA
Toxicidade por AINEs
Asma

*Wolfe et al. NEJM. 1999; 24:1888-99

AINEs retirados do mercado

Fenclofenac, zomepirac
Indoprofeno, suprofeno, benoxaprofeno
Fenilbutazona, hidrofenilbutazona,
oxifenilbutazona, suxibuzona,
tiazolinobutazona, pirazinobutazona
Isoxicam
...

EFEITOS ADVERSOS DOS AINEs

1.

LIGADOS INIBIO DAS PGs

-DIGESTIVOS
- Ligeiros (epigastralgias, nuseas, dores abdominais)
- Graves (hemorragias digestivas, perfurao de lceras)
. ASMA E BRONCOSPASMO
. RENAIS (pirazolonas!):
- Insuficincia renal funcional
- Necrose papilar
- Hiponatrmia, hipercalimia
. PERTURBAES NEUROSENSORIAIS
. NEUROPATIAS
62

A.I.N.E - PROBLEMA PRINCIPAL

TOLERNCIA DIGESTIVA

MECANISMOS das reaces digestivas :

- Aco directa de contacto (pela
natureza cida de alguns frmacos)
- Inibio da sntese das PGs
gastro-protectoras : PGE1 e PGE2
63

Enfarte do miocrdio e coxibes

COX-1
proteco gstrica (produo de muco,
bicarbonato, renovao celular...), sntese de TxA2 (pelas
plaquetas; TXA2
agregante plaquetar)
COX-2
Produo de PGI2 (pelo endotlio)

antiagregao plaquetar
preveno de tromboembolias
COXIBES
podem causar fenmenos
tromboemblicos (eg, enfarte do miocrdio), porque ao
inibirem a COX-2, inibem a produo de PGI2
64

FACTORES QUE AUMENTAM A SUSCEPTIBILIDADE

DA MUCOSA GSTRICA AOS A.I.N.E.

Antecedentes de doena ulcerosa pptica

Cirrose heptica / hipertenso portal
Leses do SNC
Insuficincia cardaca congestiva
Idade

Para preveno destes acidentes recorre-se a:

- Novas formas galnicas
- Via de administrao alternativa
- Posologia adequada
- Cito-proteco gstrica
 E os inibidores selectivos da COX-2?
65

EFEITOS ADVERSOS DOS AINEs

2.

NO DEPENDENTES DAS PGs

. REACES CUTNEAS (Piroxicam! Diclofenac!)

- Erupes alrgicas banais
- Acidentes cutneos graves

. REACES HEMATOLGICAS (Pirazolonas!...)

- Agresso medular de origem imuno-alrgica
- Agresses txicas

. REACES HEPTICAS ( Nimesulida!)

- Hepatites colestticas, citolticas ou mistas

. PRPURA E VASCULARITES

66

CONTRA-INDICAES DOS A.I.N.E.

lcera gastroduodenal em evoluo

Insuficincia heptica ou renal grave
Perturbaes da coagulao
Intolerncia ou alergia comprovada anteriormente a um
A.I.N.E. da mesma famlia
Sindroma que associe: - polipose nasal
- asma alrgica aspirina

67

Interaces a nvel farmacocintico

Frm afectado
Anticoag orais
e sulfonilureias

Frm responsvel

Metotrexato

pirazlicos
(outros)
AINEs

Digoxina
AINEs

AINEs
Gastrocint

Aco____________

Inib do metabol e competio

na ligao s protenas
Reduo na depurao e
competio na lig s protenas
Reduo da depurao renal
Aumento da absoro

Interaces a nvel farmacodinmico

Frm afectado
Frm responsvel Aco____________
Antihipertensores
(diur; bloq beta; IECA) AINEs
Reduo do efeito
antihipertensor; exacerb da ICC
Diurticos
AINEs
Risco de insuficincia renal
Ticlopidina...
AINEs
Sinergismo

AINEs

AINEs

Sinergismo no risco

NO SO DESEJVEIS ASSOCIAES
DE VRIOS A.I.N.E.:
. Aumento dos efeitos adversos;
. Sem aumento considervel da eficcia.

Comear sempre
com produtos
mais antigos
COMEAR
SEMPRE
COM PRODUTOS
MAIS ANTIGOS .

Conhecem-se melhor os efeitos adversos, mesmo os

mais raros;
So, na maior parte, menos dispendiosos.
70

Questes em aberto na utilizao dos AINEs

Caracterizao optimizada da eficcia e da
segurana (relao benefcio / risco)? Determinao
do risco de reaces adversas graves nos vrios
subgrupos de utilizao?
Modos de proteco contra as reaces adversas?
Explicaes para a variabilidade interindividual da
resposta?
Influncia dos AINEs sobre as cartilagens
articulares?
Papel da COX-2? Risco dos COX-2?
Anlise correcta frmaco-econmica?

Alguns mediadores da inflamao crnica, por ex. na

artrite reumatide (


eficcia baixa dos AINEs)
Mediador

Origens

Efeitos principais

Interleucinas 1,2 e 3

Macrfagos, linfcitos T

Activao linfcitos,
produo de PGs

GM-CSF

Linfcitos T, clulas
endoteliais, fibroblastos

Activao dos
macrfagos e
granulcitos

TNF-

Macrfagos

Produo de
PGs

Interferes

Macrfagos, clulas
endoteliais, linfcitos T

Muitos

PDGF

Macrofagos, clulas
Quimiotaxia dos
endoteliais, fibroblastos, fibroblastos,
plaquetas
proliferao
72

Dor neuroptica

Dor neuroptica
Origem desde os nociceptores at integrao da
dor (definio pouco clara...)
Mltiplos mecanismos [aumento da
despolarizao (firing) dos aferentes primrios
(nociceptores e fibras nervosas), diminuio do
controlo do sistema analgsico endgeno;
sensibilizao central, ...]
resposta a diferentes
tipos de teraputicas
Dor espontnea; hiperalgesia (perifrica e central);
alodnia.

Dor neuroptica (controvrsia sobre a definio de dor

neuroptica dor do sistema nervoso central e/ou perifrico?)
(dor neuroptica perifrica e dor neuroptica central)

Polirradiculoneuropatias inflamatrias desmielinizantes, aguda ou crnicas

Polineuropatia alcolica
Polineuropatia por quimioterapia
Neuropatias por compresso (entrapment neuropathies)
Neuropatias por compresso ou infiltrao tumoral
Neuropatias por deficincia nutricional
Neuropatia diabtica
Dor do membro fantasma
Nevralgia ps-herptica
Radiculopatias (cervicais, torcicas ou lombossagradas)
Nevralgia do trigmeo
Nevralgias ps-traumticas
Neuropatias por intoxicao
.

Tratamento da dor neuroptica

1. Antiepilpticos / anticonvulsivantes (neuromoduladores)
Carbamazepina
Gabapentina
Pregabalina
Lamotrigina


So antiepilpticos!.... Cuidado com as RAMs!
2. Antidepressores (tambm podem melhorar a comorbilidade psiquitrica)
Amitriptilina e outros (paroxetina, citalopram, venlafaxina...)
3. Analgsicos opiides (oxicodona, morfina de libertao controlada);
tramadol (tambm podem melhorar a dor somtica)

Qual prescrever?

Inibio da dor em situaes

particulares
Espasmolticos (ex., papaverina, mebeverina,
antagonistas do clcio, anticolinrgicos)
Antirreabsortivos sseos (ex., bisfosfonatos)
Vasoconstrictores / inibidores da libertao de
neuromediadores da dor / < inflamao
ergotamina e
triptanos (sumatriptano, almotriptano, frovatriptano, etc).
Diminuio da desmielinizao: Interferes beta?
Natalizumab? (no futuro prximo: outros)
....