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PBLICA
Francisco
Henrique
Moura
George
Digitally signed by
Francisco Henrique Moura
George
DN: c=PT, o=Ministrio da
Sade, ou=Direco-Geral
da Sade, cn=Francisco
Henrique Moura George
Date: 2012.12.28 13:50:26 Z
NMERO:
033/2012
DATA:
28/12/2012
ASSUNTO:
PALAVRAS-CHAVE:
Perturbao Bipolar
PARA:
CONTACTOS:
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6. Antes de se iniciar uma teraputica com ltio, so avaliadas as funes renal, cardaca e
tiroideia (Nvel de evidncia C, Grau de recomendao I).
7. Durante a teraputica com ltio, realiza-se monitorizao semestral das funes tiroideia e
renal (Nvel de evidncia C, Grau de recomendao I).
8. As rvores de deciso referentes presente Norma encontram-se em Anexo I e II.
9. As excees presente Norma so fundamentadas clinicamente, com registo no processo
clnico.
10. A atual verso da presente Norma poder ser atualizada de acordo com os comentrios
recebidos durante a discusso pblica.
II CRITRIOS
A. O diagnstico de Perturbao Bipolar (PB) dever ter em considerao os critrios do ICD-10 e
da DSM-IV. (Nvel de evidncia C, Grau de recomendao I)
B. Esta norma diz respeito ao tratamento de manuteno em doentes adultos com PB que no
se encontrem afetados na altura por episdios de descompensao da doena i.e. que no
apresentem na altura mania, hipomania, depresso ou estado misto.
C. Uma vez diagnosticada a PB um mdico psiquiatra dever estar envolvido no tratamento e
acompanhamento do doente. (Nvel de evidncia C, Grau de recomendao I)
D. Na pessoa com perturbao bipolar tipo I, a teraputica farmacolgica de manuteno
efetuada:
a) aps um primeiro episdio manaco com grau de gravidade que implique
E.
F.
G. Nos doentes com PB Tipo I parcialmente controlados com ltio ou valproato de sdio aps
uma recorrncia de depresso dever ser considerada a teraputica de manuteno de um
destes em associao com a lamotrigina. (Nvel de evidncia B, Grau de recomendao I)
H. O projeto teraputico deve ter em considerao os seguintes fatores: idade, resposta a
tratamentos prvios, preferncia do doente e histria de adeso a tratamentos anteriores,
risco relativo e fatores precipitantes de recada, fatores de risco orgnicos (doena renal,
obesidade, diabetes, antecedentes cardivaculares), gnero (o valproato de sdio deve ser
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Deve ser discutido com o doente os potenciais benefcios e riscos do medicamento a utilizar.
J.
Dever ser realizada uma monitorizao rigorosa da evoluo clnica e dos efeitos adversos e,
quando necessrio, determinao dos nveis sanguneos.
K.
L.
Nos casos em que o ltio ou o valproato de sdio de sdio so ineficazes ou mal tolerados ou
se a teraputica com estes frmacos no for possvel, considera-se a utilizao de
carbamazepina (WHO 2009) em monoterapia ou associao com um antipsictico de segunda
gerao aripiprazol, olanzapina ou quetiapina. (Nvel de evidncia C, Grau de recomendao I)
M. Aps remisso de um episdio depressivo agudo decorrente de uma PB, no est indicada a
manuteno da teraputica a longo prazo com antidepressivo (NICE 2006). (Nvel de evidncia
C, Grau de recomendao I)
N. Nos doente com PB parcialmente controlados com ltio ou valproato de sdio aps uma
recorrncia de mania dever ser considerada a teraputica de manuteno de um destes em
associao com o medicamento parcialmente eficaz no tratamento da recorrncia (ltio +
valproato de sdio, ltio + aripiprazol, ltio + quetiapina, ltio + olanzapina, , valproato de sdio
+ aripiprazol, valproato de sdio + quetiapina, valproato de sdio + olanzapina). (Nvel de
evidncia B, Grau de recomendao I)
O. No caso de os doentes com episdios depressivos crnicos e / ou recorrentes, que no
estejam a fazer medicao profiltica e que no tenham histria recente de episdios
manacos ou hipomanacos, pode ser considerado: tratamento de manuteno com o
antidepressivo eficaz na remisso, na dose teraputica mnima em associao com medicao
profiltica. (Nvel de evidncia C, Grau de recomendao I)
P.
Em qualquer tipo de PB o tratamento deve ser mantido durante pelo menos dois anos aps o
ltimo episdio depressivo ou manaco. No entanto, em doentes com fatores de risco de
recada, nomeadamente histria de recadas frequentes ou episdios manacos graves com
sintomas psicticos, o tratamento deve ser prolongado durante pelo menos cinco anos (NICE
2006, WHO 2009). (Nvel de evidncia C, Grau de recomendao I)
Q. Deve ser discutido com o doente a durao do tratamento e promover consultas regulares.
R. Os doentes (e os prestadores de cuidados aos doentes) devem estar instrudos e alertados
para os sinais precoces de descompensao aguda (mania ou depresso) e ser aconselhados a
contactar o mdico assistente com brevidade.
S.
Os doentes devem ser encorajados a contactar o seu mdico caso tenham inteno de parar a
medicao precocemente.
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T.
U. Os doentes a fazer teraputica de manuteno devem ser monitorizados quanto aos sinais de
ideao e comportamento suicida, devendo ser considerada a necessidade de tratamento
adequado. Os doentes (e os prestadores de cuidados aos doentes) devem ser aconselhados a
contactar o mdico assim que surjam sinais de ideao e comportamento suicida.
V. Regra geral, as concentraes plasmticas de ltio devem ser mantidas dentro de um intervalo
de 0,6 a 1,0 mmol/L e no devem ultrapassar 1,5 mmol/L. (infomed 2012).
W. Aps estabilizao dos nveis sricos de ltio, pode aumentar-se o intervalo de monitorizao
mas no se dever ultrapassar os seis meses. Devero ser efetuadas avaliaes adicionais
aps alterao de dose no caso de desenvolvimento de doena intercorrente, sinais de
recorrncia manaca ou depressiva, ou aps alteraes significativas de ingesto de sdio ou
de lquidos, ou sinais de toxicidade (provocada por ltio) (infomed 2012).
X.
Devem ser tomadas precaues especiais de hidratao de forma a garantir que a ingesto de
lquidos adequada, de modo a manter um equilbrio eletroltico estvel nomeadamente em
circunstncias que favoream a desidratao (v.g. ambientes profissionais muito quentes,
temperatura do ambiente elevada).
Y.
Nos doentes com insuficincia renal grave, insuficincia cardaca, doena de Addison, no
aleitamento e sndroma de Brugada ou antecedentes familiares de sndroma de Brugada est
contra-indicada a utilizao de ltio (infomed 2012).
Z.
A reduo da teraputica do ltio deve ser feita de modo gradual durante pelo menos duas
semanas e preferencialmente durante mais tempo (WHO 2009).
AA. O ltio deve ser evitado na gravidez e, sempre que possvel, deve-se efetuar uma
descontinuao lenta antes da conceo (Ernst 2002, Dodd 2004), dado que a sua interrupo
abrupta poder aumentar o risco de recada. Se a doente apresentar sintomatologia ativa e
risco de recada, deve-se fazer uma titulao cruzada com antipsictico, interromper ltio e
ponderar voltar a iniciar no 2 trimestre se no estiver a planear amamentar e se os seus
sintomas responderam melhor ao ltio do que a outros frmacos, em episdios prvios (NICE
2006).
BB. O tratamento com ltio no deve ser administrado especialmente durante o primeiro
trimestre de gravidez, a no ser que seja considerado essencial, pois pode ser prejudicial para
o feto (Cohen 1994).
CC. conveniente recomendar s as mulheres sob tratamento com ltio que adotem mtodos
contracetivos adequados (Infomed 2012, WHO 2009, Yonkers 1998) ou que planeiem a
gravidez de forma a permitir uma descontinuao mais segura da teraputica.
DD. Se for considerado essencial manter o tratamento com o ltio durante a gravidez, dever-se-
monitorizar cuidadosamente os nveis sricos de ltio uma vez que a funo renal se altera
gradualmente durante a gravidez e subitamente na altura do parto. Ser necessrio proceder
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ao ajuste de dose. Recomenda-se que o ltio seja descontinuado perto do parto e reiniciado
alguns dias aps o mesmo.
EE. Se a grvida estiver medicada com ltio, os nveis sricos devem ser monitorizados a cada 4
semanas, semanalmente a partir da 36 semana de gravidez e em menos de 24 horas aps
nascimento. A dose deve ser ajustada para se manter dentro dos nveis teraputicos e deve
ser assegurado um bom aporte hdrico (Blake 2008, NICE 2009).
FF. Recomenda-se uma observao clnica cuidadosa do recm-nascido exposto ao ltio durante a
gravidez, podendo ser necessrio monitorizar os nveis de ltio.
GG. O ltio no dever ser administrado durante a amamentao. A deciso dever ser ponderada
entre a descontinuao do tratamento com ltio ou a descontinuao da amamentao, tendo
em considerao a importncia do medicamento para a me e a importncia da
amamentao para o beb (infomed 2012).
HH. O valproato de sdio est contraindicado na doena heptica (aguda ou crnica) (infomed
2012).
II.
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6/20
ii.
iii.
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IV FUNDAMENTAO
A. Sendo a Perturbao Bipolar (PB) uma doena crnica que sem tratamento compromete a
qualidade de vida do doente o objetivo do tratamento de manuteno, a preveno das suas
recorrncias. Estas recorrncias caracterizam-se por episdios de mania, hipomania,
depresso ou mistos que podero surgir em qualquer altura durante a vida do doente. O
tratamento de manuteno tem como objetivo evitar as recadas e prevenir as recorrncias e
melhorar o funcionamento pessoal, profissional e social da pessoa afetada.
B. O doente bipolar apresenta no apenas episdios agudos que preenchem os critrios de
classificao para esses episdios, mas tambm toda a gama de variaes em torno do eixo da
eutimia com maior ou menor grau de oscilao e de afastamento deste. Com o tratamento de
manuteno o ideal ser alcanar um estado em que as variaes em torno do eixo da eutimia
correspondam normalidade individual, isto , sejam, num sujeito concreto, equivalentes s
variaes existentes antes do aparecimento da doena e que eram reconhecidas pelo doente e
pelas pessoas que o rodeavam como sendo o seu padro normal de oscilaes. Assim
aproximamo-nos do que podemos chamar de remisso completa (Vaz Serra e col. 2007).
C. Foram revistos estudos de eficcia e segurana, metanlises (Cochrane 2001, 2009) e
recomendaes internacionais (WHO 2009, Grunze 2006), nomeadamente europeias (Vaz
Serra 2007, NICE 2006, Taylor 2009), sobre o tratamento farmacolgico de manuteno na PB.
D. A eficcia foi classificada em nveis de evidncia, tendo-se considerado os seguintes nveis de
acordo com Lehman e Steinwachs (1998):
i.
ii. Nvel B: Considerou-se como tendo evidncia de nvel B, aquela demonstrada em pelo
menos 2 estudos aleatorizados, controlados, em ocultao, com uma dimenso amostral e
tempo de seguimento corretos face aos objetivos.
iii. Nvel C: Considerou-se como tendo evidncia de nvel C, aquela demonstrada por um
estudo aleatorizado, controlado, em ocultao, com uma dimenso amostral e tempo de
seguimento corretos face aos objetivos.
iv. Nvel D: Considerou-se como tendo evidncia de nvel D aquela baseada em estudos
prospetivos de casos (com pelo menos 10 doentes) ou aquela baseada em estudos
retrospetivos de grande dimenso ou suportada por opinies de peritos.
E. Nesta reviso no se considerou evidncia de nvel D ou de nvel C baseada em estudos
prospetivos no comparativos.
F. No que diz respeito segurana so apresentados apenas os efeitos adversos que foram
significativamente superiores no frmaco em anlise, no se fazendo referncia aos restantes.
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Dos restantes frmacos analisados, a carbamazepina poder ser utilizada como frmaco de
segunda linha e em associao com outros de eficcia mais evidente.
A escolha de um ou de outro estabilizador do humor, depender do perfil do doente, que resulta
do seu diferente grau de tolerabilidade face aos diferentes efeitos secundrios dos estabilizadores,
das contraindicaes dos diferentes estabilizadores, da comorbilidade mdica ou psiquitrica (que
pode ser a favor ou contra a utilizao de determinado estabilizador. H que ter ainda em linha de
conta a existncia de boa resposta a determinado estabilizador em casos semelhantes na famlia,
quando ainda no existem dados de resposta do prprio doente. Escolher o estabilizador tendo
em considerao as interaes medicamentosas a todos os nveis, com psicofrmacos e com os
frmacos de todas as outras reas da medicina, por haver possibilidade de interaes
medicamentosas.
Numa proporo significativa de doentes com PB, a monoterapia com um estabilizador de humor
no suficiente, pelo que so frequentemente usadas combinaes de estabilizadores de humor
(Freeman 1998, Muzina 2005), quer entre si quer com um antipsictico (Muzina 2005, Tohen
2004).
Assim, caso a monoterapia com um destes frmacos seja ineficaz ou mal tolerada, havendo
histria de recadas frequentes e dfice funcional significativo, deve ser considerada a substituio
por um frmaco profiltico diferente (ltio, olanzapina ou valproato de sdio) ou a combinao
com um segundo frmaco profiltico (ltio e valproato de sdio, ltio e olanzapina ou valproato de
sdio e olanzapina) (NICE 2006). Vrios estudos demonstraram um aumento da eficcia quando se
utilizam combinaes de estabilizadores de humor (Freeman 1998, Muzina 2005) entre si e com
um antipsictico (Muzina 2005, Tohen 2004). Quando os tratamentos de combinao so eficazes
na mania, a continuao com essa mesma combinao poder aumentar a eficcia da profilaxia
(Tohen 2004).
Se a combinao destes medicamentos for ineficaz, recomenda-se a introduo de lamotrigina ou
carbamazepina (NICE 2006). A lamotrigina poder ser til tambm na perturbao bipolar tipo II
(NICE) e parece prevenir a recidiva de episdios depressivos (Bowden 2003). A carbamazepina
parece ser menos eficaz que o ltio (Hartong 2003).
Tambm h evidncias de que quando os tratamentos de combinao so eficazes na mania a
continuao com essa mesma combinao garante uma profilaxia ideal (Tohen 2004).
A utilizao mantida de antipsicticos injetveis de ao prolongada no est recomendada. No
entanto, estes frmacos podero ser considerados em doentes cujo episdio manaco teve boa
resposta a antipsicticos orais mas que apresentam m adeso teraputica. (NICE 2006).
No caso dos doentes com episdios depressivos crnicos e recorrentes, que no estejam a fazer
medicao profiltica e que no tenham histria recente de episdios manacos ou hipomanacos,
pode ser considerado o tratamento de manuteno com o antidepressivo eficaz na remisso na
dose teraputica mnima em associao com medicao profiltica (NICE 2006).
So especialmente relevantes as opinies dos doentes sobre riscos aceitveis de recidiva contra
peso de efeitos secundrios aceitvel (Taylor 2009).
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Doenas infecciosas tais como gripes, gastroenterites e infees urinrias podem alterar o
equilbrio hidroelectroltico e, consequentemente, os nveis sricos de ltio (Taylor 2009, infomed
2012)
A descontinuao sbita de ltio est associada a recada precoce de episdio manaco (WHO
2009) e risco de suicdio.
Podem ocorrer efeitos txicos graves quando existe uma diminuio da excreo renal (Infomed
2012, WHO 2009).
Relativamente ao ltio foram notificados casos de malformaes cardacas e outras, especialmente
a anomalia de Ebstein (Cohen 1994).
O risco de defeitos do septo auricular e ventricular tambm est aumentado (Reis 2008). No
terceiro trimestre de gravidez, devido a alteraes farmacocinticas, necessria uma dose maior
de ltio para que se consigam manter os nveis sricos mas logo aps o parto, as necessidades de
ltio voltam a ser as mesmas que antes da gravidez (Blake 2008, NICE 2009).
Os recm-nascidos podem apresentar sintomas de intoxicao por ltio incluindo msculos flcidos
ou hipotonia (infomed 2012).
O ltio excretado no leite materno e existem casos notificados de recm-nascidos com sinais de
toxicidade por ltio (infomed 2012).
Tm ocorrido casos de morte por insuficincia heptica em doentes que receberam valproato de
sdio. Estes incidentes tm ocorrido, geralmente durante os primeiros seis meses de tratamento.
A hepatoxicidade grave ou mortal pode ser precedida por sintomas no especficos tais como falta
de controlo nas crises, mal-estar geral, fraqueza, letargia, edema facial, anorexia e vmitos. Os
doentes devem ser mantidos sob rigorosa vigilncia clnica para deteo destes sintomas. Assim,
recomenda-se que sejam efetuados testes laboratoriais hepticos antes da teraputica e
posteriormente, em intervalos frequentes, especialmente durante os primeiros seis meses.
Complementarmente, recomenda-se uma avaliao cuidada do historial clnico, bem como
exames fsicos (infomed 2012).
Relativamente ao valproato de sdio doses dirias elevadas esto associadas a gravidezes com
evolues desfavorveis. A evidncia aponta para uma associao entre picos plasmticos
elevados e doses individuais elevadas e malformaes do tubo neural. A incidncia das
malformaes do tubo neural aumenta com doses dirias maiores, sobretudo a partir de 1000
mg/dia (infomed 2012).
A incidncia de malformaes do tubo neural em grvidas medicadas com valproato de sdio de
sdio de 1 a 2%.
A utilizao de suplementos de cido flico antes da gravidez poder reduzir a incidncia de
malformaes do tubo neural em crianas nascidas de mes de alto risco. A dose de cido flico
recomendado desde a fase de planeamento da gravidez de 5 mg dirios (infomed 2012).
O valproato de sdio parece apresentar maior risco teratognico que a carbamazepina (Wide
2004, Wyszynski 2005, OMS). Quando a utilizao de valproato de sdio considerada
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mandatria, recomendada uma monoterapia em dose baixa, dado que os efeitos secundrios
teratognicos parecem estar relacionados com a dosagem (Vajda 2004, Vajda 2005).
A carbamazepina um potente indutor do CYP3A4 e de outros sistemas enzimticos de fase I e de
fase II no fgado, e poder desse modo reduzir as concentraes plasmticas de medicamentos
administrados concomitantemente, atravs da estimulao do seu metabolismo, quando estes so
maioritariamente metabolizados pelo CYP3A4 (infomed 2012)
Os efeitos teratognicos da carbamazepina no esto totalmente identificados mas tem sido
reconhecida a sua associao a um aumento do risco de anomalias fetais, em especial espinha
bfida (James 2007). Quando a utilizao de carbamazepina considerada mandatria,
recomendada uma monoterapia em dose baixa, dado que os efeitos secundrios teratognicos
parecem estar relacionados com a dosagem (Vajda 2004, Vajda 2005).
Em geral, o risco de erupes cutneas parece estar fortemente associado a: doses iniciais
elevadas de lamotrigina e escalonamento rpido e com doses de lamotrigina superiores s
recomendadas teraputicas concomitantes com valproato de sdio (infomed 2012). As erupes
cutneas foram tambm referidas como parte de uma sndrome de hipersensibilidade associado a
um quadro varivel de sintomas sistmicos, incluindo febre, linfadenopatia, edema facial,
anomalias sanguneas e hepticas e meningite asstica. Esta sndrome de gravidade clnica
varivel e poder, raramente, resultar em coagulao intravascular disseminada e falncia
multissistmica. importante notar que as manifestaes precoces de hipersensibilidade (por
exemplo, febre, linfadenopatia) podero estar presentes mesmo sem evidncia de erupes
cutneas. Se estes sinais e sintomas ocorrerem, o doente dever ser imediatamente observado e a
teraputica com lamotrigina interrompida, caso no se estabelea uma etiologia alternativa
(infomed 2012).
Alguns estudos tm demonstrado um baixo risco de malformaes do feto quando a lamotrigina
utilizada em monoterapia (Yonkers 2004, Czeizel 2004, Sabers 2004), embora tenha sido descrito
um aumento significativo do risco de fenda palatina (Holmes 2006). A clearance da lamotrigina
parece aumentar significativamente durante a gravidez (de Haan 2004).
Os doentes com PB tm uma maior probabilidade de comorbilidade orgnica v.g. metablica,
endocrinolgica e cardiovascular, de mortalidade, e de abuso de lcool e outras substncias
txicas comparativamente populao em geral. A monitorizao regular do peso do doente
poder indicar aumento significativo atribuvel ao tratamento, a reviso da medicao, os
conselhos dietticos e a referenciao a dietista, se necessrio, assim como promoo de exerccio
fsico poder contribuir para minimizar este efeito. No existe evidncia que frmacos destinados
a reduo ponderal tenham utilidade.
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V APOIO CIENTFICO
A. A presente Norma foi elaborada pelo Departamento da Qualidade na Sade da Direo-Geral
da Sade e pelo Conselho para Auditoria e Qualidade da Ordem dos Mdicos, atravs dos
seus Colgios de Especialidade, ao abrigo do protocolo entre a Direo-Geral da Sade e a
Ordem dos Mdicos, no mbito da melhoria da Qualidade no Sistema de Sade.
B. Lus Cmara Pestana e Maria Lusa Figueira (coordenao cientifica), Carlos Silva Vaz
(coordenao executiva), Ana Lisa Carmo, Joo Marques Teixeira, Joaquim Cerejeira e Lus
Gamito.
C. Foram subscritas declaraes de interesse de todos os peritos envolvidos na elaborao da
presente Norma.
D. Durante o perodo de discusso pblica s sero aceites comentrios inscritos em formulrio
prprio, disponvel no site desta Direo-Geral, acompanhados das respetivas declaraes de
interesse.
E. Os contributos recebidos das sociedades cientficas e sociedade civil em geral, sobre o
contedo da presente Norma, sero analisados pela Comisso Cientfica para as Boas Prticas
Clnicas, criada por Despacho n. 12422/2011 de 20 de setembro e atualizado por Despacho
n. 7584/2012 de 1 de junho.
SIGLAS/ACRNIMOS
PB - Perturbao Bipolar
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Francisco George
Diretor-Geral da Sade
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ANEXOS
Anexo I: rvore de Deciso na teraputica de manuteno da Perturbao Bipolar no Adulto
Episdio Manaco
Episdio Depressivo
Frmacos de 1 Linha
Frmacos de 1 Linha
(quetiapina)
Com
resposta?
No
Sim
Ponderar alternativa
teraputica
Mantm teraputica
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Monitorizar
4 ao 7 dia
Valor
Estvel?
No
Sim
Doseamento Semanal
No
Valor
Estvel?
Doseamento semestral**
Sim
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