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EM DISCUSSO

PBLICA
Francisco
Henrique
Moura
George

Digitally signed by
Francisco Henrique Moura
George
DN: c=PT, o=Ministrio da
Sade, ou=Direco-Geral
da Sade, cn=Francisco
Henrique Moura George
Date: 2012.12.28 13:50:26 Z

NMERO:

033/2012

DATA:

28/12/2012

ASSUNTO:

Teraputica Farmacolgica de Manuteno na Perturbao Bipolar no Adulto

PALAVRAS-CHAVE:

Perturbao Bipolar

PARA:

Mdicos do Sistema Nacional de Sade


Departamento da Qualidade na Sade (dqs@dgs.pt)

CONTACTOS:

Nos termos da alnea a) do n 2 do artigo 2 do Decreto Regulamentar n 14/2012, de 26 de


janeiro, a Direo-Geral da Sade, por proposta conjunta do Departamento da Qualidade na
Sade e da Ordem dos Mdicos, emite a seguinte
I NORMA
1. Na teraputica de manuteno da perturbao bipolar (PB) tipo I no adulto, so frmacos de
primeira linha (Nvel de evidncia A, Grau de recomendao I):
a) o ltio;
b) o valproato de sdio;
c) o aripiprazol;
d) a olanzapina e
e) a quetiapina.
2. Na teraputica da perturbao bipolar (PB) tipo I no adulto cujo episdio manaco tenha
respondido ao tratamento com aripiprazol, olanzapina ou quetiapina, qualquer um destes
frmacos est indicado como primeira linha para a teraputica de manuteno (Cipriani 2009,
EMA 2012). (Nvel de evidncia A, Grau de recomendao I).
3. Na teraputica da perturbao bipolar (PB) tipo I no adulto cujo episdio depressivo tenha
respondido ao tratamento com quetiapina, a quetiapina est indicada como primeira linha
para a teraputica de manuteno (Cipriani 2009, EMA 2012). (Nvel de evidncia A, Grau de
recomendao I).
4. Na pessoa com perturbao bipolar tipo I ou tipo II, na teraputica farmacolgica de
manuteno com carbonato de ltio, os nveis srios do ltio so monitorizados:
a) entre o quarto e stimo dia, aps o incio da teraputica;
b) semanalmente, at se obterem valores estveis;
c) semestralmente, aps obteno de valores estveis.
5. Na pessoa com perturbao bipolar tipo I ou tipo II, sob teraputica com ltio, realizada uma
colheita de sangue 12 ou 24 horas aps a dose prvia de ltio, antes da toma da prxima dose
(Nvel de evidncia C, Grau de recomendao I), para:
a) medir os seus nveis sricos;
b) decidir sobre o ajuste teraputico.
DIREO-GERAL DA SADE | Alameda D. Afonso Henriques, 45 - 1049-005 Lisboa | Tel: 218430500 | Fax: 218430530 | E-mail: geral@dgs.pt | www.dgs.pt

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6. Antes de se iniciar uma teraputica com ltio, so avaliadas as funes renal, cardaca e
tiroideia (Nvel de evidncia C, Grau de recomendao I).
7. Durante a teraputica com ltio, realiza-se monitorizao semestral das funes tiroideia e
renal (Nvel de evidncia C, Grau de recomendao I).
8. As rvores de deciso referentes presente Norma encontram-se em Anexo I e II.
9. As excees presente Norma so fundamentadas clinicamente, com registo no processo
clnico.
10. A atual verso da presente Norma poder ser atualizada de acordo com os comentrios
recebidos durante a discusso pblica.
II CRITRIOS
A. O diagnstico de Perturbao Bipolar (PB) dever ter em considerao os critrios do ICD-10 e
da DSM-IV. (Nvel de evidncia C, Grau de recomendao I)
B. Esta norma diz respeito ao tratamento de manuteno em doentes adultos com PB que no
se encontrem afetados na altura por episdios de descompensao da doena i.e. que no
apresentem na altura mania, hipomania, depresso ou estado misto.
C. Uma vez diagnosticada a PB um mdico psiquiatra dever estar envolvido no tratamento e
acompanhamento do doente. (Nvel de evidncia C, Grau de recomendao I)
D. Na pessoa com perturbao bipolar tipo I, a teraputica farmacolgica de manuteno
efetuada:
a) aps um primeiro episdio manaco com grau de gravidade que implique

comprometimento psicossocial e/ou legal importante (Nvel de evidncia B, Grau de


recomendao I);
b)

aps dois ou mais episdios agudos (manacos e depressivos) de menor gravidade


(Nvel de evidncia C, Grau de recomendao I).

E.

Na pessoa com perturbao bipolar tipo II (independentemente do nmero de episdios) com


dfice funcional significativo, evoluo prolongada, antecedentes de episdios frequentes ou
risco significativo de suicdio, a teraputica farmacolgica de manuteno efetuada. (Nvel
de evidncia C, Grau de recomendao I).

F.

O tratamento de manuteno poder ser realizado tambm com carbamazepina ou


lamotrigina (Cipriani 2009, Macritchie 2009, EMA 2012).

G. Nos doentes com PB Tipo I parcialmente controlados com ltio ou valproato de sdio aps
uma recorrncia de depresso dever ser considerada a teraputica de manuteno de um
destes em associao com a lamotrigina. (Nvel de evidncia B, Grau de recomendao I)
H. O projeto teraputico deve ter em considerao os seguintes fatores: idade, resposta a
tratamentos prvios, preferncia do doente e histria de adeso a tratamentos anteriores,
risco relativo e fatores precipitantes de recada, fatores de risco orgnicos (doena renal,
obesidade, diabetes, antecedentes cardivaculares), gnero (o valproato de sdio deve ser

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evitado em mulheres em idade frtil ou sem contraceo adequada) e existncia de dfice


cognitivo. (Biel 2007, Geddes 2004, Hartong 2003, NICE 2006, Young 2007). (Nvel de evidncia
B, Grau de recomendao I)
I.

Deve ser discutido com o doente os potenciais benefcios e riscos do medicamento a utilizar.

J.

Dever ser realizada uma monitorizao rigorosa da evoluo clnica e dos efeitos adversos e,
quando necessrio, determinao dos nveis sanguneos.

K.

Caso o doente apresente recorrncias frequentes ou dfice funcional significativo ponderar a


substituio para um frmaco profiltico diferente (ltio, olanzapina, quetiapina ou valproato
de sdio) a introduo de um segundo frmaco profiltico, com combinaes possveis entre
ltio e valproato de sdio, ltio e olanzapina e valproato de sdio e olanzapina.

L.

Nos casos em que o ltio ou o valproato de sdio de sdio so ineficazes ou mal tolerados ou
se a teraputica com estes frmacos no for possvel, considera-se a utilizao de
carbamazepina (WHO 2009) em monoterapia ou associao com um antipsictico de segunda
gerao aripiprazol, olanzapina ou quetiapina. (Nvel de evidncia C, Grau de recomendao I)

M. Aps remisso de um episdio depressivo agudo decorrente de uma PB, no est indicada a
manuteno da teraputica a longo prazo com antidepressivo (NICE 2006). (Nvel de evidncia
C, Grau de recomendao I)
N. Nos doente com PB parcialmente controlados com ltio ou valproato de sdio aps uma
recorrncia de mania dever ser considerada a teraputica de manuteno de um destes em
associao com o medicamento parcialmente eficaz no tratamento da recorrncia (ltio +
valproato de sdio, ltio + aripiprazol, ltio + quetiapina, ltio + olanzapina, , valproato de sdio
+ aripiprazol, valproato de sdio + quetiapina, valproato de sdio + olanzapina). (Nvel de
evidncia B, Grau de recomendao I)
O. No caso de os doentes com episdios depressivos crnicos e / ou recorrentes, que no
estejam a fazer medicao profiltica e que no tenham histria recente de episdios
manacos ou hipomanacos, pode ser considerado: tratamento de manuteno com o
antidepressivo eficaz na remisso, na dose teraputica mnima em associao com medicao
profiltica. (Nvel de evidncia C, Grau de recomendao I)
P.

Em qualquer tipo de PB o tratamento deve ser mantido durante pelo menos dois anos aps o
ltimo episdio depressivo ou manaco. No entanto, em doentes com fatores de risco de
recada, nomeadamente histria de recadas frequentes ou episdios manacos graves com
sintomas psicticos, o tratamento deve ser prolongado durante pelo menos cinco anos (NICE
2006, WHO 2009). (Nvel de evidncia C, Grau de recomendao I)

Q. Deve ser discutido com o doente a durao do tratamento e promover consultas regulares.
R. Os doentes (e os prestadores de cuidados aos doentes) devem estar instrudos e alertados
para os sinais precoces de descompensao aguda (mania ou depresso) e ser aconselhados a
contactar o mdico assistente com brevidade.
S.

Os doentes devem ser encorajados a contactar o seu mdico caso tenham inteno de parar a
medicao precocemente.

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T.

Caso o doente recuse efetuar o tratamento de manuteno de promover-se consultas


regulares e reavaliao.

U. Os doentes a fazer teraputica de manuteno devem ser monitorizados quanto aos sinais de
ideao e comportamento suicida, devendo ser considerada a necessidade de tratamento
adequado. Os doentes (e os prestadores de cuidados aos doentes) devem ser aconselhados a
contactar o mdico assim que surjam sinais de ideao e comportamento suicida.
V. Regra geral, as concentraes plasmticas de ltio devem ser mantidas dentro de um intervalo
de 0,6 a 1,0 mmol/L e no devem ultrapassar 1,5 mmol/L. (infomed 2012).
W. Aps estabilizao dos nveis sricos de ltio, pode aumentar-se o intervalo de monitorizao
mas no se dever ultrapassar os seis meses. Devero ser efetuadas avaliaes adicionais
aps alterao de dose no caso de desenvolvimento de doena intercorrente, sinais de
recorrncia manaca ou depressiva, ou aps alteraes significativas de ingesto de sdio ou
de lquidos, ou sinais de toxicidade (provocada por ltio) (infomed 2012).
X.

Devem ser tomadas precaues especiais de hidratao de forma a garantir que a ingesto de
lquidos adequada, de modo a manter um equilbrio eletroltico estvel nomeadamente em
circunstncias que favoream a desidratao (v.g. ambientes profissionais muito quentes,
temperatura do ambiente elevada).

Y.

Nos doentes com insuficincia renal grave, insuficincia cardaca, doena de Addison, no
aleitamento e sndroma de Brugada ou antecedentes familiares de sndroma de Brugada est
contra-indicada a utilizao de ltio (infomed 2012).

Z.

A reduo da teraputica do ltio deve ser feita de modo gradual durante pelo menos duas
semanas e preferencialmente durante mais tempo (WHO 2009).

AA. O ltio deve ser evitado na gravidez e, sempre que possvel, deve-se efetuar uma
descontinuao lenta antes da conceo (Ernst 2002, Dodd 2004), dado que a sua interrupo
abrupta poder aumentar o risco de recada. Se a doente apresentar sintomatologia ativa e
risco de recada, deve-se fazer uma titulao cruzada com antipsictico, interromper ltio e
ponderar voltar a iniciar no 2 trimestre se no estiver a planear amamentar e se os seus
sintomas responderam melhor ao ltio do que a outros frmacos, em episdios prvios (NICE
2006).
BB. O tratamento com ltio no deve ser administrado especialmente durante o primeiro
trimestre de gravidez, a no ser que seja considerado essencial, pois pode ser prejudicial para
o feto (Cohen 1994).
CC. conveniente recomendar s as mulheres sob tratamento com ltio que adotem mtodos
contracetivos adequados (Infomed 2012, WHO 2009, Yonkers 1998) ou que planeiem a
gravidez de forma a permitir uma descontinuao mais segura da teraputica.
DD. Se for considerado essencial manter o tratamento com o ltio durante a gravidez, dever-se-
monitorizar cuidadosamente os nveis sricos de ltio uma vez que a funo renal se altera
gradualmente durante a gravidez e subitamente na altura do parto. Ser necessrio proceder

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ao ajuste de dose. Recomenda-se que o ltio seja descontinuado perto do parto e reiniciado
alguns dias aps o mesmo.
EE. Se a grvida estiver medicada com ltio, os nveis sricos devem ser monitorizados a cada 4
semanas, semanalmente a partir da 36 semana de gravidez e em menos de 24 horas aps
nascimento. A dose deve ser ajustada para se manter dentro dos nveis teraputicos e deve
ser assegurado um bom aporte hdrico (Blake 2008, NICE 2009).
FF. Recomenda-se uma observao clnica cuidadosa do recm-nascido exposto ao ltio durante a
gravidez, podendo ser necessrio monitorizar os nveis de ltio.
GG. O ltio no dever ser administrado durante a amamentao. A deciso dever ser ponderada
entre a descontinuao do tratamento com ltio ou a descontinuao da amamentao, tendo
em considerao a importncia do medicamento para a me e a importncia da
amamentao para o beb (infomed 2012).
HH. O valproato de sdio est contraindicado na doena heptica (aguda ou crnica) (infomed
2012).
II.

Durante o tratamento com valproato de sdio ou carbamazepina, sugerida uma


monitorizao da funo heptica, hemograma completo e na mulher teste de gravidez. Se
estes testes laboratoriais no forem exequveis, deve ser efetuado regularmente um exame
mdico completo, incluindo a histria mdica recente, que possa facilitar o reconhecimento
de sintomas relacionados com alteraes hematolgicas e/ou hepticas (WHO 2009).

JJ. Durante o tratamento com valproato de sdio devido a casos de aparecimento de


trombocitopenia, de inibio da fase secundria de agregao e de parmetros de coagulao
anormais, recomenda-se testes de coagulao e de contagem de plaquetas antes de se iniciar
a teraputica e em intervalos peridicos (infomed 2012).
KK. Apesar de no se conhecerem totalmente os efeitos teratognicos do valproato de sdio o
seu uso durante a gravidez deve ser evitado. O valproato de sdio a um aumento do risco de
anomalias fetais, em especial espinha bfida. O valproato de sdio pode envolver mais riscos
que a carbamazepina (WHO 2009).
LL. Durante a gravidez, o valproato de sdio dever ser prescrito em monoterapia, em tomas
repartidas ou, de preferncia, em formulaes de libertao prolongada e sempre na menor
dose possvel (infomed 2012).
MM. Em doentes medicadas com valproato de sdio a dose de cido flico recomendado desde
a fase de planeamento da gravidez de 5 mg dirios (infomed 2012).
NN. A carbamazepina est contraindicada da doena heptica aguda (WHO 2009).
OO. Na doena heptica crnica, devem ser prescritas baixas doses de carbamazepina. (WHO
2009).
PP. Antes do incio do tratamento com carbamazepina devem ser efetuados hemogramas
completos, incluindo contagem de plaquetas e, eventualmente, reticulcitos e determinao
do ferro srico, de forma a serem obtidos valores iniciais, e em seguida periodicamente.

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QQ. Quando a utilizao de carbamazepina durante a gravidez considerada mandatria,


recomendada uma monoterapia em dose baixa (Vajda 2004, Vajda 2005).
RR. Os doentes tratados com antipsicticos, devem proceder a uma monitorizao regular do
peso e da ficha lipdica, no incio do tratamento, 12 semanas aps ter comeado o tratamento
e depois disso de 5 em 5 anos.
SS. Os medicamentos utilizados na profilaxia da PB devem iniciar-se com doses dentro dos limites
mnimos autorizados e titular, subindo lentamente, dentro dos limites previstos no Resumo
das Caractersticas do Medicamento (RCM) (Nvel de evidncia C grau de recomendao I).
TT. A lamotrigina dever ser escalonada de um modo geral at dose de manuteno de acordo
com o esquema posolgico apropriado.
UU. Se uma grvida est estabilizada com um antipsictico e tem elevada probabilidade de recada
sem medicao, o tratamento deve ser mantido e deve ser monitorizado o aumento de peso
de diabetes. Se a doente est a planear engravidar e necessita de medicao, deve ser
considerado um antipsictico em dose baixa. Se a doente estiver a planear engravidar e
estiver medicada com valproato de sdio, carbamazepina, ltio ou lamotrigina, deve ser
aconselhada a interromper esta medicao e considerar outros frmacos profilticos
alternativos (antipsicticos) (NICE 2006).
VV. Se a doente estiver a planear engravidar e desenvolver um episdio depressivo aps
interrupo da medicao profiltica, deve ser preferida inicialmente terapia cognitivacomportamental ao antidepressivo, devido ao risco de viragem. Se for utilizado um
antidepressivo, deve preferir-se um SSRI (que no a paroxetina) e a doente deve ter uma
monitorizao frequente (NICE).
WW. Relativamente ao aleitamento, devem ser avaliados os benefcios para a me e criana,
contrabalanando com o risco de exposio do lactente ao frmaco (Maudsley 2009).
XX. No se recomenda a interrupo do tratamento para permitir o aleitamento, quando existe
um grande risco de recada, sendo mais importante o tratamento da doena materna
(Maudsley 2009).
YY. A amamentao deve ser desaconselhada se a doente estiver medicada com ltio,
benzodiazepinas ou lamotrigina. O valproato de sdio pode ser utilizado mas apenas quando
est assegurada uma contraceo adequada de modo a evitar uma futura gravidez e deve ser
tido em considerao o risco de hepatoxicidade em crianas amamentadas (Maudsley 2009).
ZZ. Se a doente quiser amamentar e no houver risco significativo de recadas (Maudsley 2009),
deve ser oferecido um agente profiltico alternativo que poder ser usado durante o
aleitamento (geralmente antipsictico que no a clozapina). Se for mandatria a utilizao de
medicao antidepressiva, deve ser preferido um SSRI (que no fluoxetina ou citalopram)
(Chaudron 2000).
AAA. A reduo da teraputica deve ser feita de modo gradual, durante pelo menos duas
semanas mas preferencialmente durante mais tempo (OMS).

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BBB. recomendada a promoo de um estilo de vida saudvel e de preveno de recadas


atravs de informao fornecida aos doentes relativamente a higiene do sono e estilos de vida
saudveis e recomendaes sobre vigilncia do seu estado fsico e mental, ajudando-os a
reconhecer sintomas e indicadores de exacerbao e estabelecendo planos de resposta (com
intervenes farmacolgicas e psicossociais) (NICE 2006).
III AVALIAO
A. A avaliao da implementao da presente Norma contnua, executada a nvel local, regional
e nacional, atravs de processos de auditoria interna e externa.
B. A parametrizao dos sistemas de informao para a monitorizao e avaliao da
implementao e impacte da presente Norma da responsabilidade das administraes
regionais de sade e das direes dos hospitais.
C. A efetividade da implementao da presente Norma nos cuidados de sade primrios e nos
cuidados hospitalares e a emisso de diretivas e instrues para o seu cumprimento da
responsabilidade dos conselhos clnicos dos agrupamentos de centros de sade e das direes
clnicas dos hospitais.
D. A DireoGeral da Sade, atravs do Departamento da Qualidade na Sade, elabora e divulga
relatrios de progresso de monitorizao.
E. A implementao da presente Norma monitorizada e avaliada atravs dos seguintes
indicadores:
i.

% pessoas com PB sob teraputica inicial com ltio monitorizadas


(i). Numerador: n de pessoas com monitorizao srica de ltio entre o 4. e 7. dia
(ii). Denominador: n total de pessoas com PB sob teraputica inicial com ltio

ii.

% pessoas com PB sob teraputica de manuteno com ltio monitorizadas


(i). Numerador: n de pessoas com monitorizao srica de ltio no semestre
(ii). Denominador: n total de pessoas com PB sob teraputica de manuteno com
ltio

iii.

% pessoas com PB sob teraputica de manuteno com ltio monitorizadas na funo


renal e tiroideia
(i). Numerador: n de pessoas com monitorizao semestral da funo renal e
tiroideia
(ii). Denominador: n total de pessoas com PB sob teraputica de manuteno com
ltio

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IV FUNDAMENTAO
A. Sendo a Perturbao Bipolar (PB) uma doena crnica que sem tratamento compromete a
qualidade de vida do doente o objetivo do tratamento de manuteno, a preveno das suas
recorrncias. Estas recorrncias caracterizam-se por episdios de mania, hipomania,
depresso ou mistos que podero surgir em qualquer altura durante a vida do doente. O
tratamento de manuteno tem como objetivo evitar as recadas e prevenir as recorrncias e
melhorar o funcionamento pessoal, profissional e social da pessoa afetada.
B. O doente bipolar apresenta no apenas episdios agudos que preenchem os critrios de
classificao para esses episdios, mas tambm toda a gama de variaes em torno do eixo da
eutimia com maior ou menor grau de oscilao e de afastamento deste. Com o tratamento de
manuteno o ideal ser alcanar um estado em que as variaes em torno do eixo da eutimia
correspondam normalidade individual, isto , sejam, num sujeito concreto, equivalentes s
variaes existentes antes do aparecimento da doena e que eram reconhecidas pelo doente e
pelas pessoas que o rodeavam como sendo o seu padro normal de oscilaes. Assim
aproximamo-nos do que podemos chamar de remisso completa (Vaz Serra e col. 2007).
C. Foram revistos estudos de eficcia e segurana, metanlises (Cochrane 2001, 2009) e
recomendaes internacionais (WHO 2009, Grunze 2006), nomeadamente europeias (Vaz
Serra 2007, NICE 2006, Taylor 2009), sobre o tratamento farmacolgico de manuteno na PB.
D. A eficcia foi classificada em nveis de evidncia, tendo-se considerado os seguintes nveis de
acordo com Lehman e Steinwachs (1998):
i.

Nvel A: Considerou-se como tendo evidncia de nvel A, aquela demonstrada em pelo


menos 3 estudos aleatorizados, controlados, em ocultao, com uma dimenso amostral e
tempo de seguimento corretos face aos objetivos, em que pelo menos um estudo seja
contra placebo e dois versus frmacos ativos.

ii. Nvel B: Considerou-se como tendo evidncia de nvel B, aquela demonstrada em pelo
menos 2 estudos aleatorizados, controlados, em ocultao, com uma dimenso amostral e
tempo de seguimento corretos face aos objetivos.
iii. Nvel C: Considerou-se como tendo evidncia de nvel C, aquela demonstrada por um
estudo aleatorizado, controlado, em ocultao, com uma dimenso amostral e tempo de
seguimento corretos face aos objetivos.
iv. Nvel D: Considerou-se como tendo evidncia de nvel D aquela baseada em estudos
prospetivos de casos (com pelo menos 10 doentes) ou aquela baseada em estudos
retrospetivos de grande dimenso ou suportada por opinies de peritos.
E. Nesta reviso no se considerou evidncia de nvel D ou de nvel C baseada em estudos
prospetivos no comparativos.
F. No que diz respeito segurana so apresentados apenas os efeitos adversos que foram
significativamente superiores no frmaco em anlise, no se fazendo referncia aos restantes.

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G. Tratamento de Manuteno e Preveno dos Episdios da PB


Em geral o tratamento de manuteno sucede fase de continuao do tratamento de uma fase
aguda, manaca, mista ou depressiva. Os critrios para encetar uma teraputica profiltica devem
ser ponderados tendo em conta a gravidade clnica e social dos episdios, a probabilidade da sua
recorrncia e os respetivos riscos. Como o diagnstico da PB tarda sempre algum tempo, aps dois
ou trs episdios (manacos ou depressivos), quando o mesmo feito j se deve colocar
inequivocamente a necessidade de um tratamento de manuteno (Vaz Serra e col. 2007).
A teraputica de manuteno inclui uma fase inicial e uma fase ulterior de monitorizao do
tratamento. Na fase inicial prolonga-se a teraputica da fase aguda, com um estabilizador do
humor em monoterapia (ltio, valproato de sdio, aripiprazol, olanzapina ou quetiapina, em
primeira linha; carbamazepina, em segunda linha; lamotrigina na preveno dos episdios
depressivos) ou combinando dois estabilizadores, caso a resposta em monoterapia tenha sido
comprovadamente parcial na dose teraputica indicada. Na fase mais tardia procede-se ao
controle do tratamento, antecipa-se o risco de um novo episdio, consolida-se uma atitude
saudvel, compatvel com a gravidade da doena (ritmos, stress, relaes interpessoais, estilo de
vida, hbitos, etc.) (Vaz Serra e col. 2007).
Uma teraputica profiltica exige uma boa adeso para um tratamento de longo curso. A
interrupo do tratamento frequente e resulta de diversos motivos: pouca conscincia da
doena, desvalorizao dos episdios, expectativa de acessos de elevao do humor, impacto dos
efeitos adversos na qualidade de vida, desateno reposio do tratamento, etc. O facto de
mesmo com o tratamento poderem sobrevir novos episdios pode tambm levar a uma atitude
negativa perante o tratamento. A interrupo abrupta da medicao, particularmente com o ltio,
pode precipitar um episdio agudo e levar a uma resistncia medicao (Vaz Serra e col. 2007).
A teraputica farmacolgica de manuteno deve ser acompanhada de medidas de psicoeducao e de apoio psicolgico (psicoterapia individual ou familiar), permitindo uma
aprendizagem para lidar melhor com o stress e ajudar a superar a doena (Vaz Serra e col. 2007).
A anlise dos estudos de manuteno baseados na evidncia clnica, mostraram os resultados que
se seguem:
O ltio mais eficaz do que o placebo na preveno das recorrncias, e em termos de dose, as
doses correspondentes s litmias entre 0,6 e 1,0 mEq/L so as mais eficazes (Geddes 2004,
Hartong 2003, Young 2007, Biel 2007, Vaz Serra e col. 2007). A monoterapia com ltio demonstrou
ser eficaz na profilaxia das recadas de episdios manacos ou depressivos, embora parea ser
mais eficaz na preveno dos episdios manacos (OMS). Alguns estudos demonstraram o seu
efeito na reduo do risco de suicdio (Cipriani 2005, Kessing 2005, Young 2006) mas
relativamente a outros estabilizadores de humor, existe maior risco de recada aps interrupo
abrupta (Mander 1988, Faedda 1993, Macritchie 2000).
Embora alguns estudos no tenham evidenciado como certa a eficcia do valproato de sdio a
longo prazo (Bowden 2000, Tohen 2003, Macritchie 2001) este considerado eficaz tal como o
ltio, para a preveno das recorrncias a mdio prazo, quer de mania quer de depresso (Smith
2007).

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A olanzapina em monoterapia semelhana do ltio eficaz na preveno das recorrncias de


qualquer tipo de episdio e com menor risco do que o ltio para recorrncia de mania (Cipriani
2009). Quando associada ao ltio ou ao valproato de sdio de Sdio atrasa o aparecimento da
recorrncia sintomtica (Vaz Serra e col. 2007).
A lamotrigina eficaz tal como o ltio em retardar o tempo at ao aparecimento de um episdio
agudo, mas mostra ser mais eficaz na preveno dos episdios depressivos do que dos episdios
manacos.
A carbamazepina mostra ser inferior ao ltio na preveno das recorrncias sendo considerado por
Taylor (2009) de 3 linha.
O aripiprazol mostra eficcia superior ao placebo na preveno das recorrncias de qualquer tipo
de episdio.
A extenso de um estudo aleatorizado e controlado com aripiprazol na manuteno de doentes
com PB evidencia uma eficcia superior ao placebo deste medicamento (Keck PE 2006, Keck PE
2007). No entanto como existe pouca experincia clnica com o aripiprazol para esta situao
clnica e o nvel de evidncia destes resultados foi de nvel C.
Relativamente imipramina existe um nvel evidncia C em que a sua eficcia inferior do ltio.
A sua indicao no aconselhada como estabilizador do humor na PB dado ser um frmaco que
pertence ao grupo dos antidepressivos tricclicos, com os quais a prtica clnica psiquitrica tem
levado a observar um aumento do risco de viragem para a fase de mania contribuindo para maior
instabilidade da doena.
Tambm a teraputica com antidepressivos da classe dos SSRIs, em associao a longo prazo
teraputica estabilizadora do humor, no mostrou eficcia na preveno das recorrncias de
depresso nos doentes bipolares.
Face a estes resultados, recomenda-se que a teraputica da fase de manuteno da PB deve ser
feita em monoterapia com ltio, valproato de sdio, quetiapina ou olanzapina, ou com a
associao destes frmacos, consoante a resposta prvia monoterapia tenha sido suficiente ou
no. A associao da olanzapina ou quetiapina com o ltio ou com o valproato de sdio, a
associao mais recomendada para quando necessrio fazer associao de dois estabilizadores
do humor.
A lamotrigina dever ser utilizada como primeira linha de associao com os frmacos atrs
referidos, quando predominarem os episdios depressivos da PB.
Em dois estudos de preveno das recorrncias avaliando a quetiapina em associao a outros
estabilizadores de humor (ltio ou valproato de sdio), em doentes com mania, deprimidos ou
episdios mistos de humor, a associao com quetiapina foi superior aos estabilizadores de humor
em monoterapia, aumentando o tempo at recorrncia de outro evento de humor (mania, misto
ou depresso) (Vieta 2008, Suppes 2009).
Em 5 estudos aleatorizados e controlados em doentes em remisso aps o tratamento da fase
aguda com quetiapina demonstraram a eficcia da quetiapina em monoterapia e em combinao
na manuteno da PB (Vieta 2008, Brecher 2008, Olausson 2008, Young 2008, Suppes 2009).

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Dos restantes frmacos analisados, a carbamazepina poder ser utilizada como frmaco de
segunda linha e em associao com outros de eficcia mais evidente.
A escolha de um ou de outro estabilizador do humor, depender do perfil do doente, que resulta
do seu diferente grau de tolerabilidade face aos diferentes efeitos secundrios dos estabilizadores,
das contraindicaes dos diferentes estabilizadores, da comorbilidade mdica ou psiquitrica (que
pode ser a favor ou contra a utilizao de determinado estabilizador. H que ter ainda em linha de
conta a existncia de boa resposta a determinado estabilizador em casos semelhantes na famlia,
quando ainda no existem dados de resposta do prprio doente. Escolher o estabilizador tendo
em considerao as interaes medicamentosas a todos os nveis, com psicofrmacos e com os
frmacos de todas as outras reas da medicina, por haver possibilidade de interaes
medicamentosas.
Numa proporo significativa de doentes com PB, a monoterapia com um estabilizador de humor
no suficiente, pelo que so frequentemente usadas combinaes de estabilizadores de humor
(Freeman 1998, Muzina 2005), quer entre si quer com um antipsictico (Muzina 2005, Tohen
2004).
Assim, caso a monoterapia com um destes frmacos seja ineficaz ou mal tolerada, havendo
histria de recadas frequentes e dfice funcional significativo, deve ser considerada a substituio
por um frmaco profiltico diferente (ltio, olanzapina ou valproato de sdio) ou a combinao
com um segundo frmaco profiltico (ltio e valproato de sdio, ltio e olanzapina ou valproato de
sdio e olanzapina) (NICE 2006). Vrios estudos demonstraram um aumento da eficcia quando se
utilizam combinaes de estabilizadores de humor (Freeman 1998, Muzina 2005) entre si e com
um antipsictico (Muzina 2005, Tohen 2004). Quando os tratamentos de combinao so eficazes
na mania, a continuao com essa mesma combinao poder aumentar a eficcia da profilaxia
(Tohen 2004).
Se a combinao destes medicamentos for ineficaz, recomenda-se a introduo de lamotrigina ou
carbamazepina (NICE 2006). A lamotrigina poder ser til tambm na perturbao bipolar tipo II
(NICE) e parece prevenir a recidiva de episdios depressivos (Bowden 2003). A carbamazepina
parece ser menos eficaz que o ltio (Hartong 2003).
Tambm h evidncias de que quando os tratamentos de combinao so eficazes na mania a
continuao com essa mesma combinao garante uma profilaxia ideal (Tohen 2004).
A utilizao mantida de antipsicticos injetveis de ao prolongada no est recomendada. No
entanto, estes frmacos podero ser considerados em doentes cujo episdio manaco teve boa
resposta a antipsicticos orais mas que apresentam m adeso teraputica. (NICE 2006).
No caso dos doentes com episdios depressivos crnicos e recorrentes, que no estejam a fazer
medicao profiltica e que no tenham histria recente de episdios manacos ou hipomanacos,
pode ser considerado o tratamento de manuteno com o antidepressivo eficaz na remisso na
dose teraputica mnima em associao com medicao profiltica (NICE 2006).
So especialmente relevantes as opinies dos doentes sobre riscos aceitveis de recidiva contra
peso de efeitos secundrios aceitvel (Taylor 2009).

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Doenas infecciosas tais como gripes, gastroenterites e infees urinrias podem alterar o
equilbrio hidroelectroltico e, consequentemente, os nveis sricos de ltio (Taylor 2009, infomed
2012)
A descontinuao sbita de ltio est associada a recada precoce de episdio manaco (WHO
2009) e risco de suicdio.
Podem ocorrer efeitos txicos graves quando existe uma diminuio da excreo renal (Infomed
2012, WHO 2009).
Relativamente ao ltio foram notificados casos de malformaes cardacas e outras, especialmente
a anomalia de Ebstein (Cohen 1994).
O risco de defeitos do septo auricular e ventricular tambm est aumentado (Reis 2008). No
terceiro trimestre de gravidez, devido a alteraes farmacocinticas, necessria uma dose maior
de ltio para que se consigam manter os nveis sricos mas logo aps o parto, as necessidades de
ltio voltam a ser as mesmas que antes da gravidez (Blake 2008, NICE 2009).
Os recm-nascidos podem apresentar sintomas de intoxicao por ltio incluindo msculos flcidos
ou hipotonia (infomed 2012).
O ltio excretado no leite materno e existem casos notificados de recm-nascidos com sinais de
toxicidade por ltio (infomed 2012).
Tm ocorrido casos de morte por insuficincia heptica em doentes que receberam valproato de
sdio. Estes incidentes tm ocorrido, geralmente durante os primeiros seis meses de tratamento.
A hepatoxicidade grave ou mortal pode ser precedida por sintomas no especficos tais como falta
de controlo nas crises, mal-estar geral, fraqueza, letargia, edema facial, anorexia e vmitos. Os
doentes devem ser mantidos sob rigorosa vigilncia clnica para deteo destes sintomas. Assim,
recomenda-se que sejam efetuados testes laboratoriais hepticos antes da teraputica e
posteriormente, em intervalos frequentes, especialmente durante os primeiros seis meses.
Complementarmente, recomenda-se uma avaliao cuidada do historial clnico, bem como
exames fsicos (infomed 2012).
Relativamente ao valproato de sdio doses dirias elevadas esto associadas a gravidezes com
evolues desfavorveis. A evidncia aponta para uma associao entre picos plasmticos
elevados e doses individuais elevadas e malformaes do tubo neural. A incidncia das
malformaes do tubo neural aumenta com doses dirias maiores, sobretudo a partir de 1000
mg/dia (infomed 2012).
A incidncia de malformaes do tubo neural em grvidas medicadas com valproato de sdio de
sdio de 1 a 2%.
A utilizao de suplementos de cido flico antes da gravidez poder reduzir a incidncia de
malformaes do tubo neural em crianas nascidas de mes de alto risco. A dose de cido flico
recomendado desde a fase de planeamento da gravidez de 5 mg dirios (infomed 2012).
O valproato de sdio parece apresentar maior risco teratognico que a carbamazepina (Wide
2004, Wyszynski 2005, OMS). Quando a utilizao de valproato de sdio considerada

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mandatria, recomendada uma monoterapia em dose baixa, dado que os efeitos secundrios
teratognicos parecem estar relacionados com a dosagem (Vajda 2004, Vajda 2005).
A carbamazepina um potente indutor do CYP3A4 e de outros sistemas enzimticos de fase I e de
fase II no fgado, e poder desse modo reduzir as concentraes plasmticas de medicamentos
administrados concomitantemente, atravs da estimulao do seu metabolismo, quando estes so
maioritariamente metabolizados pelo CYP3A4 (infomed 2012)
Os efeitos teratognicos da carbamazepina no esto totalmente identificados mas tem sido
reconhecida a sua associao a um aumento do risco de anomalias fetais, em especial espinha
bfida (James 2007). Quando a utilizao de carbamazepina considerada mandatria,
recomendada uma monoterapia em dose baixa, dado que os efeitos secundrios teratognicos
parecem estar relacionados com a dosagem (Vajda 2004, Vajda 2005).
Em geral, o risco de erupes cutneas parece estar fortemente associado a: doses iniciais
elevadas de lamotrigina e escalonamento rpido e com doses de lamotrigina superiores s
recomendadas teraputicas concomitantes com valproato de sdio (infomed 2012). As erupes
cutneas foram tambm referidas como parte de uma sndrome de hipersensibilidade associado a
um quadro varivel de sintomas sistmicos, incluindo febre, linfadenopatia, edema facial,
anomalias sanguneas e hepticas e meningite asstica. Esta sndrome de gravidade clnica
varivel e poder, raramente, resultar em coagulao intravascular disseminada e falncia
multissistmica. importante notar que as manifestaes precoces de hipersensibilidade (por
exemplo, febre, linfadenopatia) podero estar presentes mesmo sem evidncia de erupes
cutneas. Se estes sinais e sintomas ocorrerem, o doente dever ser imediatamente observado e a
teraputica com lamotrigina interrompida, caso no se estabelea uma etiologia alternativa
(infomed 2012).
Alguns estudos tm demonstrado um baixo risco de malformaes do feto quando a lamotrigina
utilizada em monoterapia (Yonkers 2004, Czeizel 2004, Sabers 2004), embora tenha sido descrito
um aumento significativo do risco de fenda palatina (Holmes 2006). A clearance da lamotrigina
parece aumentar significativamente durante a gravidez (de Haan 2004).
Os doentes com PB tm uma maior probabilidade de comorbilidade orgnica v.g. metablica,
endocrinolgica e cardiovascular, de mortalidade, e de abuso de lcool e outras substncias
txicas comparativamente populao em geral. A monitorizao regular do peso do doente
poder indicar aumento significativo atribuvel ao tratamento, a reviso da medicao, os
conselhos dietticos e a referenciao a dietista, se necessrio, assim como promoo de exerccio
fsico poder contribuir para minimizar este efeito. No existe evidncia que frmacos destinados
a reduo ponderal tenham utilidade.

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H. Tratamento de Manuteno e Preveno dos Episdios da PB (Subtipos)


Tendo tambm em ateno as recomendaes do NICE e da Organizao Mundial de Sade (NICE
2006, WHO 2009):
Bipolar tipo I sem ciclos rpidos
A evidncia da eficcia do ltio e da olanzapina na profilaxia da PB Tipo I sem ciclos rpidos poder
ser claramente classificada como de nvel A. O ltio e a olanzapina so provavelmente
medicamentos mais eficazes relativamente s recorrncias manacas do que depressivas. Assim,
quando a evoluo da doena caracterizada por maior frequncia de episdios de mania o ltio
ou a olanzapina sero os medicamentos de eleio (Grunze e col. 2004).
Relativamente s recorrncias de novos episdios depressivos decorrentes da PB Tipo I sem ciclos
rpidos a lamotrigina evidenciou melhores resultados (nvel A) (Goodwin e col. 2004).
Tendo em conta a evidncia em estudos a longo prazo a eficcia do valproato de sdio e da
carbamazepina ser classificada como B (Grunze e col. 2004).
A evidncia da eficcia da quetiapina foi demonstrada em monoterapia e em combinao na
manuteno da PB (Vieta 2008, Brecher 2008, Olausson 2008, Young 2008, Suppes 2009, Weisler
2011).
Bipolar tipo I com ciclos rpidos
A eficcia do ltio na preveno de novos episdios de mania na PB Tipo I com ciclos rpidos mais
limitada e poder no ser eficaz na preveno de depresses sendo assim, classificada como C
(Grunze 2004).
A eficcia do valproato de sdio na preveno de novos episdios de mania na PB Tipo I com ciclos
rpidos tambm de C (Grunze 2004).
A eficcia da quetiapina na preveno de novos episdios na PB Tipo I com ciclos rpidos
tambm de C (Vieta 2002, Goldberg 2007, Langosch 2008).
Outros medicamentos como a carbamazepina e a lamotrigina apenas evidenciam nveis muito
baixos de evidncia relativamente eficcia teraputica.
Nestas situaes e de acordo com os estudos disponveis ser de ponderar a utilizao de
teraputica combinada baseada da avaliao clnica relativamente ao equilbrio dos polos da
doena.
Bipolar tipo II sem ciclos rpidos
O melhor nvel de evidncia para a manuteno da PB tipo II sem ciclos rpidos C e apenas para
o ltio (Grunze 2004).
Bipolar tipo II com ciclos rpidos
O melhor nvel de evidncia para a manuteno da PB tipo II com ciclos rpidos C e apenas para
a lamotrigina (Bowden 2003, Grunze 2004).

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V APOIO CIENTFICO
A. A presente Norma foi elaborada pelo Departamento da Qualidade na Sade da Direo-Geral
da Sade e pelo Conselho para Auditoria e Qualidade da Ordem dos Mdicos, atravs dos
seus Colgios de Especialidade, ao abrigo do protocolo entre a Direo-Geral da Sade e a
Ordem dos Mdicos, no mbito da melhoria da Qualidade no Sistema de Sade.
B. Lus Cmara Pestana e Maria Lusa Figueira (coordenao cientifica), Carlos Silva Vaz
(coordenao executiva), Ana Lisa Carmo, Joo Marques Teixeira, Joaquim Cerejeira e Lus
Gamito.
C. Foram subscritas declaraes de interesse de todos os peritos envolvidos na elaborao da
presente Norma.
D. Durante o perodo de discusso pblica s sero aceites comentrios inscritos em formulrio
prprio, disponvel no site desta Direo-Geral, acompanhados das respetivas declaraes de
interesse.
E. Os contributos recebidos das sociedades cientficas e sociedade civil em geral, sobre o
contedo da presente Norma, sero analisados pela Comisso Cientfica para as Boas Prticas
Clnicas, criada por Despacho n. 12422/2011 de 20 de setembro e atualizado por Despacho
n. 7584/2012 de 1 de junho.
SIGLAS/ACRNIMOS
PB - Perturbao Bipolar

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Francisco George
Diretor-Geral da Sade

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ANEXOS
Anexo I: rvore de Deciso na teraputica de manuteno da Perturbao Bipolar no Adulto

Perturbao Bipolar Tipo I

Episdio Manaco

Episdio Depressivo

Frmacos de 1 Linha

Frmacos de 1 Linha

(ltio, valproato de sdio,


aripiprazol, olanzapina,
quetiapina)

(quetiapina)

Com
resposta?

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No

Sim

Ponderar alternativa
teraputica

Mantm teraputica

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Incio da teraputica com ltio*

Monitorizar
4 ao 7 dia

Valor
Estvel?

No

Sim

Doseamento Semanal

No

Valor
Estvel?

Doseamento semestral**

Sim

*Avaliao cardaca, renal e tiroideia


** Avaliao renal e tiroideia

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