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PROPRIEDADES DA SECREO
- Secrees do trato GI vm das glndulas associadas ao trato (as glndulas salivares, pncreas e
fgado), das glndulas formadas pela parede do intestino (p. ex., glndulas de Brunner, no duodeno) e pela
mucosa intestinal.
- Secrees do trato GI e das glndulas associadas incluem gua, eletrlitos, protena e agentes
humorais. A gua essencial para gerar um ambiente aquoso, para a ao eficiente das enzimas. A secreo
de eletrlitos importante para a gerao de gradientes osmticos que direcionam o movimento da gua.
As enzimas digestivas, no fluido secretado, catalisam a quebra de macronutrientes no alimento ingerido.
- A secreo provocada pela ao de substncias efetoras especficas, chamadas secretagogos,
atuando sobre as clulas secretrias. Os secretagogos trabalham por uma das trs vias (endcrina,
parcrina e neurcrina).
COMPOSIO DA SALIVA
- A composio inorgnica inteiramente dependente do estmulo e da intensidade do fluxo salivar.
Nos humanos, a secreo salivar sempre hipotnica. Os principais componentes so: Na+, K+, HCO3,
Ca++, Mg++ e Cl.
- Fluoretos podem ser secretados na saliva, e a secreo de fluoreto forma a base do tratamento
oral com fluoreto para a preveno de cries dentais.
- A concentrao de ons varia com a intensidade da secreo, que estimulada durante o perodo
ps-prandial.
- A secreo primria produzida pelas clulas acinares nas partes secretrias finais (cinos) e
modificada pelas clulas do ducto, quando a saliva passa por eles. A secreo primria isotnica, e a
concentrao dos ons principais similar do plasma.
- A secreo impulsionada de modo predominante pela sinalizao dependente de Ca++, que abre
os canais apicais de Cl, nas clulas acinares. Por conseguinte, o Cl flui para fora do lmen e estabelece o
gradiente osmtico e eltrico. Como o epitlio dos cinos relativamente permevel, Na+ e gua, ento,
passam atravs do epitlio, via junes celulares (transporte paracelular).
- As clulas do ducto excreto e as clulas do ducto estriado modificam a secreo primria, para
produzir a secreo secundria. As clulas do ducto reabsorvem Na+ e Cl e secretam K+ e HCO3 no
lmen. No repouso, a secreo salivar final hipotnica e levemente alcalina.
- A alcalinidade da saliva , provavelmente, importante para a restrio do crescimento da
microbiota na boca, bem como na neutralizao do refluxo de cido gstrico, quando a saliva deglutida.
- Os constituintes orgnicos da saliva, protenas e glicoprotenas, so sintetizados, armazenados e
secretados pelas clulas acinares. Os principais produtos so amilase (uma enzima que inicia a digesto do
amido), lipase (importante para a digesto lipdica), glicoprotena (mucina que forma muco quando
hidratada) e lisozima (ataca as paredes de clulas bacterianas, para limitar a colonizao bacteriana na
boca). Amilase salivar: no necessria em adultos saudveis (excesso de amilase pancretica).
REGULAO DA SECREO SALIVAR
- O controle da secreo salivar exclusivamente neural.
- A secreo salivar estimulada pelas duas subdivises, simptica e parassimptica, do sistema
nervoso autnomo.
- As fibras simpticas para as glndulas salivares se ramificam do gnglio cervical superior. As clulas
acinares e ductos so supridos com terminaes nervosas parassimpticas.
- A estimulao parassimptica aumenta a sntese e a secreo de amilase salivar e de mucina,
melhora as atividades de transporte do epitlio ductular, aumenta muito o fluxo sanguneo para as
glndulas e estimula o metabolismo glandular e seu crescimento.
DEGLUTIO
- O reflexo da deglutio
sequncia rigidamente ordenada de
eventos, que levam o alimento da boca
para a faringe e de l para o estmago.
Esse reflexo tambm inibe a respirao
e impede a entrada do alimento na
traqueia durante a deglutio.
- A via aferente do reflexo da
deglutio comea quando os
receptores de estiramento, mais
notadamente os prximos abertura
da faringe, so estimulados. Impulsos
sensoriais desses receptores so
transmitidos para uma rea no bulbo e
na ponte inferior, chamada centro da
deglutio. Os impulsos motores
passam do centro da deglutio para a
musculatura da faringe e do esfago superior, via vrios nervos cranianos e para o restante do esfago por
neurnios motores vagais.
FASE ESOFGICA
- O esfago, o EES
(superior) e o esfncter
esofgico inferior (EEI)
executam duas funes
principais (Fig. 27-6).
Primeira, impulsionam
o alimento da boca para
o estmago. Segunda,
os esfncteres
protegem as vias
areas, durante a
deglutio, e protegem
o esfago das secrees
gstricas cidas.
- Os estmulos que iniciam as variaes da atividade do msculo liso que resultam nessas funes
propulsoras e protetoras so mecnicos e consistem em estmulo faringeano, durante a deglutio, e em
distenso da parede esofgica. As vias so exclusivamente neurais e envolvem reflexos extrnsecos e
intrnsecos.
ESTMAGO
- Assim, a maior parte do K+ e Na+, nos canalculos reabsorvida para o citoplasma celular, e os ons
hidrognio tomam seus lugares nos canalculos.
- Bombeamento de H+, para fora da clula, pela bomba -> OH- se acumula e forma HCO3- com o
CO2 (do metabolismo da clula ou vindo do sangue), catalisado pela anidrase carbnica.
- HCO3- transportado atravs da membrana basolateral, para o fluido extracelular, em troca de ons
cloreto que entram na clula e so secretados pelos canais de cloreto para os canalculos, resultando em
soluo concentrada de Hcl nos canalculos. Hcl ento excretado para fora pela extremidade aberta do
canalculo no lmen da glndula.
- gua passa para os canalculos por osmose devido aos ons extras secretados nos canalculos. A
secreo final tem Hcl concentrado, Kcl e pequena quantidade de NaCl.
- Barreira gstrica: devido alta concentrao de H necessria, deve ocorrer o menor vazamento
possvel, de volta para a mucosa do cido secretado. Assim, h formao de muco alcalino e junes
estreitas, entre as cls epiteliais. Caso seja danificada (excesso de lcool, aspirina, etc), o cido secretado
vaza para a mucosa, de acordo com seu gradiente qumico, lesando a mucosa gstrica.
- Estimulao parassimptica -> acetilcolina -> excita a secreo de pepsinognio pelas cls ppticas,
de Hcl pelas cls parietais e de muco pelas cls da mucosa.
- Gastrina e Histamina -> estimula fortemente a secreo de cido pelas cls parietais, mas tem
pouco efeito sobre as outras clulas.
BILE
- Secretada pelo fgado (600~1000mL/dia).
- Importante papel na digesto de gorduras: no possui enzimas digestivas de gordura, mas ajuda a
emulsificar as grandes partculas, formando partculas diminutas cujas superfcies sero atacadas pelas
lipases do suco pancretico. Alm disso, ajuda na absoro dos produtos finais da digesto de gorduras
atravs da membrana mucosa intestinal.
- Serve como meio de excreo para diversos produtos do sangue: bilirrubina, produto final da
degradao de hemoglobina e o colesterol em excesso.
SECREO BILIAR
- Soluo inicial (grande quantidade
de cidos biliares, colesterol e outros
prod. orgnicos) secretada pelos
hepatcitos -> canalculos biliares
(originam-se entre as cls hepticas)
-> septos interlobulares -> ductos
biliares terminais -> ducto heptico e
ducto biliar comum -> bile flui
diretamente para o duodeno ou
armazenada na vescula biliar, onde
chega pelo ducto cstico.
HIDRLISE DE GORDURAS
- Maior parte das gorduras ingeridas consistem em triglicerdeos (gorduras neutras), que so 3
molcs de cido graxo condensadas em uma molc de glicerol. Remoo de 3 molcs de gua.
- Digesto: reinsero de gua na molc do triglicerdeo, separando cs graxos do glicerol.
HIDRLISE DE PROTENAS
- Protenas so formadas por ligao peptdica. Em cada ligao, hidroxila foi removida de um AA e
hidrognio do outro AA. Assim, na digesto, as enzimas quebram essa ligao e reinserem hidroxila e H.
- Estmago: pepsina. Atividade mxima com pH entre 1,8 e 3,5. Estmago responsvel por 10% a
20% da digesto total das protenas. Em especial, digere o colgeno, que pouco afetado por outras
enzimas. O colgeno constituinte importante do tecido conjuntivo celular das carnes, ou seja, para que
outras enzimas digiram outras protenas da carne, necessrio degradar o colgeno primeiro.
- Grande parte da digesto das protenas ocorre no intestino delgado superior, duodeno e jejuno,
sob influncia das enzimas proteolticas da secreo pancretica.
- A tripsina, a quimiotripsina e a elastase so endopeptidases com afinidade a ligaes peptdicas
adjacentes a determinados aminocidos no interior da cadeia, formando, assim, oligopeptdeos compostos
de dois a seis aminocidos.
- As exopeptidases carboxipeptidases A e B hidrolisam ligaes peptdicas adjacentes regio
carboxiterminal, resultando, assim, na liberao individual de cada aminocido.
- A ao coordenada dessas proteases pancreticas converte aproximadamente 70% do nitrognio
amnico em oligopeptdeos e aproximadamente 30% em aminocidos livres.
- A maioria digerida at dipeptdeos e tripeptdeos.
- No lmen intestinal, o ltimo estgio da digesto feito pelo entercitos que revestem as
microvilosidades do intestino delgado.
- Nas membranas de cada microvilosidade -> mltiplas peptidases.
- Aminopolipeptidase e diversas dipeptidases: mais importantes. Continuam a hidrlise da maioria
dos polipeptdeos remanescentes em tripeptdeos e dipeptdeos e de uns poucos AA.
- Existem tambm peptidases no citosol dos entercitos. Di/tripeptdeos entram nos entercitos,
sofrem hidrlise e os AA resultantes vo para o sangue.
DIGESTO DE GORDURAS
- Gorduras mais abundantes: triglicerdeos (gorduras neutras).
- Lecitina: importante para emulsificao das gorduras.
- Enzimas lipases so hidrossolveis e podem atacar os glbulos de gordura apenas em suas
superfcies, da a importncia da secreo biliar e emulsificao.
- Lipase pancretica: digere os triglicerdeos, resultando em cidos graxos e 2-monoglicerdeos.
- Micelas: cada molcula de sal biliar composta por ncleo esterol, muito lipossolvel e grupo polar
muito hidrossolvel. O ncleo esterol envolve os produtos da digesto das gorduras, formando pequeno
glbulo de gordura, no meio da micela resultante, com os grupos polares dos sais biliares se projetando
para fora, para cobrir a superfcie da micela. Como esses grupos polares tm carga negativa, eles permitem
que todo o glbulo de micela se dissolva na gua dos lquidos digestivos e permanea em soluo estvel
at a absoro de gordura.
- As micelas de sais biliares tambm so meios de transporte, carreando monoglicerdeos e cidos
graxos, que sero posteriormente absorvidos pelo sangue.
PROBLEMA 2.1
Regulao do metabolismo
1) Sinais intracelulares: a velocidade de uma via pode ser influenciada pela disponibilidade de
substratos, inibio ocasionada pelos produtos, alteraes nos nveis de ativadores/inibidores.
2) Sinais intercelulares: comunicao pode ser mediada pelo contato entre suas superfcies, pela
formao de junes comunicantes, sinalizao qumica por hormnios/neurotransmissores (via mais
importante no metabolismo energtico).
3) Sistemas de segundos mensageiros: Molculas que intervm entre o mensageiro original
(neurotransmissor/hormnio) e o efeito final dentro da clula.
- Sistema da adenilato-ciclase:
- Adenilato-ciclase: enzima ligada membrana que converte ATP em AMPc.
- A ligao de neurotransmissor/hormnio a um receptor (como os adrenrgicos) faz
com que esse interaja com protenas reguladoras dependentes de GTP. O receptor ativado faz com que ocorra
a ativao das protenas G. Ocorre troca de GDP por GTP. Aps isso, a protena G se dissocia, e sua subunidade
alfa se move para o receptor na adenilato-ciclase, causando sua ativao, que converte ATP em AMPc. Aps
converso, ocorre o caminho inverso.
- O AMPc formado ativa a protena-cinase A ligando-se s suas duas subunidades
reguladoras, liberando as subunidades catalticas ativas. Essas subunidades ativas catalisam a transferncia de
fosfato do ATP em protenas que so substrato dessa enzima. As protenas fosforiladas podem atuam
diretamente sobre canais inicos da clula ou podem se tornar enzimas ativadas ou inibidas.
- Enzimas do tipo protena-fosfatase clivam hidroliticamente steres de fosfato, fazendo
com que o fosfato adicionado s protenas seja removido, garantindo que mudanas enzimticas induzidas
pela fosforilao no sejam permanentes.
- A enzima fosfodiesterase rapidamente hidrolisa o AMPc a 5-AMP. Como o 5-AMP no
uma molcula de sinalizao intracelular, a remoo do sinal extracelular (neurotransmissor/hormnio)
determina a parada da sinalizao na clula.
REAES DA GLICLISE
- 10 etapas: as 5 primeiras (fase preparatria) e 5 ltimas (fase de pagamento)
- Fase preparatria: Nessas reaes, a glicose inicialmente fosforilada no grupo hidroxil ligado
ao C-6 (etapa 1). A D-glicose-6-fosfato assim formada convertida a D-frutose-6-fosfato (etapa 2), a qual
novamente fosforilada, desta vez em C-1, para formar D-frutose-1,6-bifosfato (etapa 3). Nas duas reaes de
fosforilao, o ATP o doador de grupos fosforil. A frutose-1,6-bifosfato dividida em duas molculas de trs
carbonos, a di-hidroxiacetona-fosfato e o gliceraldedo-3-fosfato (etapa 4); essa a etapa de lise que d
nome via. A di-hidroxiacetona-fosfato isomerizada a uma segunda molcula de gliceraldedo-3-fosfato
(etapa 5), finalizando a primeira fase da gliclise.
- Duas molculas de ATP so consumidas antes da clivagem da glicose em duas partes de trs
carbonos; haver depois um bom retorno para esse investimento.
- Resumindo: na fase preparatria da gliclise, a energia do ATP consumida, aumentando o
contedo de energia livre dos intermedirios, e as cadeias de carbono de todas as hexoses metabolizadas so
convertidas a um produto comum, o gliceraldedo-3-fosfato.
- Fase de pagamento: O ganho de energia provm da fase de pagamento da gliclise. Cada
molcula de gliceradedo-3-fosfato oxidada e fosforilada por fosfato inorgnico (no por ATP) para formar
1,3-bifosfoglicerato (etapa 6). Ocorre liberao de energia quando as duas molculas de 1,3-bifosfoglicerato
so convertidas a duas molculas de piruvato (etapas 7 a 10).
- Grande parte dessa energia conservada pela fosforilao acoplada de quatro molculas de
ADP a ATP. O rendimento lquido so duas molculas de ATP por molcula de glicose utilizada, j que duas
molculas de ATP foram consumidas na fase preparatria. A energia tambm conservada na fase de
pagamento com a formao de duas molculas do transportador de eltrons NADH por molcula de glicose.
- Nas reaes seguintes da gliclise, trs tipos de transformaes qumicas so particularmente
notveis: (1) a degradao do esqueleto carbnico da glicose para produzir piruvato; (2) a fosforilao de ADP
a ATP pelos compostos com alto potencial de transferncia de grupos fosforil, formados durante a gliclise; e
(3) a transferncia de um on hidreto para o NAD+, formando NADH.
1) FOSFORILAO DA GLICOSE
- Molculas fosfoliradas de glicdeos no atravessam
facilmente as membranas celulares (no h
carreadores especficos na membrana para elas), e
so muito polares para difundir atravs da membrana.
- A fosforilao irreversvel da glicose retm
efetivamente o glicdeo na forma glicose-6-fosfato
citoslica, assegurando seu posterior metabolismo na
clula.
- Cinases: enzimas que catalisam a transferncia do grupo fosforil terminal do ATP a um aceptor nucleoflico.
- A hexocinase, como muitas outras cinases, requer Mg2+ para sua atividade. O Mg2+ protege as cargas
negativas do grupo fosforil do ATP, tornando o tomo de fsforo terminal um alvo mais fcil para o ataque
nucleoflico por um grupo -OH da glicose. Fosforila a glicose na maior parte dos tecidos.
- Apresenta ampla especificidade quanto ao substrato (fosforila diversas hexoses alm da glicose).
- inibida pelo produto da reao, glicose-6-fosfato, que se acumula quando a metabolizao dessa
hexose-fosfato est reduzida.
- Apresenta baixo Km (Km numericamente igual concentrao do substrato na qual a velocidade
da reao igual metade da Vmx). Ou seja, h uma alta afinidade para a glicose, pois uma baixa
concentrao de substrato necessria para atingir a metade da saturao da enzima, permitindo fosforilao
eficiente e o metabolismo subsequente da glicose ainda que em baixas concentraes teciduais.
- Apresenta baixa Vmx para a glicose, portanto, no pode reter fosfato celular na forma de hexoses
fosforiladas, ou fosforilar maior quantidade de glicdeos que a clula pode utilizar.
- Glicocinase: isoenzimas da hexocinase (hexocinase D, ou do tipo IV). Clulas do parnquima heptico e nas
clulas das ilhotas no pncreas.
- Nas clulas beta: funciona como sensor de glicose, determinando limiar para secreo de insulina.
- No fgado: facilita a fosforilao da glicose durante uma hiperglicemia.
- Cintica:
- Apresenta Km muito maior: funciona apenas quando a concentrao intracelular de glicose
no hepatcito est elevada (ps-prandial de uma refeio rica em carboidratos, quando muita glicose levada
ao fgado via veia porta).
- Alta Vmx: fgado remove eficientemente o excesso de glicose fornecido pela circulao porta.
Impede que muita glicose chegue circulao sistmica, minimizando a hiperglicemia no p. absortivo. (Papel
da GLUT-2 no equilbrio entre os dois lados da membrana do hepatcito).
- Regulao por frutose-6-fosfato e glicose:
- Inibida indiretamente pela frutose-6-fosfato (que est em equilbrio com glicose-6-fosfato) e
estimulada diretamente pela glicose.
- Presena no ncleo do hepatcito de protena reguladora da glicocinase.
- Presena de frutose-6-fosfato >> glicocinase translocada para o ncleo >> se liga fortemente
protena reguladora >> inativao. (a protena ancora a enzima dentro do ncleo, onde ela fica segregada
das outras enzimas da gliclise no citosol)
- Aumento de glicose no sangue (e tambm no hepatcito por conta da GLUT-2) >> induz
liberao da glicocinase de sua protena >> retorna ao citosol >> fosforila glicose dando glicose-6-fosfato.
- Diminuindo glicose, frutose-6-fosfato reinicia o processo.
- Regulao pela insulina:
- Aumento de glicose no sangue >> clulas beta liberam insulina na circulao porta.
- Metade da insulina recm-secretada se liga ao fgado na 1 passagem sobre ele.
- Insulina promove transcrio do gene da glicocinase, aumentando a protena e sua atividade.
2) ISOMERIZAO DA GLICOSE-6-FOSFATO
- Enzima fosfo-hexose-isomerase (fosfoglicose-
isomerase) catalisa a isomerizao reversvel
(facilmente) da glicose-6-fosfato (aldose) a frutose-6-
fosfato (cetose).
- O prton inicialmente em C-2 torna-se mais
facilmente removvel pela retirada do eltron do
grupo carbonil adjacente e pelos grupos hidroxilas
vizinhos. Aps sua
transferncia do C-2 para o
resduo de Glu do stio ativo (c
fraco), o prton livremente
trocado com a soluo ao
redor. (O prton removido em
C-2 no necessariamente o
mesmo adicionado ao C-1 na
etapa 3).
3) FOSFORILAO DA FRUTOSE-6-FOSFATO
- A enzima fosfofrutocinase (PFK-1) catalisa a transferncia
de um grupo fosforil do ATP para a frutose-6-fosfato,
formando frutose-1,6-bifosfato. Degradao ocorre pela
frutose-1,6-bifosfatase (FBPase-1).
*** A reao com PFK-1 essencialmente irreversvel em
condies celulares, e essa a primeira etapa
comprometida da via glicoltica (a glicose-6-fosfato e a
frutose-6-fosfato tm outros destinos possveis, mas a
frutose-1,6-bifosfato direcionada para a gliclise).
*** O mais importante ponto de controle e passo limitante
da velocidade da gliclise.
- PFK-1 controlada pela concentrao dos substratos (ATP,
Frutose-6-fosfato) e por substncias reguladoras.
- Regulao pelos nveis energticos dentro da clula: PFK-1 inibida alostericamente por nveis altos de ATP
(indica abundncia de compostos energticos) e de citrato (ciclo dos cidos tricarboxlicos). Por outro lado,
ativada por nveis altos de AMP (sinaliza depleo das reservas energticas celulares).
- Regulao pela frutose-2,6-bifosfato: o mais potente ativador da PFK-1. Tambm atua como inibidor da
FBPase-1, da gliconeognese.
- Suas aes recprocas sobre gliclise e gliconeognese asseguram que as vias no estejam
completamente ativas ao mesmo tempo (caso contrrio, a gliclise formaria glicose->piruvato, e logo aps a
gliconeognese formaria piruvato->glicose).
- Quando a frutose-2,6-bifosfato se liga ao seu stio alostrico na PFK-1, ela aumenta a afinidade dessa
enzima pelo seu substrato, frutose-6-fosfato, e reduz a afinidade pelos inibidores alostricos ATP e citrato.
- Em concentraes fisiolgicas de seus substratos, a PFK-1 est praticamente inativa na ausncia da
frutose-2,6-bifosfato, que tem efeito oposto sobre a FBPase-1: ela reduz a afinidade pelo seu substrato,
reduzindo a gliconeognese.
- Ela se forma pela fosforilao da frutose-6-fosfato, catalisada pela fosfofrutocinase-2 (PFK-2) e
degradada pela frutose-2,6-bifosfatase (FBPase-2).
- PFK-2 e FBPase-2 so duas atividades enzimticas separadas de uma nica protena bifuncional.
- Durante estado alimentado: insulina e glucagon causa aumento da frutose-2,6-bifosfato e da
velocidade da gliclise no fgado (sinalizador intracelular da abundncia de glicose).
- Durante o jejum: glucagon e insulina diminuem a concentrao de frutose-2,6-bifosfato,
diminuindo a gliclise e aumentando a gliconeognese.
4) CLIVAGEM DA FRUTOSE-1,6-BIFOSFATO
- A enzima frutose-1,6-bifosfato-aldolase, muitas vezes
chamada simplesmente de aldolase A, catalisa uma
condensao aldlica reversvel. A frutose-1,6-bifosfato
clivada para a formao de duas trioses-fosfato
diferentes, a aldose gliceraldedo-3-fosfato e a cetose di-
hidroxiacetona-fosfato.
- Embora a reao da aldolase tenha uma variao da
energia livre padro fortemente positiva no sentido de
clivar a frutose-1,6-bifosfato, nas baixas concentraes
dos reagentes presentes na clula a variao real da
energia livre pequena, e a reao da aldolase
prontamente reversvel, alm de no regulada.
- Aldolase B, no fgado e no rim, tambm cliva a F16BP e funciona no metabolismo da frutose da dieta.
** A fase de pagamento da gliclise inclui as etapas de fosforilao que conservam energia, nas quais parte
da energia qumica da molcula da glicose conservada na forma de ATP e NADH. Lembre-se de que uma
molcula de glicose rende duas molculas de gliceraldedo-3-fosfato, e as duas metades da molcula de glicose
seguem a mesma via na segunda fase da gliclise. A converso das duas molculas de gliceraldedo-3-fosfato
a duas molculas de piruvato acompanhada pela formao de quatro molculas de ATP a partir de ADP. No
entanto, o rendimento lquido de ATP por molcula de glicose consumida de apenas dois, j que dois ATP
foram consumidos na fase preparatria da gliclise para fosforilar as duas extremidades da molcula da
hexose.
6) OXIDAO DO GLICERALDEDO-3-FOSFATO
- A primeira etapa da fase de pagamento a oxidao do
gliceraldedo-3-fosfato a 1,3-bifosfoglicerato, catalisada
pela enzima gliceraldedo-3-fosfato-desidrogenase.
- Como o NAD+ limitado na clula, o NADH produzido
deve ser reoxidado a NAD+ para que a gliclise continue.
- Oxidao do NADH: converso ligada ao NADH de
piruvato em lactato ou oxidao do NADH via cadeira
respiratria.
- Sntese do 1,3-bifosfoglicerato: Oxidao do grupo aldedo do gliceraldedo-3-fosfato a um grupo carboxila
acoplada ligao de fosfato inorgnico a esse grupo carboxila. O grupo fosfato de alta energia no carbono 1
do 1,3-BPG conserva boa parte da energia livre produzida pela oxidao. Essa energia fora/impulsiona a
sntese de ATP na prxima etapa.
- Envenenamento por arsnico (uma das vias): Impede a produo lquida de ATP e NADH durante a gliclise,
sem a inibio da via em si, ao competir com o fosfato inorgnico como substrato da gliceraldedo-3-fosfato-
desidrogenase, formando um complexo que espontaneamente hidrolisa, para produzir 3-fosfoglicerato. Esse
pulo da sntese e da desfosforilao do 1,3-BPG priva a clula da energia normalmente obtida.
- Sntese de 2,3-BPG nos eritrcitos: Parte do 1,3-BPG convertida em 2,3-BPG por ao da bifosfoglicerato-
mutase. pouco encontrado na maioria das clulas, mas abundante em eritrcitos. 2,3-BPG hidrolisado por
uma fosfatase, dando 3-fosfoglicerato (tambm intermedirio da gliclise)
- Estabiliza a conformao tencionada da desoxiemoglobina.
- Diminui a afinidade da hemoglobina pelo oxignio, fazendo com que o O2 seja eficientemente
liberado nas presses parciais encontradas nos tecidos.
- Em grandes altitudes, alm do aumento do nmero de eritrcitos, h tambm aumento da
concentrao de 2,3-BPG nos indivduos como mecanismo de adaptao.
- O mecanismo da reao da enolase envolve um intermedirio enlico estabilizado por Mg2+. A reao
converte um composto com relativamente baixo potencial de transferncia de grupo fosforil para um com
alto potencial de transferncia de grupo fosforil:
- (O G para a hidrlise de 2-fosfoglicerato -17,6 kJ/mol).
- (O G para a hidrlise de PEP -61,9 kJ/mol).
FERMENTAO LCTICA
- Em condies aerbias, o piruvato formado na etapa final da gliclise oxidado a acetato (acetil-
CoA), que entra no ciclo do cido ctrico e oxidado a CO2 e H2O. O NADH formado pela desidrogenao do
gliceraldedo-3-fosfato finalmente reoxidado a NAD+ pela transferncia de seus eltrons ao O2 na respirao
mitocondrial.
- Em condies de hipoxia (pouco oxignio) assim como no msculo esqueltico muito ativo, nos
tecidos vegetais submersos, nos tumores slidos ou nas bactrias lcticas o NADH gerado pela gliclise no
pode ser reoxidado pelo O2.
- A falha na regenerao de NAD+ deixaria a clula carente de aceptor de eltrons para a oxidao de
gliceraldedo-3-fosfato, e as reaes geradoras de energia da gliclise cessariam. Portanto, NAD+ deve ser
regenerado de outra forma.
- Quando tecidos animais no podem ser supridos com oxignio suficiente para realizar a oxidao
aerbia do piruvato e do NADH produzidos na gliclise, NAD+ regenerado a partir de NADH pela reduo do
piruvato a lactato.
- A reduo do piruvato por essa via catalisada pela lactato-
desidrogenase, que forma o ismero L do lactato em pH 7:
- Na gliclise, a desidrogenao de duas molculas de
gliceraldedo-3-fosfato derivado de cada molcula de glicose
converte duas molculas de NAD+ a duas de NADH. Como a reduo
de duas molculas de piruvato em duas de lactato regenera duas
molculas de NAD+, no ocorre variao lquida de NAD+ ou NADH.
- Ou seja, fermentao o processo que extrai energia (como
ATP) mas no consome oxignio nem varia as concentraes de NAD+
ou NADH.
- Embora a converso de glicose em lactato compreenda duas
etapas de oxidao-reduo, no ocorre variao lquida no estado de
oxidao do carbono; na glicose (C6H12O6) e no cido lctico
(C3H6O3), a relao H:C a mesma. Todavia, parte da energia da molcula da glicose extrada pela sua
converso em lactato o suficiente para dar um rendimento lquido de duas molculas de ATP para cada
molcula de glicose consumida.
- Formao de lactato no msculo: Em exerccio, a produo de NADH excede a capacidade oxidativa
da cadeia respiratria, aumentando a razo NADH/NAD+ e favorecendo a reduo de piruvato e lactato. O
lactato se acumula no msculo, diminuindo pH intracelular e causando cibras.
- O lactato liberado pelas clulas realizando gliclise anaerbia captado por outros tecidos (fgado,
corao) e oxidado de volta a piruvato. No fgado, o piruvato utilizado para sintetizar glicose
(gliconeognese), a qual devolvida para o sangue. Circulao de lactato e glicose entre tec. e fgado -> Ciclo
de Cori.
- Tecidos dependentes: em geral possuem baixa demanda de ATP, altos nveis de enzimas glicolticas e
pouco capilares (de tal modo que o O2 deve difundir por uma distncia maior para atingir as cls-alvo), ou
ainda, algum aspecto da funo celular:
- Eritrcitos no tm mitocndrias, pois o metabolismo oxidativo pode interferir na sua funo
de transporte de O2 ligado hemoglobina.
- Um pouco do cido lctico produzido pela gliclise anaerbia na pele secretado no suor,
onde atua como agente antibacteriano.
- Acidose lctica: Colapso do sistema circulatrio (infarto do miocrdio, embolia pulmonar, hemorragia
no-controlada, indivduo em choque) -> falha em levar quantidades adequadas de oxignio aos tecidos ->
prejuzo na fosforilao oxidativa e sntese de ATP.
- Para sobreviver, as clulas utilizam a gliclise anaerbia, elevando a concentrao de lactato
no plasma.
- Dbito de oxignio: aumento de oxignio necessrio para a recuperao aps um perodo em
que a sua disponibilidade foi inadequada. A medida dos nveis sanguneos de cido lctico fornece uma
deteco rpida do dbito de oxignio.
Gliclise anaerbia: 2 molc de ATP geradas p/ cada glicose convertida em 2 lactatos. No h produo ou
consumo lquido de NADH. (Medula renal, eritrcitos maduros, leuccitos, clulas do cristalino, da crnea, dos
testculos).
Gliclise aerbia: 2 molc de ATP geradas p/ cada glicose convertida em 2 piruvatos. 2 molc de NADH
produzidas p/ cada glicose. Maior parte desse NADH oxidada na cadeia de transporte de eltrons produzindo
aproximadamente 3 molc de ATP.
METABOLISMO DA FRUTOSE
- A frutose metabolizada pela converso
a gliceraldedo-3-P e diidroxiacetona-
fosfato, que so intermedirios da gliclise.
As etapas so paralelas quelas da gliclise.
- A hexocinase possui baixa afinidade pela
frutose (alto Km). Assim, quando a
concentrao de frutose intracelular
muuuuito alta, a hexocinase capaz de
fosforila-la a frutose-6-P, que entra na via
glicoltica.
- A primeira etapa do metabolismo da
frutose, assim como no da glicose, a
fosforilao. A frutocinase, a principal
cinase envolvida, fosforila frutose na
posio 1. A frutocinase tem uma Vmx alta
e rapidamente fosforila frutose quando ela
entra na clula.
- A frutose-1-fosfato formada no um intermedirio da gliclise, mas sim quebrada pela aldolase B
(frutose-1-fosfato-aldolase) a diidroxiacetona-fosfato (intermedirio da gliclise) e gliceraldedo. O
gliceraldedo , ento, fosforilado a gliceraldedo-3-P pela triose-cinase.
- Diidroxiacetona-Fosfato e gliceraldedo-3-P so intermedirios da rota glicoltica e podem atravs
dela a piruvato. Tambm podem ser convertidos a glicose por gliconeognese.
- Embora todas as aldolases (A, B, C e fetal) possam quebrar frutose-1,6-bifosfato, apenas aldolase B
tambm pode quebrar frutose-1-fosfato.
- Aldolase B a enzima limitante da velocidade do metabolismo da frutose (afinidade muito menor por
frutose-1-fosfato do que por frutose-1,6-bifosfato). Aps alta ingesto de frutose, pessoas normais acumulam
frutose-1-fosfato no fgado enquanto ela convertida lentamente a intermedirios glicolticos.
- Fosforilao da frutose:
- Muita frutose: frutose -> hexocinase -> frutose-6-fosfato.
- Normal: frutose -> frutocinase -> frutose-1-fosfato.
- Clivagem da frutose-1-fosfato:
- frutose-1-fosfato -> aldolase B ->
1 diidroxiacetona-fosfato -> triose-fosfato-isomerase
+
1 gliceraldedo -> triose-cinase e ATP
2 gliceraldedo-3-fosfatos
- Cintica do metabolismo da frutose:
- Metabolismo da frutose mais rpido que a glicose porque as
trioses formadas a partir da frutose-1-fosfato desviam da reao da
fosfofrutocinase (PFK-1) etapa marca-passo mais importante no
controle da velocidade da gliclise.
- Deficincias no metabolismo da frutose:
- Condio benigna: deficincia de frutocinase.
- Condio grave: deficincia de aldolase B (intolerncia
hereditria frutose).
- Frutose-1-fosfato se acumula -> nveis de ATP e P inorgnico -
> adenina convertida em cido rico, causando hiperuricemia -> afeta a
gliconeognese (causando hipoglicemia com vmitos) e a sntese de
protenas ( dos fatores de coagulao sangunea e outros) -> falncia
heptica e morte.
- Inibio da gliconeognese e glicogenlise.
- Converso da manose em frutose-6-fosfato:
- Manose um epmero (tipo de ismero) em C-2 da glicose
(diferena na posio do grupo hidroxila no carbono 2). Importante
componente de glicoprotenas.
- Manose -> hexocinase manose-6-fosfato fosfomanose-
isomerase frutose-6-fosfato.
- H pouca manose nos carboidratos da dieta.
- Converso de frutose em glicose, via sorbitol: (rota poliol)
- Aldose-redutase: cristalino, retina, clulas de Schwann de nervos
perifricos, fgado, rins, placenta, eritrcitos e cls dos ovrios e da
vescula seminal.
- Sorbitol-desidrogenase: cls do fgado, ovrio, espermatozoides
e vesculas seminais.
- Glicose aldose-redutase (reduo) + NADPH sorbitol
sorbitol-desidrogenase (oxidao em carbono 2) + NADPH frutose
- Espermatozoides usam frutose como principal substrato
energtico no lquido seminal e trocam para glicose no trato reprodutor
feminino. A utilizao de frutose parece prevenir a quebra acrossomal da
membrana plasmtica (e consequente ativao) enquanto os
espermatozoides ainda esto no lquido seminal.
- Via do sorbitol no fgado: qualquer sorbitol disponvel
convertido em um substrato que pode entrar na gliclise ou na
gliconeognese.
- [glicose intracelular] + NADPH aldose-redutase sintetize
muito sorbitol acmulo de sorbitol na clula (acentuado quando
sorbitol-desidrogenase deficiente/ausente).
- O alto nvel de sorbitol gera efeitos osmticos muito fortes, causando inchao pela reteno
de gua. Em diabetes, pode ser responsvel pela formao de catarata, neuropatia perifrica e problemas
vasculares que levam formao de nefropatia e retinopatia.
METABOLISMO DA GALACTOSE
- Deficincia na piruvato-desidrogenase:
- a causa bioqumica mais comum de acidose lctica congnita.
- Faz com que o piruvato seja desviado para a reao de formao
de cido lctico, via lactato-desidrogenase.
- Gera problema principalmente para o encfalo, que depende do
ciclo do cido ctrico para a produo da maior parte de sua energia e
muito sensvel acidose. Pode gerar profundo retardo psicomotor,
leses no crtex cerebral, levando morte.
- O defeito na E1 ligado ao X dominante.
- No h tratamento. Uma dieta cetognica (- carboidrato e +
gorduras) parece melhorar o quadro, fornecendo suprimento de
combustvel alternativo na forma de corpos cetnicos.
- Etapa 1: o C-1 do piruvato liberado como CO2, e o C-2, que no piruvato est no estado de oxidao
de um aldedo, unido ao TPP como um grupo hidroxietil. (a etapa mais lenta)
- Etapa 2: transferncia de dois eltrons e do grupo acetil a partir do TPP para a forma oxidada do grupo
lipoil-lisina do centro do complexo, formando o acetil-tioster do grupo lipoil reduzido.
- Etapa 3: transesterificao na qual o grupo -SH da CoA substitui o grupo -SH de E2, produzindo acetil-
CoA e a forma completamente reduzida (ditiol) do grupo lipoil.
- Etapa 4: E3 promove a transferncia de dois tomos de hidrognio dos grupos lipoil reduzidos de E2
ao grupo prosttico FAD de E3, restaurando a forma oxidada do grupo lipoil-lisina de E2, formando FADH2.
- Etapa 5: o FADH2 reduzido de E3 transfere um on hidreto ao NAD1, formando NADH.
PROBLEMA 2.2
CICLO DO CIDO CTRICO
- Para iniciar uma rodada do ciclo, a acetil-CoA doa seu grupo acetil ao composto de 4 carbonos
oxaloacetato, formando o composto de 6 carbonos citrato. O citrato , em seguida, transformado a isocitrato,
tambm uma molcula com 6 carbonos, o qual desidrogenado com a perda de CO2 para produzir o composto
de 5 carbonos -cetoglutarato (tambm chamado de oxoglutarato). O -cetoglutarato perde uma segunda
molcula de CO2, originando ao final o composto de 4 carbonos succinato. O succcinato , ento, convertido
por quatro etapas enzimticas ao composto de 4 carbonos oxaloacetato que est, assim, pronto para reagir
com outra molcula de acetil-CoA.
- Em cada rodada do ciclo entra um grupo acetil (2 carbonos) na forma de acetil-CoA, e so removidas
duas molculas de CO2; uma molcula de oxaloacetato utilizada para a formao do citrato e uma molcula
de oxaloacetato regenerada.
- 4 das 8 etapas deste processo so oxidaes, nas quais a energia da oxidao conservada de
maneira muito eficiente na forma das coenzimas reduzidas NADH e FADH2.
- Sua funo no est limitada conservao energtica: intermedirios do ciclo com 4 e 5 carbonos
servem como precursores para uma ampla variedade de produtos.
- A acetil-CoA produzida deve ser completamente oxidada a CO2 para que o mximo da energia
potencial possa ser extrado destes combustveis. No entanto, a oxidao direta do acetato (ou da acetil-CoA)
a CO2 no bioquimicamente possvel (formaria tambm CH4), menos reativo que o metileno formado.
- A oxidao do grupo metileno (oxidao do succinato) forma um grupo carbonil (oxaloacetato), que
quimicamente mais reativo do que metano/grupo metileno.
- Para a acetil-CoA ser oxidada de maneira eficiente, o seu grupo metil deve estar ligado a alguma coisa.
A primeira etapa do ciclo do cido ctrico resolve o problema do grupo metil pouco reativo por meio da
condensao da acetil-CoA com o oxaloacetato. O carbonil do oxaloacetato atua como centro eletroflico, que
atacado pelo carbono do grupo metil da acetil-CoA para a formao do citrato. O grupo metil do acetato
convertido a metileno no cido ctrico. Esse cido tricarboxlico, ento, prontamente passa por uma srie de
oxidaes que eliminam dois carbonos na forma de CO2.
- Cada etapa envolve ou uma oxidao que conserve energia ou ela um preldio necessrio para a
oxidao, colocando grupos funcionais em posies que facilitem a oxidao ou a descarboxilao oxidativa.
1) FORMAO DO CITRATO
- Condensao aldlica de acetil-CoA e
oxaloacetato para a formao do citrato, catalisada
pela citrato-sintase. (Condensao de Claisen)
- Apresenta equilbrio bastante deslocado para
direita.
- Citrato-sintase ativada alostericamente por
Ca2+ e ADP e inibida por ATP, NADH, succinil-CoA e
derivados acil-CoA graxos.
- No entanto, a principal forma de regulao pela
disponibilidade de seus substratos.
- O carbono do metil do grupo acetil unido ao grupo carbonil (C-2) do oxaloacetato.
- Acetil-CoA + oxaloacetato Citroil-CoA citrato + CoA livre.
- A hidrlise do intermedirio tio-ster transitoriamente formado de alta energia torna a reao direta
altamente exergnica.
- A grande e negativa variao de energia livre padro da reao da citrato-sintase fundamental para
o funcionamento do ciclo (j que a concentrao de oxaloacetato normalmente muito baixa). A CoA liberada
nessa reao reciclada para participar da descarboxilao oxidativa de outra molcula de piruvato pelo
complexo PDH.
- Citrato inibe fosfofrutocinase (que determina a veloc. da gliclise) e ativa acetil-CoA-carboxilase
(limitante da veloc. de sntese de cidos graxos).
2) ISOMERIZAO DO CITRATO
- A enzima aconitase (mais formalmente,
aconitato-hidratase) catalisa a transformao
reversvel do citrato a isocitrato, pela formao
intermediria do cido tricarboxlico cis-aconitato,
o qual normalmente no se dissocia do stio ativo.
- A aconitase pode promover a adio reversvel de
H2O ligao dupla do cis-aconitato ligado
enzima de duas maneiras diferentes, uma levando
a citrato e a outra a isocitrato.
- Embora a concentrao de isocitrato seja baixa no
equilbrio (menos de 10%, a 25C e pH 7,4), ele
rapidamente consumido na prxima etapa do ciclo,
diminuindo sua concentrao no estado estacionrio e deslocando a reao para a direita.
- A aconitase contm um centro de ferro-enxofre, que atua tanto na ligao do substrato ao stio ativo
quanto na adio ou na remoo cataltica de H2O. Em clulas exauridas de ferro, a aconitase perde o centro
de ferro-enxofre e adquire uma nova funo na regulao da homeostase do ferro. (Realiza mais de uma funo)
- A aconitase inibida por fluoracetato, utilizado como raticida. O fluoracetato convertido em
fluoracetil-CoA, que condensa com o oxalacetato para formar fluorcitrato (potente inibidor da aconitase),
resultando em acmulo de citrato.
5) CLIVAGEM DA SUCCINIL-CoA
- A succinil-CoA, como a acetil-CoA, tem uma ligao
tioster com uma energia livre padro de hidrlise
grande e negativa. A energia liberada pelo
rompimento dessa ligao utilizada para impelir a
sntese de uma ligao fosfoanidrido no GTP ou ATP,
com formao de succinato.
- A enzima que catalisa essa reao reversvel
chamada de succinil-CoA-sintetase ou succinato-
tiocinase.
- Essa reao que poupa energia envolve uma etapa intermediria, na qual a prpria molcula da
enzima fosforilada em um resduo de His no stio ativo. Esse grupo fosfato, que tem alto potencial de
transferncia de grupo, transferido ao ADP (ou GDP) para a formao de ATP (ou GTP).
- A formao de ATP (ou GTP) custa da energia liberada pela descarboxilao oxidativa do
-cetoglutarato uma fosforilao ao nvel do substrato. O GTP formado pela succinil-CoA-sintetase pode
doar o grupo fosfato terminal ao ADP para formar ATP, em uma reao reversvel catalisada pela nucleosdeo-
difosfato-cinase.
- O resultado lquido da atividade de cada isoenzima da succinil-CoA-sintetase a conservao de
energia como ATP. No h variao de energia livre na reao da nucleosdeo-difosfato-cinase; ATP e GTP so
energeticamente equivalentes.
6) OXIDAO DO SUCCINATO
- O succinato formado a partir da succinil-CoA oxidado
a fumarato pela flavoprotena succinato-desidrogenase.
- A enzima contm trs grupos ferro-enxofre diferentes
e uma molcula de FAD covalentemente ligada. Os
eltrons do succinato passam pelo FAD e pelos centros
de ferro-enxofre antes de entrarem na cadeia de
transportadores de eltrons da membrana mitocondrial interna. O fluxo dos eltrons do succinato ao longo
desses transportadores acoplado sntese de ~ 1,5 molc de ATP por par de eltrons.
- Malonato, anlogo do succinato normalmente ausente nas clulas, um forte inibidor competitivo da
succinato-desidrogenase. Oxalacetato tambm inibe a succinato-desidrogenase.
- O FAD o aceptor de eltrons porque o poder redutor do succinato no suficiente para reduzir o NAD+.
7) HIDRATAO DO FUMARATO
- A hidratao reversvel do fumarato a L-malato
catalisada pela fumarase (fumarato-hidratase).
- O fumarato tambm produzido pelo ciclo da ureia, na
sntese de purinas e durante o catabolismo dos AA
fenilalanina e tirosina.
- Essa enzima altamente estereoespecfica; ela catalisa a
hidratao da ligao dupla trans do fumarato, mas no a
da ligao dupla cis do maleato (o ismero cis do fumarato).
Na direo inversa (de L-malato para fumarato), a fumarase
igualmente estereoespecfica: D-malato no um
substrato.
8) OXIDAO DO MALATO
- A L-malato-desidrogenase ligada ao NAD catalisa a
oxidao de L-malato a oxaloacetato, produzindo o
terceiro e ltimo NADH do ciclo.
- O equilbrio dessa reao muito deslocado para a
esquerda sob as condies termodinmicas padro,
porm, nas clulas intactas, o oxaloacetato
continuamente removido pela reao altamente exergnica da citrato-sintase. Isso mantm a concentrao
celular de oxaloacetato extremamente baixa, deslocando a reao da malato-desidrogenase no sentido da
formao de oxaloacetato.
- O oxaloacetato tambm produzido por transaminao, a partir do AA cido asprtico.
- Embora o ciclo do cido ctrico gere diretamente somente um ATP por rodada (na converso de succinil-CoA
a succinato), as quatro etapas de oxidao do ciclo abastecem a cadeia respiratria, via NADH e FADH2, com
um grande fluxo de eltrons e, assim, levam formao de um grande nmero de molculas de ATP durante
a fosforilao oxidativa.
- Um grupo acetil com dois carbonos entra no ciclo combinando-se com o oxaloacetato. Dois tomos de
carbono saem do ciclo na forma de CO2 pela oxidao do isocitrato e do a-cetoglutarato. A energia liberada
por estas oxidaes foi conservada pela reduo de trs NAD+ e um FAD e pela produo de um ATP ou GTP.
No final do ciclo, uma molcula de oxaloacetato foi regenerada. Os dois tomos de carbono que emergem
como CO2 no so os mesmos dois carbonos que entraram na forma de grupo acetil.
- A oxidao de um NADH pela cadeia transportadora de eltrons gera aproximadamente 2,5 ATP, enquanto
a oxidao do FADH2 fornece 1,5 ATP.
REAES ANAPLERTICAS
- Conforme os intermedirios do ciclo do cido ctrico so removidos para servirem como precursores
na biossntese, eles so repostos por reaes anaplerticas.
- A reao anaplertica mais importante no fgado e nos rins de mamferos a carboxilao reversvel
do piruvato pelo CO2 para a formao de oxaloacetato, catalisada pela piruvato-carboxilase. Quando o ciclo
do cido ctrico est deficiente em oxaloacetato ou qualquer outro intermedirio, o piruvato carboxilado
para produzir mais oxaloacetato. A adio enzimtica de um grupo carboxil ao piruvato requer energia, que
suprida pelo ATP a energia livre necessria para unir um grupo carboxil ao piruvato aproximadamente igual
energia livre disponibilizada pelo ATP.
- Sempre que a acetil-CoA, o combustvel do ciclo do cido ctrico, est presente em excesso, ela
estimula a reao da piruvato-carboxilase para a produo de mais oxaloacetato, permitindo que o ciclo utilize
mais acetil-CoA na reao da citrato-sintase.
- Alm da acetil-CoA, qualquer composto que origine um intermedirio do ciclo do cido ctrico com quatro
ou cinco carbonos por exemplo, os produtos da degradao de muitos aminocidos podem ser oxidados
pelo ciclo.
- O ciclo do cido ctrico anfiblico, servindo ao catabolismo e ao anabolismo; os intermedirios do ciclo
podem ser desviados e utilizados como material de partida para diversos produtos da biossntese.
REGULAO DO CICLO DO CIDO CTRICO
- Trs fatores controlam a velocidade do fluxo no
ciclo: disponibilidade de substrato, inibio pelos
produtos acumulados e inibio alostrica por
retroalimentao das enzimas que catalisam as
etapas iniciais do ciclo.
- Cada uma das trs etapas fortemente exergnicas
do ciclo aquelas catalisadas por citrato-sintase
(etapa 1), isocitrato-desidrogenase (etapa 3) e
-cetoglutarato-desidrogenase (etapa 4) podem
tornar-se a etapa limitante da velocidade sob
algumas circunstncias.
- A disponibilidade dos substratos da citrato-
sintase (acetil-CoA e oxaloacetato) varia com o
estado metablico da clula e, s vezes, limita a
taxa de formao de citrato.
- O NADH, produto da oxidao do citrato e do
-cetoglutarato, acumula-se sob determinadas
condies, e em alta [NADH]/[NAD+] ambas as
reaes de desidrogenao so fortemente
inibidas pela ao das massas.
- Na clula, de maneira similar, a reao da malato-desidrogenase est essencialmente em equilbrio
(ou seja, limitada pelo substrato), e quando a [NADH]/[NAD+] est alta, a concentrao de oxaloacetato est
baixa, desacelerando a primeira etapa do ciclo.
- O acmulo de produto inibe as trs etapas limitantes do ciclo:
- A succinil-CoA inibe a -cetoglutarato-desidrogenase (e tambm a citrato-sintase);
- O citrato bloqueia a citrato-sintase;
- O produto final, ATP, inibe a citrato-sintase e a isocitrato-desidrogenase. A inibio da citrato-
sintase pelo ATP abrandada por ADP, um ativador alostrico dessa enzima.
- Nos msculos dos vertebrados, Ca2+, o sinalizador para a contrao e o aumento concomitante na
demanda de ATP, ativa a isocitrato-desidrogenase e a -cetoglutarato-desidrogenase, assim como ativa o
complexo da PDH. Dessa forma, as concentraes dos substratos e dos intermedirios do ciclo do cido ctrico
ajustam o fluxo dessa via para a velocidade que fornea as concentraes timas de ATP e NADH.
- Sob condies normais, as velocidades da gliclise e do ciclo do cido ctrico esto integradas de modo
que a quantidade de glicose metabolizada a piruvato seja exatamente a quantidade suficiente para suprir o
ciclo do cido ctrico com o seu combustvel, os grupos acetil da acetil-CoA.
- Piruvato, lactato e acetil-CoA normalmente so mantidos nas concentraes do estado estacionrio.
- A velocidade da gliclise vinculada velocidade do ciclo do cido ctrico no apenas por meio da
inibio pelos altos nveis de ATP e NADH, os quais so comuns a ambos os estgios da oxidao da glicose, a
via glicoltica e a respirao, mas tambm regulada pela concentrao de citrato. Citrato, o produto da
primeira etapa do ciclo do cido ctrico, um importante inibidor alostrico da fosfofrutocinase-1 na via
glicoltica.
CADEIA TRANSPORTADORA DE
ELTRONS / FOSFORILAO OXIDATIVA
COENZIMA Q (CoQ; Q)
COMPLEXO III
- Tambm chamado coenzima Q citocromo c redutase, constitudo por dois citocromos b, por um
centro Fe-S e pelo citocromo c1.
- As transferncias de eltrons da CoQ para os componentes do complexo III e deste para o citocromo
c1 so acompanhadas de movimentos de prtons; os citocromos e o centro Fe-S recebem apenas eltrons, e
os prtons presentes na CoQ reduzida (QH2) so liberados no espao intermembranas.
- Ciclo Q: consta de duas etapas, nas quais os dois eltrons de QH2 so passados, um a um, para o
citocromo c, com a formao intermediria da semiquinona, QH.
- Na primeira etapa, QH2 perde 1 eltron e 1 prton, formando QH. O eltron segue a rota QH2
Fe-S c1 c e o H+ liberado no espao intermembranas. A semiquinona converte-se na forma oxidada,
Q, por transferncia do seu eltron aos citocromos b e por extruso do prton. O eltron volta para o Q, que
reage com um H+ da matriz, reconstituindo QH. A transferncia de um dos eltrons de QH2 para o citocromo
c resulta, portanto, na extruso de 2H+ e no consumo de um H+ da matriz para formar QH.
- Na segunda etapa, outra molcula de QH2 percorre a mesma sequncia de reaes da
primeira etapa, at a passagem do eltron para os citocromos b e formao de Q. Nessa etapa, esse eltron
utilizado para reduzir a semiquinona formada na etapa anterior (QH) e, custa de um H+ do interior da
mitocndria, regenerar QH2. A reduo da 2 molcula de citocromo c promove a extruso de mais 2 H+, o
consumo de um outro H+ da matriz, a regenerao da molcula de QH2 consumida e a produo da forma
oxidada, Q, que se torna disponvel para receber os eltrons dos componentes da cadeia que a antecedem.
CITOCROMO C
- Ao contrrio dos outros citocromos, que so protenas integradas, o citocromo c uma protena
perifrica e relativamente pequena. Seu tamanho e mobilidade permitem-lhe cumprir sua funo na cadeia
de transporte de eltrons, a de conectar o complexo III, do qual recebe eltrons, ao complexo IV, ao qual doa
eltrons.
COMPLEXO IV
- Tambm chamado citocromo c oxidase,
contm dois citocromos do tipo a (a e a3) e dois
ons de cobre, cada qual associado a um dos dois
citocromos. Os ons de cobre, alternando entre
os estados de oxidao Cu2+ e Cu+, fazem parte
do transporte de eltrons.
- A subunidade II mitocondrial contm dois ons
cobre complexados com os grupos -SH de dois
resduos de Cys em um centro binuclear que
lembra os centros de 2Fe-2S das protenas ferro-
enxofre. A subunidade I contm dois grupos
heme, designados a e a3, e um outro on cobre
(CuB). Heme a3 e CuB formam um segundo
centro binuclear que aceita eltrons de heme a e
os transfere ao O2 ligado ao heme a3.
- A transferncia de eltrons pelo complexo IV
d-se do citocromo c para o centro de CuA, para
o heme a, para o centro de heme a3-CuB e,
finalmente, para o O2. Para cada quatro eltrons
que passam por complexo, a enzima consome
quatro substratos H+ da matriz (lado N) na
converso de O2 a 2H2O. Ela tambm usa a
energia dessa reao redox para bombear um prton para fora em direo ao espao intermembrana (lado P)
para cada eltron que passa, contribuindo para o potencial eletroqumico produzido pelo transporte de
prtons possibilitado pela energia dessas reaes redox pelos complexos I e III.
- Esta reduo do O2 por quatro eltrons envolve centros redox
que carregam apenas um eltron por vez, e ela deve ocorrer sem
a liberao de intermedirios que no so completamente
reduzidos, como perxido de hidrognio ou radicais livres hidroxila espcies muito reativas que danificariam
os componentes celulares. Os intermedirios permanecem fortemente ligados ao complexo, at serem
completamente convertidos em gua.
FOSFORILAO OXIDATIVA
HIPTESE QUIMIOSMTICA
- Explica como a energia livre gerada pelo transporte de eltrons atravs da cadeia transportadora de
eltrons utilizada para produzir ATP a partir de ADP + Pi.
- Bomba de prtons: O transporte de eltrons est acoplado fosforilao do ADP pelo
transporte de prtons (H+) atravs da membrana mitocondrial interna, prtons esses que so bombeados da
matriz para o espao intermembranas. Esse processo cria, atravs da membrana mitocondrial interna, um
gradiente eltrico (com cargas + positivas no lado externo que no lado interno) e um gradiente de pH (o meio,
no lado de fora da membrana, est em um pH mais baixo do que no lado interno. A energia gerada por esse
gradiente impulsiona a sntese de ATP, funcionando como o intermedirio comum que acopla a oxidao
fosforilao.
- ATP-sintase: Complexo que sintetiza ATP, utilizando a energia do gradiente de prtons
gerado pela cadeia transportadora. Tambm chamada de ATPase, pois, isolada, catalisa a hidrlise do ATP a
ADP e Pi. A hiptese prope que, aps os prtons serem transferidos para o lado citoslico da membrana
mitocondrial interna, eles retornam matriz mitocondrial passando atravs de um canal no complexo ATP-
sintase, resultando ento na sntese de ATP a partir de ADP e Pi e, ao mesmo tempo, dissipando os gradientes
eltricos e de pH.
- Oligomicina: droga que se liga ao pednculo da ATP-sintase, fechando o canal de H+ e
impedindo o retorno dos prtons matriz mitocondrial. Uma vez que os gradientes eltrico e de pH no
podem ser dissipados na presena dessa droga, o transporte de eltrons cessa, devido dificuldade de
bombear mais prtons contra gradientes to grandes.
- Protenas desacopladoras: protenas encontradas na membrana mitocondrial que
criam um vazamento de prtons, permitindo a eles retornarem matriz mitocondrial sem que a energia
seja capturada como ATP, sendo liberada como calor.
- Desacopladores sintticos: O transporte de eltrons e a fosforilao podem ser
desacoplados por meio de compostos que aumentam a permeabilidade mitocondrial interna a prtons. Ex.:
2,4-dinitrofenol, transportador de prtons lipoflico, que difunde facilmente atravs da membrana. Faz com
que o transporte de eltrons funcione em uma alta velocidade, sem estabelecer um gradiente de prtons, de
forma semelhante ao que ocorrem com as UCPs. A energia produzida liberada como calor em vez de ser
utilizada para sintetizar ATP. Em doses altas, alguns salicilatos desacoplam a fosforilao, explicando a febre
que acompanha superdoses txicas.
- Sistema de transporte atravs da membrana:
- A membrana interna impermevel maior parte das substncias hidroflicas ou com carga.
Essa membrana contm, porm, numerosas protenas de transporte, que permitem a passagem de molculas
especficas desde o citosol at a matriz.
- Transporte de ATP-ADP: A membrana interna requer transportadores especficos para
transportar o ADP e o Pi do citosol para dentro da mitocndria. Um carreador de nucleotdeos da adenina
transporta uma molcula de ADP do citosol para a mitocndria, enquanto exporta um ATP da matriz para o
citosol. Ele fortemente inibido pela toxina vegetal atractilosdeo, resultando na depleo do conjunto de
ADP intramitocondrial e na inibio da produo de ATP.
- Transporte de equivalentes redutores: A membrana interna no possui uma protena
transportadora de NADH, de modo que o NADH produzido no citosol no pode penetrar diretamente na
mitocndria. Os dois eltrons do NADH, no entanto, so transportados do citosol para a mitocndria utilizando
mecanismos de lanadeiras. Na lanadeira do glicerofosfato, dois eltrons so transferidos do NADH para a
flavoprotena-desidrogenase, localizada na membrana interna. Essa enzima, ento, doa seus eltrons para a
cadeia de transporte, de modo semelhante ao que ocorre com a succinato-desidrogenase. Essa lanadeira
resulta, portanto, na sntese de dois ATPs para cada NADH citoslico oxidado. Na lanadeira do malato-
aspartato, ocorre produo de NADH (em vez de FADH2) na matriz mitocondrial, levando produo de 3
ATPs para cada NADH citoslico oxidado.
USOS DO NADPH
- Biossntese redutora: Parte da energia da glicose-6-fosfato convertida em NADPH uma molcula
que pode ser usada em reaes que demandam alto poder redutor de um doador.
- Reduo do perxido de hidrognio
- A glutationa reduzida (GSH) protege a clula por
destruir o perxido de hidrognio e os radicais
livres hidroxil. A regenerao de GSH a partir de
sua forma oxidada (GSSG) requer a produo de
NADPH na reao da glicose-6-fosfato-
desidrogenase.
- Os eritrcitos so totalmente dependentes da
via das pentoses para suprimento de NADPH, j
que no possuem fonte alternativa da coenzima.
Se a G6PD estiver deficiente, os nveis de NADPH
cairo, e a glutationa oxidada no poder ser
reduzida. Isso causar acmulo de H2O2,
aumentando a instabilidade da membrana e
causando a lise dos eritrcitos.
- Substncias antioxidantes (alguns agentes
redutores intracelulares, como ascorbato,
vitamina E, -caroteno) conseguem reduzir e,
assim, destoxificar intermedirios do oxignio.
- Sntese de xido ntrico: O NO o fator relaxante derivado do endotlio, que causa vasodilatao ao relaxar
os msculos vasculares. Alm disso, age como neurotransmissor, impede a agregao plaquetria e cumpre
um papel essencial na funo do macrfago (macrfagos ativados formam radicais superxido que se
combinam com o NO para formar intermedirios, os quais se decompem, formando o radical OH, altamente
bactericida).
PROBLEMA 2.3
GLICONEOGNESE
- Em mamferos, alguns tecidos dependem quase completamente de glicose para sua energia
metablica. Para o crebro humano e o sistema nervoso, assim como para os eritrcitos, os testculos, a
medula renal e os tecidos embrionrios, a glicose do sangue a principal ou a nica fonte de combustvel.
- Apenas o crebro requer em mdia 120 g de glicose por dia mais da metade de toda a glicose
estocada como glicognio nos msculos e no fgado. No entanto, o suprimento de glicose a partir desses
estoques no sempre suficiente; entre as refeies e durante perodos de jejum mais longos, ou aps
exerccio vigoroso, o glicognio se esgota. Para esses perodos, a sntese de glicose realizada pela
gliconeognese, que converte em glicose o piruvato e os compostos relacionados, com 3 e 4 carbonos.
- Em mamferos, a gliconeognese ocorre principalmente no fgado, e em menor extenso no crtex
renal e nas clulas epiteliais que revestem internamente o intestino delgado. A glicose assim produzida passa
para o sangue e vai suprir outros tecidos.
SUBSTRATOS DA GLICONEOGNESE
- Glicerol: A hidrlise de triacilgliceris leva formao de
cidos graxos e pequena quantidade de glicerol. O catabolismo
da maior parte dos cidos graxos gera apenas Acetil-CoA, que
no precursor de glicose (a reao da piruvato-desidrogenase
irreversvel e as clulas no possuem outra via para converter
acetil-CoA em piruvato).
- O glicerol liberado pela hidrlise fosforilado pela
glicerol-cinase, resultando em glicerol-fosfato. A oxidao do
carbono central do glicerol-fosfato pela glicerol-fosfato-
desidrogenase leva formao de di-hidroxiacetona-fosfato,
intermedirio da gliconeognese no fgado.
- O glicerol-fosfato um intermedirio essencial na sntese
de triacilgliceris nos adipcitos, mas esses no possuem a
glicerol-cinase. Em vez disso, os adipcitos realizam a
gliceroneognese: a converso de piruvato a di-hidroxiacetona-
fosfato pelas reaes iniciais da gliconeognese, seguida pela
reduo da di-hidroxiacetona-fosfato em glicerol-fosfato pela
glicerol-3-fosfato-desidrogenase.
- Lactato: Liberado no sangue pelo msculo esqueltico em exerccio e pelas clulas que no possuem
mitocndrias (eritrcitos). Pelo Ciclo de Cori, o lactato produzido captado pelo fgado, oxidado a piruvato e
reconvertido em glicose, que liberada de volta para circulao.
- Aminocidos: Alguns ou todos os tomos de carbono da maior parte dos aminocidos derivados das
protenas so basicamente catabolizados a piruvato ou em intermedirios do ciclo do cido ctrico. Tais
aminocidos podem, portanto, ser convertidos a glicose e so chamados de glicognicos.
- A alanina e a glutamina, as principais molculas que transportam grupos amino de tecidos
extra-hepticos at o fgado, so aminocidos glicognicos particularmente importantes em mamferos. Aps
a retirada de seus grupos amino da mitocndria dos hepatcitos, os esqueletos de carbono remanescentes
(piruvato e -cetoglutarato, respectivamente) so prontamente canalizados para a gliconeognese.
- Alm do catabolismo de cidos graxos, a acetil-CoA pode ser produzida por acetoacetato e AAs como
lisina e leucina. Como no podem formar glicose, esses compostos originam corpos cetnicos, por isso
chamados de cetognicos.
REAES DA GLICONEOGNESE
- Trs reaes da gliclise so essencialmente irreversveis e no
podem ser utilizadas na gliconeognese: a converso de glicose em
glicose-6-fosfato pela hexocinase, a fosforilao da frutose-6-fosfato
em frutose-1,6-bifosfato pela FPK-1 e a converso de
fosfoenolpiruvato em piruvato pela piruvato-cinase. Nas clulas, essas
trs reaes so caracterizadas por uma grande variao negativa da
energia livre, enquanto outras reaes glicolticas tm DG prximo de
zero.
- Na gliconeognese, as trs etapas irreversveis so contornadas
por um grupo distinto de enzimas, catalisando reaes
suficientemente exergnicas para serem efetivamente irreversveis no
sentido da sntese de glicose. Assim, tanto a gliclise quanto a
gliconeognese so processos irreversveis nas clulas.
CARBOXILAO DO PIRUVATO
- A primeira reao de contorno da gliconeognese a converso
de piruvato em fosfoenolpiruvato (PEP). A fosforilao do piruvato
alcanada por uma sequncia de reaes de desvio que, em
eucariotos, requer enzimas existentes tanto no citosol como nas
mitocndrias.
- O piruvato primeiro transportado do citosol para a mitocndria
ou gerado dentro da mitocndria a partir da transaminao da
alanina. A seguir, a piruvato-carboxilase, uma enzima mitocondrial
que requer a coenzima biotina, converte o piruvato a oxaloacetato.
- A reao ocorre em duas fases, em dois stios diferentes da
enzima. No stio cataltico 1, o on bicarbonato convertido a CO2 com
gasto de ATP. Em seguida, o CO2 reage com a biotina, formando
carboxibiotinil-enzima. O brao longo composto pela biotina e a cadeia
lateral da Lys transporta o CO2 da carboxibiotinil-enzima para o stio
cataltico 2 na superfcie da enzima, onde o CO2 liberado e reage com
o piruvato, formando oxaloacetato e regenerando o complexo biotinil-
enzima.
- A clivagem de um fosfato de alta energia do ATP impulsiona a
formao do intermedirio enzima-biotina-CO2.
- Essa reao ocorre na mitocndria de clulas hepticas e renais e tem dois propsitos: fornecer um
substrato importante para a gliconeognese e fornecer OAA, que pode repor os intermedirios do ciclo do
cido ctrico. As clulas musculares tambm contm piruvato-carboxilase, associando o uso de OAA mais com
a reposio de intermedirios que com a sntese de glicose.
- Regulao alostrica: A piruvato-carboxilase ativada alostericamente pela acetil-CoA. Nveis
elevados de acetil-CoA podem sinalizar um de diversos estados metablicos nos quais necessria uma
sntese aumentada de oxaloacetato (durante jejum, quando OAA utilizado na sntese de glicose no fgado e
rim). Por outro lado, com nvel de acetil-CoA, a piruvato-carboxilase encontra-se bastante inativada,
fazendo com que o piruvato seja oxidado pela piruvato-desidrogenase para produo de acetil-CoA, que pode
ser oxidada posteriormente pelo ciclo de Krebs.
- Como a membrana mitocondrial no tem
transportador para o oxaloacetato, antes de ser
exportado para o citosol o oxaloacetato formado a
partir do piruvato deve ser reduzido a malato pela
malato-desidrogenase mitocondrial, com o consumo
de NADH:
OAA + NADH + H+ L-malato + NAD+
- O malato deixa a mitocndria por meio de um
transportador especfico presente na membrana
mitocondrial interna, e no citosol ele reoxidado a
oxaloacetato, com a produo de NADH citoslico:
Malato + NAD+ OAA + NADH + H+
- O oxaloacetato ento convertido a PEP pela PEP-
carboxicinase. Esta reao dependente de Mg2+ e
requer GTP como doador de grupo fosforil (a reao
utiliza energia da hidrlise do GTP):
OAA + GTP PEP + GDP
- A reao reversvel em condies intracelulares;
a formao de um composto de fosfato de alta energia
(PEP) balanceada pela hidrlise de outro (GTP).
- Equao global:
Piruvato + ATP + GTP + HCO3- PEP + ADP + GDP + Pi + CO2
- Dois grupos fosfato de alta energia (um do ATP e um do GTP), cada um rendendo em torno de 50
kJ/mol em condies celulares, devem ser gastos para fosforilar uma molcula de piruvato a PEP. Ao contrrio,
quando PEP convertido a piruvato durante a gliclise, apenas um ATP gerado a partir de ADP.
- Embora a variao da energia livre padro da via de duas etapas de converso do piruvato a PEP seja
de 0,9kJ/mol, a variao real (calculada pela medida das concentraes celulares dos intermedirios)
altamente negativa. Assim, o consumo rpido do PEP em outras reaes, mantendo sua concentrao
relativamente baixa, contribui para tornar esse 1 contorno efetivamente irreversvel na clula.
- O CO2 adicionado ao piruvato na etapa catalisada pela piruvato-carboxilase a mesma molcula
perdida na reao da PEP-carboxicinase.
- Um segundo contorno predomina quando o lactato o precursor glicognico. Essa via faz uso do
lactato produzido pela gliclise nos eritrcitos ou no msculo em anaerobiose.
- A converso de lactato em piruvato no citosol de hepatcitos gera NADH, e a exportao de
equivalentes redutores (como malato) da mitocndria consequentemente desnecessria. Assim, o lactato
oxidado a piruvato, que segue a via normal para produzir OAA, mas esse OAA convertido em PEP dentro da
mitocndria pela PEP-carboxicinase mitocondrial.
DESFOSFORILAO DA FRUTOSE-1,6-BIFOSFATO
- A hidrlise essencialmente irreversvel da frutose-1,6-bifosfato contorna a reao irreversvel da
PFK-1 e fornece uma via energeticamente favorvel para formao de frutose-6-fosfato. Essa reao
catalisada pela frutose-1,6-bifosfatase (FBPase-1), que hidrolisa o fosfato em C-1 (no a transferncia do
grupo fosforil para o ADP).
- A FBPase-1 inibida por altos nveis de AMP (sinaliza baixa energia na clula). Altos nveis de ATP e
baixas concentraes de AMP, por sua vez, estimulam a gliconeognese.
- A FBPase-1 inibida por frutose-2,6-bifosfato, efetor alostrico cuja concentrao influenciada
pelos nveis de glucagon/insulina circulantes.
DESFOSFORILAO DA GLICOSE-6-FOSFATO
- O inverso da reao da hexocinase exigiria a transferncia de um grupo fosforil da glicose-6-fosfato
para ADP, formando ATP, reao energeticamente desfavorvel. A reao catalisada pela glicose-6-fosfatase
no requer a sntese de ATP, sendo a hidrlise simples de uma ligao ster fosfato:
Glicose-6-fosfato + H2O glicose + Pi
- O fgado e o rim so os nicos rgos que liberam glicose livre a partir de glicose-6-fosfato.
- Essa enzima ativada por Mg2+ encontrada no lmen do retculo endoplasmtico de hepatcitos, de
clulas renais e das clulas epiteliais do intestino delgado, mas no encontrada em outros tecidos, que so,
portanto, incapazes de fornecer glicose para o sangue.
- Se outros tecidos tivessem a glicose-6-fosfatase, essa atividade enzimtica hidrolisaria a glicose-6-
fosfato necessria para a gliclise nesses tecidos. A glicose produzida pela gliconeognese no fgado, nos rins
ou ingerida na dieta entregue a esses outros tecidos, inclusive o crebro e os msculos, pela corrente
sangunea.
- Transportadores especficos so responsveis pela liberao de glicose e fosfato de volta ao citosol e,
nos hepatcitos, para o sangue.
- Msculo no tem glicose-6-fosfatase no libera glicose para o sangue.
- Reao global:
2 piruvato + 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH + 2H+ + 4 H2O glicose + 4 ADP + 2 GDP + 6 Pi + 2 NAD+
- Para cada molcula de glicose formada a partir do piruvato, 6 grupos fosfato de alta energia so
consumidos, 4 na forma de ATP e 2 na forma de GTP. Alm disso, duas molculas de NADH so necessrias
para a reduo de duas molculas de 1,3-bifosfoglicerato.
- A sntese de glicose a partir de piruvato um processo relativamente dispendioso. A maior parte
desse alto custo energtico necessria para assegurar a irreversibilidade da gliconeognese.
- Uma segunda vantagem em investir energia para converter piruvato em glicose que se o piruvato
fosse excretado, seu considervel potencial para formao de ATP pela completa oxidao aerbia seria
perdido (mais de 10 ATP so formados por piruvato).
REGULAO DA GLICONEOGNESE
- Glucagon: estimula a gliconeognese por 3 mecanismos:
- Alteraes em efetores alostricos: O glucagon estimula a adenilato-ciclase do fgado a
sintetizar 3,5-AMP cclico (cAMP) a partir de ATP. O AMP cclico ativa a protena-cinase dependente de cAMP,
a qual transfere um grupo fosforil do ATP para a protena bifuncional PFK-2/FBPase-2. A fosforilao desta
protena aumenta sua atividade de FBPase-2 e inibe a atividade de PFK-2. Dessa forma, o glucagon reduz o
nvel celular de frutose-2,6-bifosfato, inibindo a gliclise e estimulando a gliconeognese.
*** Insulina tem efeito oposto: estimula atividade de uma fosfoprotena-fosfatase que
remove o grupo fosforil adicionado, inibindo sua atividade de FBPase-2 e aumentando atividade de PFK-2,
aumentando o nvel de frutose-2,6-bifosfato, estimulando a gliclise e inibindo a gliconeognese.
- Modificao da atividade enzimtica por ligao covalente:
- O glucagon, via aumento dos nveis de AMPc e na atividade da protena-cinase
dependente de AMPc, estimula a converso da piruvato-cinase em sua forma inativa (fosforilada), diminuindo
a converso do PEP a piruvato, tendo o efeito de redirecionar o PEP para a sntese de glicose.
*** Insulina tem o efeito oposto: estimula atividade de fosfoprotena-fosfatase, que
remove o grupo fosforil adicionado, estimulando a converso da piruvato-cinase na sua forma ativa
(desfosforilada).
- Induo da sntese de enzimas:
- Glucagon aumenta a transcrio do gene da PEP-carboxicinase, aumentando assim a
disponibilidade de atividade enzimtica no momento em que os nveis de seu substrato aumentam, com o
jejum.
*** Insulina tem o efeito oposto: causa diminuio na transcrio do RNAm para essa
enzima.
- Disponibilidade de substrato: Nveis diminudos de insulina favorecem a mobilizao de aminocidos
glicognicos a partir de protenas musculares e fornecem esqueletos carbonados para a gliconeognese.
- Ativao alostrica pela acetil-CoA: Durante jejum, ocorre a ativao alostrica da piruvato-
carboxilase heptica pela acetil-CoA. Como resultado da liplise excessiva no tecido adiposo, o fgado
inundado com cidos graxos. Como a formao de acetil-CoA (atravs da -oxidao desses cidos graxos)
maior que a capacidade do fgado de oxid-la a CO2 e H2O, ocorre seu acmulo e ativao da piruvato-
carboxilase. ** Acetil-CoA inibe a piruvato-desidrogenase (piruvato acetil-CoA), estimulando a cinase a
fosforilar o complexo, o que causa a inativao. Desse modo, ela pode redirecionar o piruvato no sentido da
gliconeognese, removendo-o da oxidao no ciclo de Krebs.
- Inibio alostrica pelo AMP: A FBPase-1 inibida por AMP composto que ativa a FPK-1. Assim, um
aumento no AMP estimula vias que oxidam nutrientes, fornecendo energia para a clula.
METABOLISMO DO GLICOGNIO
- Nos organismos, o excesso de glicose convertido em formas polimricas de armazenamento
glicognio nos vertebrados e em muitos microrganismos, amido nas plantas.
- Nos vertebrados, o glicognio encontrado principalmente no fgado e no msculo esqueltico,
podendo representar at 10% do peso do fgado (~100g) e 1 a 2% do peso do msculo (~400g). Se toda essa
glicose fosse dissolvida no citosol de um hepatcito, a concentrao produzida seria suficiente para influenciar
nas propriedades osmticas da clula.
- O glicognio do msculo fornece uma fonte de energia rpida para o metabolismo aerbio e
anaerbio; pode ser gasto em menos de uma hora durante atividade intensa.
- O glicognio heptico serve como um reservatrio de glicose para os outros tecidos quando no h
glicose disponvel (entre as refeies ou no jejum); isto especialmente importante para os neurnios do
crebro, que no podem usar cidos graxos como combustvel.
- Os grnulos de glicognio so agregados complexos de glicognio mais as enzimas que os sintetizam
e os degradam, assim como a maquinaria de regulao dessas enzimas. Os mecanismos gerais de
armazenamento e mobilizao do glicognio so os mesmos no msculo e no fgado, mas as enzimas diferem
em aspectos sutis, mas importantes, que refletem os papis diferentes do glicognio nesses dois tecidos.
ESTRUTURA E FUNO
- Glicognio muscular: reserva de combustvel para sntese de ATP durante a contrao muscular.
- Glicognio heptico: manter a concentrao da glicose sangunea (principalmente no incio do jejum).
- Estrutura: Homopolissacardeo de cadeia ramificada formado, exclusivamente, por -D-glicose.
- Unio glicosdica primria uma ligao (14). Aps 8~10 resduos glicosil, h uma
ramificao (16). Essas molculas existem em grnulos citoplasmticos diferenciados, que contm a
maioria das enzimas necessrias para a sntese e para a degradao de glicognio.
- Variaes do estoque:
- Glicognio heptico aumenta durante o estado alimentado e diminui durante o jejum.
- Glicognio muscular no afetado por perodos curtos de jejum, s diminui moderadamente
em jejuns prolongados (semanas). sintetizado para repor os estoques dos msculos aps terem esgotado
por gastos extenuantes.
- O UDP liberado pela formao da nova ligao (14) pode ser convertido novamente em UTP pela
nucleosdeo-difosfato-cinase:
UDP + ATP UTP + ADP
SNTESE DE SEGMENTO INICIAL PARA INICIAR A SNTESE DE GLICOGNIO
- A glicognio-sintase, formadora da ligao (14), no pode iniciar a sntese da cadeia usando glicose
livre como aceptora de uma molcula de glicose a partir de UDP-glicose. Assim, ela necessita de um iniciador,
geralmente uma cadeia poliglicosdica em (14) ou uma ramificao que tenha, pelo menos, oito resduos
de glicose.
- Na ausncia de um fragmento de glicognio, a protena glicogenina pode servir como aceptora de
resduos de glicose. A glicogenina ao mesmo tempo o iniciador, sobre o qual so montadas novas cadeias, e
a enzima que catalisa essa montagem.
- A primeira etapa na sntese de uma nova molcula de glicognio a transferncia de um resduo de
glicose da UDP-glicose para o grupo hidroxil de uma tirosina especfica da glicogenina, catalisada pela atividade
glicosil-transferase intrnseca da protena. A cadeia nascente se alonga pela adio sequencial de mais sete
resduos de glicose, cada um derivado de uma UDP-glicose; as reaes so catalisadas pela atividade de
extenso de cadeia da glicogenina. Neste ponto, a glicognio-sintase age, alongando ainda mais a cadeia de
glicognio.
- A glicogenina continua associada molcula completa de glicognio, unida covalentemente nica
extremidade redutora da molcula.
- As consequncias clnicas de uma mutao no gene da glicogenina que suprime essa atividade de
polimerizao da protena incluem fadiga muscular e fraqueza, depleo do glicognio no fgado e batimento
cardaco irregular (arritmia cardaca).
FORMAO DAS RAMIFICAES NO GLICOGNIO
- Se nenhuma outra enzima de sntese agir sobre a cadeia, a estrutura resultante ser uma molcula
linear de resduos de glicosil, j que a glicognio-sintase no pode formar as ligaes (16) encontradas nos
pontos de ramificao do glicognio.
- A enzima de ramificao do glicognio (glicosil-(46)-transferase) catalisa a transferncia de um
fragmento terminal de 6 a 7 resduos de glicose da extremidade no redutora de uma ramificao de
glicognio, contendo pelo menos 11 resduos, para o grupo hidroxil C-6 de um resduo de glicose em uma
posio mais interna da mesma ou de outra cadeia de glicognio, criando assim uma nova ramificao.
Resduos adicionais de glicose podem ser ligados nova ramificao pela glicognio-sintase.
- O efeito biolgico da ramificao tornar a molcula mais solvel e aumentar o nmero de stios
acessveis glicognio-fosforilase e glicognio-sintase, as quais agem somente nas extremidades no
redutoras, acelerando a velocidade de degradao e sntese do glicognio.
GLICOGENLISE
- Quando o glicognio degradado, o produto primrio a glicose-1-fosfato, obtida pela clivagem das
ligaes glicosdicas (14). Alm disso, glicose livre liberada a partir de cada resduo glicosil unido por
ligaes (16).
ENCURTAMENTO DAS CADEIAS
- A glicognio-fosforilase catalisa a reao na qual uma ligao glicosdica (14) entre dois resduos
de glicose em uma extremidade no redutora do glicognio atacada por um fosfato inorgnico (Pi),
removendo o resduo terminal na forma de -D-glicose-1-fosfato, por meio de fosforlise simples. (Na
fosforlise, parte da energia da ligao glicosdica preservada pela formao do ster de fosfato, glicose-1-
fosfato).
- O piridoxal-fosfato, que tem papel
mais caracterstico como cofator no
metabolismo dos AA, est ligado
covalentemente enzima, tambm como
cofator. Seu grupo fosfato atua como
catalisador cido geral, promovendo o
ataque pelo Pi sobre a ligao glicosdica.
- A glicognio-fosforilase age
repetidamente sobre as extremidades no
redutoras das ramificaes do glicognio
at que alcance um ponto a 4 resduos de
glicose de um ponto de ramificao
(16), onde interrompe sua ao.
DEGRADAO LISOSSMICA
- Pequena quantidade de glicognio degradada pela enzima lisossmica (14)-glicosidase,
produzindo glicose livre. A deficincia dessa enzima gera acmulo de glicognio em vacolos no citosol,
resultando na doena de armazenamento do glicognio tipo II (doena de Pompe). generalizada (afeta
principalmente fgado, corao e msculos), causa cardiomegalia grave e morte precoce associada falha do
corao. Causa tambm distrofia muscular.
- O resultado dessas sete etapas a produo de um composto com quatro carbonos (butiril), cujos
trs carbonos terminais so totalmente saturados e que permanece unido ACP.
- As etapas so repetidas: Transferncia da cadeia butiril da ACP para o resduo de cistena (2);
Ligao da molcula de malonato ACP (3); Condensao das duas molculas, liberando CO2 (4).
- O grupo carbonila do carbono (carbono 3 - o terceiro carbono a partir do enxofre) ento
reduzido (5), desidratado (6) e novamente reduzido (7), gerando hexanoil-ACP.
- Esse ciclo de reaes repetido mais cinco vezes, cada vez incorporando uma unidade de dois
carbonos (derivada do malonil-CoA) na extremidade carboxila da cadeia do cido graxo em crescimento.
- Quando o cido graxo atinge o comprimento de 16 carbonos, o processo de sntese terminado
com palmitoil-S-ACP.
- A palmitoil-tioesterase cliva a ligao tioster, produzindo uma molcula de palmitato plenamente
saturada (16:0).
(DETALHADO)
1) Carregamento correto dos dois grupos tiis do complexo por acilas: Primeiro, o grupo acetila da
acetil-CoA transferido para a ACP, em uma reao catalisada pelo domnio malonil/acetil-CoA-ACP-
transferase.
2) O grupo acetila , ento, transferido para o grupo -SH da Cys da -cetoacil-ACP-sintase (KS).
3) A transferncia do grupo malonila da malonil-CoA para o grupo -SH da ACP (que est livre),
tambm catalisada pela malonil/acetil-CoA-ACP-transferase.
- No complexo sintase carregado, os grupos acetila e malonila so ativados para o processo de
alongamento da cadeia.
4) A primeira reao na formao da cadeia de um cido graxo uma condensao envolvendo os
grupos acetila e malonila ativados, formando acetoacetil-ACP, grupo acetoacetil ligado ACP pelo grupo
-SH da fosfopantetena; simultaneamente, uma molcula de CO2 produzida.
- Nesta reao, catalisada pela -cetoacil-ACP-sintase, o grupamento acetil transferido do
grupo -SH da Cys da enzima para o grupo malonila ligado ao grupo SH da ACP, tornando-se a unidade de
dois carbonos metil-terminal do novo grupo acetoacetila.
- O tomo de carbono do CO2 formado o mesmo que foi introduzido na malonil-CoA a
partir do HCO3- pela reao da acetil-CoA-carboxilase. Ou seja, a ligao covalente do CO2 transitria.
** O uso de grupos malonila ativados em vez de grupos acetil o que torna as reaes de
condensao termodinamicamente favorveis. (O carbono metileno (C-2) do grupo malonila, situado entre
os carbonos da carbonila e da carboxila, forma um bom nuclefilo. Na etapa de condensao, a
descarboxilao do grupo malonila facilita o ataque nucleoflico do carbono metileno sobre a ligao
tioster entre o grupo acetil e a -cetoacil-ACP-sintase, deslocando o grupo -SH da enzima.
- A energia extra necessria para tornar a sntese dos cidos graxos favorvel fornecida pelo ATP
utilizado na sntese de malonil-CoA a partir de acetil-CoA e HCO3.
5) O acetoacetil-ACP formado sofre reduo do grupo carbonil em C-3, formando d--hidroxibutiril-
ACP. Essa reao catalisada pela -cetoacil-ACP-redutase (KR) e o doador de eltrons o NADPH.
6) Os elementos da gua so removidos dos carbonos C-2 e C-3 da d--hidroxibutiril-ACP, formando
uma ligao dupla no produto, trans-butenoil-ACP. A enzima que catalisa essa desidratao a
-hidroxiacil-ACP-desidratase (DH).
7) A ligao dupla da trans-butenoil-ACP reduzida (saturada), formando butiril-ACP pela ao da
enzima enoil-ACP-redutase (ER). NADPH o doador de eltrons.
- Iniciando outro ciclo, outro grupo malonila liga-se ao grupo -SH da fosfopantetena da ACP, agora
desocupado. A condensao ocorre medida que o grupo butirila, atuando como o grupo acetil no 1 ciclo,
ligado aos dois tomos de carbono do grupo malonil-ACP, com a consequente perda de CO2.
- O produto dessa condensao um grupo acila com 6 carbonos, covalentemente ligado ao grupo
-SH da fosfopantetena. Seu grupo -cetnico reduzido nas trs etapas seguintes do ciclo da sintase,
formando o grupo acila saturado, exatamente como no 1 ciclo de reaes neste caso formando o
produto de 6 carbonos.
- Sete ciclos de condensao e reduo produzem o grupo palmitoila de 16 carbonos saturados,
ainda ligado ACP. O palmitato liberado da ACP pela ao de uma atividade hidroltica (tioesterase; TE)
da protena multifuncional.
- Considerando o processo global em duas etapas: (1) formao do malonil-CoA e (2) ciclos de
condensao/reduo.
7 acetil-CoA + 7 CO2 + 7 ATP 7 malonil-CoA + 7 ADP + 7 Pi
Soma: 8 acetil-CoA + 7 ATP + 14 NADPH + 14H+ palmitato + 8 CoA + 7ADP + 7 Pi + 6 H2O + 14 NADP+
- So formadas apenas 6 molculas de gua. Uma utilizada para hidrolisar a ligao tioster entre
o produto palmitato e a enzima.
- Assim, a biossntese dos cidos graxos como o palmitato requer acetil-CoA e o fornecimento de
energia qumica de duas formas: o potencial de transferncia de grupos do ATP e o poder redutor do
NADPH.
- O ATP necessrio para ligar o CO2 acetil-CoA formando malonil-CoA; as molculas de NADPH
so necessrias para reduzir o grupo -ceto e a ligao dupla.
FONTES DE NADPH
- Via das pentoses o maior fornecedor. 2 NADPH por molcula de glicose que entra na via.
- Converso citoslica do malato a piruvato (malato oxidado e descarboxilado pela enzima mlica
citoslica, ou malato-desidrogenase dependente de NADP+), produz NADPH e CO2:
OAA + NADH + H+ Malato + NAD+
Malato + NADP+ Piruvato + CO2 + NADPH + H+
- Enzimas (dessaturases) tambm presentes no REL so responsveis pela dessaturao dos cidos
graxos de cadeia longa (ou seja, pela adio de ligaes duplas na configurao cis).
- As reaes de dessaturao requerem NADH, citocromo b5 e sua redutase (citocromo b5 redutase)
ligada ao FAD.
- A ligao dupla (tipicamente inserida entre C-9 e C-10, produzindo principalmente 18:1(9) e pouca
quantidade de 16:1(9)) introduzida na cadeia do cido graxo por uma reao oxidativa catalisada pela
acil-CoA graxo-dessaturase, uma oxidase de funo mista.
- Dois substratos diferentes, o cido graxo e o NADPH, sofrem oxidao simultaneamente pelo O2,
perdendo dois eltrons.
- c. graxos poli-insaturados podem ser produzidos por dessaturao adicional + elongao.
** Humanos tm dessaturases para C-9, C-6, C-5 e C-4, mas no tm capacidade para introduzir a
partir de C-10 at o carbono terminal (mega) da cadeia. Da a razo dos cidos linoleico (mega 6) e
linolnico (mega 3) serem nutricionalmente essenciais.
- A maior parte dos cidos graxos sintetizados ou ingeridos por um organismo possui um de dois
destinos: a incorporao em triacilgliceris para o armazenamento de energia metablica ou a
incorporao nos componentes fosfolipdicos da membrana.
- As duas vias iniciam no mesmo ponto: a formao de steres acil graxo de glicerol.
SNTESE DE GLICEROL-FOSFATO
- O glicerol-fosfato o aceptor inicial dos c. graxos durante a sntese de TAG.
- A grande maioria do glicerol-3-fosfato derivada do intermedirio glicoltico di-hidroxiacetona-
fosfato (DHAP) pela ao da glicerol-3-fosfato-desidrogenase citoslica ligada ao NAD (reao de reduo).
Ocorre no fgado e no tecido adiposo.
- No fgado e nos rins, uma pequena parte do glicerol-3-fosfato tambm produzida a partir do
glicerol livre pela ao da glicerol-cinase. *adipcitos no possuem glicerol-cinase.
* Nos adipcitos, o transportador de glicose (GLUT-4) dependente de insulina. Ento, se h pouca
glicose no sangue, logicamente ela no entrar na gliclise, diminuindo a quantidade de DHAP, limitando a
sntese de glicerol-fosfato e de TAG.
- Gliceroneognese no tecido adiposo:
- A gliceroneognese uma verso mais curta da gliconeognese, partindo de piruvato a
DHAP, seguindo-se a converso de DHAP em glicerol-3-fosfato pela enzima citoslica glicerol-3-fosfato-
desidrogenase ligada ao NAD. Depois, o glicerol-3-fosfato utilizado na sntese de TAG.
- No tecido adiposo, a gliceroneognese, acoplada reesterificao dos cidos graxos livres,
controla a velocidade de liberao dos cidos graxos no sangue.
- No tecido adiposo marrom, a mesma via pode controlar a velocidade pela qual os cidos
graxos livres so enviados para a mitocndria para utilizao na termognese.
- Nos seres humanos em jejum, a gliceroneognese no fgado, sozinha, responde pela sntese
de glicerol-3-fosfato suficiente para a reesterificao de at 65% dos cidos graxos em TAG.
- Regulao importante pela PEP-carboxicinase, que limita a velocidade da gliconeognese e
da gliceroneognese.
- Atuando nos receptores de glicocorticoides, hormnios esteroides (como o cortisol e a
dexametasona) aumentam a expresso do gene que codifica a PEP-carboxicinase no fgado, aumentando a
gliconeognese e a gliceroneognese. Ao mesmo tempo, no tecido adiposo, os glicocorticoides suprimem
a expresso do gene que codifica a PEP-carboxicinase, o que resulta em um decrscimo na
gliceroneognese no tecido adiposo.
- Assim, a gliceroneognese regulada reciprocamente no fgado e no tecido adiposo,
afetando o metabolismo dos lipdeos de formas opostas: uma menor velocidade da gliceroneognese no
tecido adiposo leva a uma maior liberao de cidos graxos (e no reciclagem), enquanto uma alta
velocidade no fgado leva a uma maior sntese e exportao dos triacilgliceris.
** As tiazolidinedionas promovem a induo da PEP-carboxicinase no tecido adiposo, levando ao
aumento na sntese dos precursores da gliceroneognese. Portanto, o efeito teraputico das
tiazolidinedionas devido, pelo menos em parte, ao aumento na gliceroneognese, que, por sua vez,
aumenta a sntese de triacilgliceris no tecido adiposo e reduz a liberao de cidos graxos livres do tecido
adiposo para a corrente sangunea.
- A superfcie das gotas lipdicas revestida por perilipinas, famlia de protenas que restringem o
acesso s gotculas lipdicas, evitando a mobilizao prematura dos lipdeos.
- Quando os baixos nveis de glicose no sangue ativam a liberao de glucagon, (1) o hormnio se
liga ao seu receptor na membrana do adipcito e assim (2) estimula a adenilato-ciclase, via uma protena
G, a produzir AMPc. Isso ativa a PKA, que fosforila (3) a lipase sensvel a hormnio (HSL) e (4) as molculas
de perilipina na superfcie da gotcula lipdica. A fosforilao da perilipina causa a (5) dissociao da protena
CGI da perilipina (coativador da triacilglicerol lipase do tecido adiposo).
- A CGI ento se associa com a enzima triacilglicerol lipase no adipcito, ativando-a. A triacilglicerol
lipase ativada (6) converte triacilgliceris em diacilgliceris. A perilipina fosforilada se associa com a HSL
fosforilada, permitindo o acesso superfcie da gotcula lipdica, onde (7) ela hidrolisa os diacilgliceris em
monoacilgliceris. Uma terceira lipase, a monoacilglicerol lipase (MGL) (8) hidrolisa os monoacilgliceris.
- (9) Os c. graxos saem do adipcito, se ligam albumina srica no sangue e so transportados no
sangue; eles so liberados da albumina e (10) entram em um micito por meio de um transportador
especfico de c. graxos. (11) No micito, os c. graxos so oxidados a CO2, e a energia da oxidao
conservada em ATP, que abastece a contrao muscular e outros tipos de metabolismo que necessitam de
energia no micito.
- Em suma, quando hormnios sinalizam a necessidade de energia metablica, os triacilgliceris
armazenados no tecido adiposo so mobilizados (retirados do armazenamento) e transportados aos
tecidos (musculatura esqueltica, corao e crtex renal) nos quais os cidos graxos podem ser oxidados
para a produo de energia. A protena-cinase dependente de AMPc (PKA) leva a mudanas que abrem a
gotcula de lipdio para a atividade de trs lipases, que atuam sobre tri-, di- e monoacilgliceris, liberando
cidos graxos e glicerol.
Triacilglicerol triacilglicerol lipase diacilglicerol HSL fosforilada monoacilglicerol
monoacilglicerol lipase c. graxos.
- Os c. graxos liberados passam dos adipcitos para o sangue, onde se ligam albumina srica,
protena solvel que pode se ligar no covalentemente a at 10 c. graxos por monmero de protena.
Ligados a ela, os c. graxos so transportados aos tecidos como o msculo esqueltico, o corao e o crtex
renal, se dissociam da albumina e so levados por transportadores da membrana plasmtica para dentro
das clulas para servir de combustvel.
- O glicerol liberado pela ao da lipase fosforilado e oxidado a di-hidroxiacetona fosfato (DHAP),
que pode entrar nas vias glicoltica ou gliconeognica. Alternativamente, o glicerol fosfato pode ser usado
na sntese de triacilgliceris ou de fosfolipdios.
- Cerca de 95% da energia biologicamente disponvel dos TAGs residem nas suas trs cadeias longas
de c. graxos; apenas 5% so fornecidos pela poro glicerol.
- Os c. graxos livres precisam se tornar ativados (derivados de CoA) para serem oxidados.
- Os c. graxos livres (AGL) no podem ser utilizados como combustvel pelos eritrcitos, pois estes
no possuem mitocndrias. O sistema nervoso central, por sua vez, tambm no pode utilizar cidos graxos
para obter energia.
* Mais de 50% dos c. graxos liberados dos TAGs do tecido adiposo so reesterificados ao glicerol-
3-fosfato.
* A gliceroneognese feita no tecido adiposo branco diminui os cidos graxos livres plasmticos,
que esto associados com a resistncia insulina na diabetes do tipo 2 e na obesidade.
CICLO DA CARNITINA
- A primeira reao catalisada por uma famlia de isoenzimas presente na membrana mitocondrial
externa, as acil-CoA-sintetases, que catalisam:
cido graxo + CoA + ATP acil-CoA graxo + AMP + (PPi 2 Pi)
- Assim, as acil-CoA-sintetases catalisam a formao de uma ligao tioster entre o grupo carboxil
do cido graxo e o grupo tiol da coenzima A para produzir um acil-CoA graxo, acoplado clivagem do ATP
em AMP e PPi.
- As acil-CoA graxos (assim como acetil-CoA) so compostos de alta energia, sua hidrlise a c. graxos
livres e CoA bastante exergnica. Assim, sua formao favorecida pela hidrlise imediata do pirofosfato
pela pirofosfatase inorgnica.
- Os acil-CoA graxos formados no lado citoslico da membrana externa da mitocndria podem ser
transportados para dentro da mitocndria e oxidados para produzir ATP, ou podem ser utilizados no citosol
para sintetizar lipdios de membrana.
- A segunda reao a ligao transitria dos c. graxos ao grupo hidroxil da carnitina, formando
acil-graxo-carnitina. Essa transesterificao catalisada na membrana externa pela carnitina
aciltransferase I (CAT-I), tambm chamada carnitina-palmitoil-transferase I (CPT-I).
- A passagem para o espao intermembrana ocorre por meio de grandes poros (formados pela
protena porina) na membrana externa. O acil-graxo-carnitina entra na matriz por difuso facilitada atravs
do transportador acil-carnitina/carnitina da membrana mitocondrial interna.
- Na terceira reao, o grupo acil-graxo transferido da carnitina para a CoA intramitocondrial pela
CAT-II (ou CPT-II). Essa enzima, localizada na face citoslica da membrana mitocondrial interna, regenera a
acil-CoA graxo e a libera, juntamente com a carnitina livre, dentro da matriz. A carnitina retorna ao espao
intermembrana por meio do transportador acil-carnitina/carnitina.
- Esse processo mediado pela carnitina o passo limitante para a oxidao de c. graxos na
mitocndria, sendo um ponto de regulao.
- Inibidor do ciclo da carnitina: A malonil-CoA inibe a CPT-I, impedindo a entrada de grupos acila de
cadeia longa na matriz mitocondrial. Assim, a presena de malonil-CoA no citosol (indicando biossntese)
faz com que o palmitato recm-formado no possa ser transferido para o interior da mitocndria.
- Fontes de carnitina: Encontrada principalmente em carnes. Pode ser sintetizada a partir dos AAs
lisina e metionina por enzimas do fgado e rins, mas no nos msculos esqueltico e cardaco, sendo
totalmente dependentes (msculo esqueltico possui 97% de toda a carnitina do corpo).
- Deficincias da carnitina: Resulta na diminuio da capacidade do tecido de usar c. graxos de
cadeia longa (AGCL) como combustvel metablico. Razes secundrias: doenas hepticas (diminuio da
sntese de carnitina), indivduos subnutridos/estritamente vegetarianos, indivduos com maior necessidade
(gestao, infeces graves, traumas), pacientes em hemodilise (que remove carnitina do sangue).
- Deficincias congnitas num dos componentes do sistema da CPT-I, na reabsoro de
carnitina no tbulo renal ou na captao de carnitina pelas clulas podem causar deficincia primria de
carnitina.
- A deficincia gentica de CPT-1 afeta o fgado, incapacitando-o de utilizar AGCL como
combustvel e prejudicando, assim, a capacidade desse tecido de sintetizar glicose durante o jejum; causa
hipoglicemia grave, coma e morte.
- A deficincia de CPT-II afeta principalmente os msculos cardaco e esqueltico, onde os
sintomas de deficincia de carnitina variam desde cardiomiopatia at fraqueza muscular com
mioglobinemia aps exerccio prolongado. O tratamento inclui evitar jejum prolongado, adotando uma
dieta rica em carboidratos e baixa em AGCL, mas suplementada com cidos graxos de cadeia mdia e
carnitina.
OXIDAO DE CIDOS GRAXOS
- Ocorre em trs etapas. Na primeira etapa -oxidao , os cidos graxos sofrem remoo
oxidativa de sucessivas unidades de dois carbonos na forma de acetil-CoA, comeando pela extremidade
carboxlica da cadeia acil-graxo. O resultado global (no caso do palmitato) a converso da cadeia de 16
carbonos em 8 grupos acetil de dois carbonos (acetil-CoA). A formao de cada acetil-CoA requer a remoo
de 4 tomos de hidrognio (dois pares de eltrons e quatro H+) da poro acil-graxo pelas desidrogenases.
- Na segunda etapa, os grupos acetil da acetil-CoA so oxidados a CO2 no ciclo do cido ctrico, que
tambm ocorre na matriz mitocondrial. A acetil-CoA derivada dos cidos graxos ento entra em uma via de
oxidao final comum com a acetil-CoA derivada da glicose precedente da gliclise. As duas primeiras
etapas da oxidao dos cidos graxos produzem os transportadores de eltrons reduzidos NADH e FADH2,
que na terceira etapa doam eltrons para a cadeia respiratria mitocondrial, com a fosforilao
concomitante de ADP a ATP. A energia liberada pela oxidao dos cidos graxos , portanto, conservada
como ATP.
-OXIDAO
- Consiste em uma sequncia de quatro reaes
envolvendo o carbono (carbono 3), a qual resulta
na diminuio da cadeia do cido graxo em 2
carbonos.
- As etapas incluem uma oxidao que produz
FADH2, uma etapa de hidratao, uma segunda
oxidao que produz NADH e uma clivagem tilica
que libera uma molcula de acetil-CoA.
- As enzimas de cada etapa so especficas em
relao ao comprimento da cadeia.
- N de repeties: (N/2) - 1. Ex.: palmitato (16
carbonos) haver 7 repeties do ciclo.
- Na ltima clivagem: 2 acetil-CoA.
1) A desidrogenao da acil-CoA graxo produz
uma ligao dupla entre os tomos de carbono e
(C-2 e C-3), produzindo uma trans--enoil-CoA. (
= posio da dupla).
- Catalisada por 3 isoenzimas da acil-CoA
desidrogenase, cada uma especfica para uma srie
de comprimentos de cadeia acil-graxo:
- VLCAD (very-long): 12 a 18 carbonos.
- MCAD (medium): 4 a 14 carbonos.
- SCAD (short): 4 a 8 carbonos.
- Cada isoenzima uma flavoprotena com FAD
como grupo prosttico.
- Os eltrons removidos passam para o FAD, e o
FADH2 doa esses eltrons a um transportador de
eltrons da cadeia respiratria (flavoprotena de
transferncia de eltrons, ETF). ** ETF entrega os
eltrons ubiquinona, que transfere ao complexo III, continuando
a cadeia respiratria.
- Essa oxidao anloga desidrogenao do
succinato no ciclo do cido ctrico. Em ambas as reaes, a enzima
est ligada membrana interna, uma ligao dupla introduzida
em um cido carboxlico entre os carbonos e , FAD o aceptor
de eltrons, e os eltrons das reaes por fim entram na cadeia
respiratria e passam para o O2.
2) gua adicionada ligao dupla da trans--enoil-CoA para formar -hidroxiacil-CoA
(3-hidroxiacil-CoA). Essa reao, catalisada pela enoil-CoA hidratase, anloga reao da fumarase no
ciclo do cido ctrico, no qual H2O adicionada a uma ligao dupla -.
3) -hidroxiacil-CoA desidrogenada para formar -cetoacil-CoA, pela ao da -hidroxiacil-CoA
desidrogenase; NAD+ o aceptor de eltrons.
- O NADH formado na reao doa seus eltrons para a NADH-desidrogenase, um transportador de
eltrons da cadeia respiratria, e ATP formado a partir de ADP medida que os eltrons passam para o
O2.
- A reao catalisada pela -hidroxiacil-CoA desidrogenase anloga reao da malato-
desidrogenase do ciclo do cido ctrico.
4) A reao de -cetoacil-CoA com uma molcula de CoA livre separa o fragmento de 2 carbonos da
extremidade carboxlica do cido graxo original como acetil-CoA. catalisada pela
acil-CoA acetiltransferase, mais comumente chamada de tiolase. O outro produto o tioster de CoA do
cido graxo, agora encurtado em 2 tomos de carbono.
- Essa reao chamada de tilise, por analogia ao processo de hidrlise, j que a -cetoacil-CoA
clivada pela reao com o grupo tiol da CoA. A reao da tiolase o reverso da condensao de Claisen.
** A ligao simples entre grupos metileno (-CH2-) nos cidos graxos relativamente estvel. A
sequncia da -oxidao um mecanismo eficiente para desestabilizar e quebrar essas ligaes.
** As trs primeiras reaes da -oxidao criam uma ligao C-C muito menos estvel, na qual o
carbono (C-2) est ligado a dois carbonos carbonlicos (o intermedirio -cetoacil-CoA). A funo cetona
do carbono (C-3) faz dele um bom alvo para ataque nucleoflico pelo -SH da CoA, catalisado pela tiolase.
** A acidez do hidrognio e a estabilizao por ressonncia do carbnion gerado pela sada desse
hidrognio tornam o -CH2-CO-S-CoA terminal um bom grupo de sada, facilitando a quebra da ligao
-.
- Em uma passagem pela sequncia da -oxidao, 1 molcula de acetil-CoA, 2 pares de eltrons e
4 prtons (H+) so removidos da acil-CoA graxo de cadeia longa, encurtando-a em dois tomos de carbono.
Palmitoil-CoA + CoA + FAD + NAD+ + H2O miristoil-CoA + acetil-CoA + FADH2 + NADH + H+
- Ao todo, sete passagens pela sequncia da -oxidao so necessrias para oxidar uma molcula
de palmitoil-CoA em 8 molculas de acetil-CoA.
Palmitoil-CoA + 7CoA + 7FAD + 7NAD+ + 7H2O 8Acetil-CoA + 7FADH2 + 7NADH + 7H+
- A transferncia de eltrons do NADH ou FADH2 para o O2 produz uma H2O por par de eltrons.
Mas cada ciclo consome 1 molcula de H2O. Assim, 14 7 = 7 molculas de H2O.
- 7 x 2,5 (NADH) + 7 x 1,5 (FADH2) = 28 ATP. Logo, a oxidao do palmitoil-CoA:
Palmitoil-CoA + 7CoA + 7O2 + 28 Pi + 28 ADP 8Acetil-CoA + 28 ATP + 7 H2O
- Cada molcula de acetil-CoA que entra no ciclo de Krebs produz 3 NADH, 1 FADH2 e 1 ATP, dando
um saldo de 10 ATPs por acetil-CoA. Logo:
8Acetil-CoA + 16O2 + 80 Pi + 80 ADP 8CoA + 80 ATP + 16H2O + 16 CO2
- Juntando as duas ltimas reaes:
Palmitoil-CoA + 23O2 + 108 Pi + 108 ADP CoA + 108 ATP + 23 H2O + 16 CO2
- Como a ativao do palmitato a palmitoil-CoA quebra 2 ligaes fosfoanidro do ATP, o custo
energtico equivalente a 2 ATP, dando um saldo lquido de 106 ATP por palmitato oxidado.
- Deficincia de MCAD: Doena autossmica recessiva; um dos erros inatos mais comuns do
metabolismo e o erro inato mais comum na oxidao de cidos graxos (1:14000 nascimentos no mundo,
com incidncia maior em norte-europeus). Causa hipoglicemia grave. O tratamento inclui evitar jejum.
- Ligaes na configurao cis no podem sofrer a ao da enoil-CoA hidratase, a enzima que catalisa
a adio de H2O s ligaes duplas trans da -enoil-CoA gerada durante a -oxidao. Assim, duas reaes
adicionais so necessrias, feitas por uma isomerase e uma redutase.
- Monoinsaturado: O oleato (18 carbonos), atravs de oleil-CoA, passa 3 vezes pelo ciclo de
oxidao, produzindo 3 acetil-CoA e um ster de CoA de 12 carbonos (cis--dodecenoil-CoA). Como esse
produto no serve de substrato para a enoil-CoA hidratase, a enzima enoil-CoA-isomerase o converte a seu
ismero trans, intermedirio normal na -oxidao. No total, 9 acetil-CoA so produzidas a partir de uma
molcula de oleato de 18 carbonos.
- Poli-insaturado: Ex.: linoleato (18 carbonos), com cis em C-9 e C-12. A linoleoil-CoA sofre trs
passagens pela sequncia de -oxidao para produzir 3 acetil-CoA e o ster acil CoA de 12 carbonos, com
cis em C-3 e C-6. As ligaes duplas esto na posio errada e configurao errada (cis). Logo, a ao
combinada da enoil-CoA-isomerase (que converte uma ligao cis a trans) e da 2,4-dienoil-CoA-redutase
(que oxida a ligao cis) permite a reentrada na -oxidao. Resultado: linoleato 9 acetil-CoA.
-OXIDAO EM PEROXISSOMOS
- Oxidao preliminar de cidos graxos de cadeia
muito longa nos peroxissomos. 22 carbonos
- Nos peroxissomos, a acil-CoA oxidase ligada ao
FAD, que introduz a dupla ligao, passa os eltrons
diretamente ao O2, produzindo H2O2, que clivado a
H2O e O2 pela catalase.
- Aqui, a energia liberada na primeira etapa
oxidativa da degradao dos cidos graxos no
conservada como ATP, mas sim dissipada como calor.
- Sndrome de Zellweger (resultando em
incapacidade de formar peroxissomos) ou
adrenoleucodistrofia ligada ao X (perda de um
transportador funcional para esses cidos graxos na
membrana peroxissomal) levam ao acmulo no
sangue de cidos graxos de cadeia muito longa,
especialmente 26:0.
***REGULAO
ESTRUTURA
- Consiste em 4 anis hidrocarbonados fundidos (A, B, C, D;
ncleo esteroide). Ligado a C-17 do anel D, h uma cadeia ramificada
de 8 carbonos. H ainda uma hidroxila em C-3 (A) e uma dupla ligao
entre C-5 e C-6 (B).
- Esteris: esteroides com 8 a 10 tomos de carbono na cadeia
lateral ligada a C-17 e uma hidroxila em C-3. O colesterol o principal
esterol dos tecidos animais. ** Como o colesterol pode ser transportado
junto com os esteris vegetais (pouco absorvidos em humanos), dietas
com fito esteroides podem ser usadas para tratar hipercolesterolemia,
reduzindo a absoro de colesterol presente na dieta.
- steres de colesterol: Maior parte do colesterol plasmtico est
nessa forma. ainda mais hidrofbico que o colesterol livre, existindo
em pequenas quantidades na maioria das clulas. Devido
hidrofobicidade, tanto ele quanto o livre devem ser transportados
associados a protenas (componentes de lipoprotenas) ou solubilizados
por fosfolipdios e sais biliares na bile.
SNTESE DE COLESTEROL
- Sintetizado por quase todos os tecidos (maior parte: fgado, intestino, crtex adrenal e tecidos
reprodutivos).
- Todos os tomos de carbono so derivados do acetato e o NADPH o doador dos equivalentes
redutores.
- A rota endergnica; a energia garantida pela hidrlise das ligaes tio ster de alta energia da
acetil-CoA e dos fosfatos terminais do ATP.
- Requer enzimas encontradas no citosol e nas membranas do retculo endoplasmtico liso (REL).
- Basicamente em 4 estgios: 1) condensao de 3 unidades de acetato, formando um intermedirio
de 6 carbonos, o mevalonato; 2) converso do mevalonato em unidades de isopreno ativadas; 3)
polimerizao das 6 unidades de isopreno com 5 carbonos, formando o esqualeno linear, com 30 carbonos; e
4) ciclizao do esqualeno para formar os quatro anis do ncleo esteroide, com uma srie de mudanas
adicionais (oxidaes, remoo ou migrao de grupos metil) para produzir o colesterol.
SNTESE DO MEVALONATO
- As duas primeiras reaes so similares s que produzem
corpos cetnicos. 2 molculas de acetil-CoA condensam-se
para formar acetoacetil-CoA, que se condensa com uma 3
molcula de acetil-CoA, gerando o composto de 6 carbonos
-hidroxi--metilglutaril-CoA (HMG-CoA). Essas reaes so
catalisadas, respectivamente, por acetil-CoA-acetil
transferase e HMG-CoA-sintase.
- HMG-CoA-sintase possui duas isoformas: citoslica
(sntese de colesterol) e mitocondrial (HMG-CoA para sntese
de corpos cetnicos).
- A reduo do HMG-CoA formando mevalonato,
catalisada pela enzima HMG-CoA-redutase, a etapa limitante
da velocidade e o passo regulador da sntese de colesterol.
Essa enzima uma protena intrnseca da membrana do REL,
com o domnio cataltico voltado para o citosol.
- Ocorre no citosol, usando 2 molculas de NADPH (4
eltrons) como agente redutor, liberando CoA (reao
irreversvel).
REGULAO
- Nos mamferos, a produo do colesterol regulada pela concentrao intracelular de colesterol e
pelos hormnios glucagon e insulina. A etapa comprometida na via de sntese do colesterol (e o principal local
de regulao) a converso de HMG-CoA em mevalonato pela HMG-CoA redutase.
- Fosforilao/desfosforilao independente de esteris: regulao a curto prazo da HMG-CoA
redutase por alterao covalente reversvel fosforilao pela protena-cinase dependente de AMP (AMPK),
sensvel alta concentrao de AMP (indicando baixa concentrao de ATP).
- Assim, quando os nveis de ATP declinam, a sntese de colesterol desacelera, e as vias
catablicas para a gerao de ATP so estimuladas.
- O glucagon estimula a sua fosforilao (inativao), e a insulina promove a desfosforilao,
ativando a enzima e favorecendo a sntese de colesterol.
- Regulao hormonal: A quantidade/atividade da HMG-CoA-redutase controlada por hormnios.
- O aumento da concentrao de insulina e tiroxina (T4) favorece o aumento da expresso do
gene da HMG-CoA-redutase. O glucagon e os glicocorticoides exercem efeito oposto.
- Inibio por frmacos: As estatinas (atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina,
rosuvastatina e sinvastatina) so anlogos estruturais do HMG-CoA e so (ou so metabolizados a) inibidores
competitivos e reversveis da HMG-CoA-redutase. So usados para diminuir os nveis plasmticos de colesterol
em pacientes com hipercolesterolemia.
- Regulao da expresso gnica por esteris: A regulao da sntese de HMG-CoA-redutase mediada
por um sistema de regulao da transcrio do gene da HMG-CoA, controlado por uma famlia de protenas
chamadas protenas de ligao aos elementos reguladores de esterol (SREBP, PLERE).
- Quando recm-sintetizadas, essas protenas esto inseridas no RE. Apenas o fragmento solvel
do domnio regulatrio de uma SREBP atua como ativador da transcrio gnica.
- Quando os nveis de colesterol e oxiesterol esto altos, as SREBP so mantidas no RE e
complexadas a outra protena (protena ativadora da clivagem da SREBP, ou SCAP), que, por sua vez, est
ancorada membrana do RE por sua interao com uma 3 protena de membrana, a Insig (protenas cujos
genes so induzidos pela insulina). SCAP e Insig atuam como sensores de esterol. Assim, nveis de colesterol
altos fazem com que o complexo Insig-SCAP-SREBP permanea retido no RE, pela prpria Insig.
- Quando os nveis de colesterol esto baixos, o complexo SCAP-SREBP escoltado por
protenas secretrias para o aparelho de Golgi, onde duas clivagens proteolticas de SREBP liberam um
fragmento regulatrio, que entra no ncleo e ativa a transcrio dos seus genes-alvo, incluindo a HMG-CoA
redutase.
** Quando os nveis de esteris aumentam suficientemente, a liberao proteoltica do
fragmento regulatrio da SREBP novamente bloqueada, e a degradao proteossmica do domnio ativo
existente resulta em rpido desligamento dos genes-alvos.
LIPOPROTENAS PLASMTICAS
- Complexos macromoleculares esfricos de lipdios
e protenas especficas (apolipoprotenas ou
apoprotenas).
- Incluem os quilomicra (Q), as lipoprotenas de
densidade muito baixa (VLDL), baixa (LDL) e alta
(HDL).
- Diferem na composio lipdica e proteica, no
tamanho, na densidade e no local de origem.
- Sua funo manter solveis seus componentes
lipdicos no plasma, alm de promover um
mecanismo eficiente de transporte de lipdios entre
os tecidos.
- Caso o sistema de transporte no seja eficiente,
ocorre deposio de lipdios (principalmente
colesterol) nos tecidos formao de placas no endotlio vascular.
COMPOSIO
- Constitudas por um ncleo de lipdios neutros (triacilgliceris, steres de colesterila, obtidos da dieta
ou da sntese) circundado por uma camada anfiptica de apolipoprotenas, fosfolipdios e colesterol livre (no
esterificado). Essa parte anfiptica orientada de forma a expor sua poro polar na superfcie da lipoprotena,
tornando a partcula solvel em meio aquoso.
* Os steres de colesterila so formados no fgado pela ao da acil-CoA-colesterol aciltransferase
(ACAT). Essa enzima catalisa a transferncia de um cido graxo da CoA para o grupo hidroxil do colesterol,
convertendo o colesterol em uma forma mais hidrofbica e prevenindo que eles entrem nas membranas.
- Tamanho e densidade: Quilomicra: menor densidade e maior tamanho; a maior % de lipdios e a
menor % de protenas. - Ordem crescente de densidade: VLDL < LDL < HDL.
- Podem ser separadas por sua mobilidade eletrofortica ou por ultracentrifugao (densidade).
- Apolipoprotenas: fornecem stios de reconhecimento para receptores nas superfcies celulares e
servem como ativadoras ou coenzimas para enzimas envolvidas no metabolismo das lipoprotenas.
- Algumas so componentes estruturais essenciais das lipoprotenas e no podem ser
removidas (no podem ser produzidas sem elas), enquanto outras so transferidas livremente entre as
lipoprotenas.
FFA: cidos graxos livres
TAG: triacilglicerol
C: colesterol
CE: ster de colesterila
- O mecanismo pelo qual o colesterol descarregado no fgado e em outros tecidos via receptor SR-BI
no envolve endocitose; esses receptores controlam a transferncia parcial e seletiva do colesterol e de outros
lipdios do HDL para a clula.
- A HDL descarregada ento se dissocia e recircula na corrente sangunea para extrair mais lipdios dos
remanescentes de quilomcrons e VLDL e de clulas sobrecarregadas com colesterol.
OBESIDADE
- Distrbio dos sistemas reguladores do peso corporal e caracterizado por armazenamento de
excesso de gordura corporal.
- Fatores: estilo de vida sedentrio e a abundante e ampla variedade de alimento palatvel a custos
baixos nas sociedades industrializadas.
- medida que a obesidade aumenta, tambm aumenta o risco de desenvolvimento de doenas
associadas, como a artrite, o diabetes, a hipertenso, a doena cardiovascular e o cncer.
- IMC: fornece uma medida do peso relativo, ajustado altura. Permite comparaes tanto dentro de
populaes quanto entre populaes.
- Saudvel: 19,5 24,9 / Sobrepeso: 25 29,9 / Obeso: igual ou superior a 30 / Acima de 40:
extremamente obeso.
- Diferenas anatmicas na deposio da gordura:
- Uma razo cintura/quadril de mais de 0,8 para mulheres e mais de 1,0 para homens
denominada obesidade androide, em "forma de ma" ou na regio da cintura e est associada a uma maior
deposio de gordura no tronco.
- Associado a maior risco de hipertenso, diabetes, dislipidemia e doena cardaca coronariana.
- Uma razo cintura/quadril menor que 0,8 para mulheres e menor que 1,0 para homens reflete
preponderncia de gordura distribuda ao redor do quadril ou da regio das coxas e denominada obesidade
ginecoide, em ''forma de pera" ou na regio do quadril.
- O formato de pera, mais comumente encontrado em mulheres, apresenta um risco bem
menor de doena metablica e alguns estudos indicam que possa ser relativamente benigno para a sade.
* Medida de cintura + 101 (homens) e +90 (mulheres) -> obesidade
- Excesso de gordura nos depsitos viscerais (omental e mesentrico) e tambm de gordura
abdominal subcutnea aumenta os riscos sade associados obesidade.
- Diferenas bioqumicas nos depsitos localizados de gordura:
- Especialmente em mulheres, as clulas adiposas subcutneas da regio gluteofemoral so
maiores, mais eficientes para armazenar gordura e tendem a mobilizar cidos graxos mais lentamente que os
adipcitos subcutneos abdominais. Adipcitos viscerais so mais ativos metabolicamente.
- Ambos os depsitos, subcutneo abdominal e visceral, apresentam altas taxas de liplise em
indivduos obesos e contribuem para aumentar a disponibilidade de cidos graxos livres. Essas diferenas
metablicas podem contribuir para o maior risco observado em indivduos com maior adiposidade abdominal.
- Funo endcrina: Leptina (regula o apetite e o metabolismo) / Adiponectina (citocina
produzida pelos adipcitos, reduz os nveis de cidos graxos livres no sangue e tem sido associada a melhora
do perfil lipdico e do controle glicmico e reduo da inflamao em pacientes diabticos.)
- Importncia da circulao porta: citocinas secretadas pelo tecido adiposo, assim como cidos
graxos livres liberados da gordura abdominal, entram na veia porta e, assim, tm acesso direto ao fgado.
cidos graxos e citocinas inflamatrias liberadas do tecido adiposo visceral so captados pelo fgado, o que
pode levar resistncia insulina e ao aumento na sntese de TAGs, liberados como VLDL. Em contraste, os
cidos graxos livres originrios de depsitos subcutneos de gordura entram na circulao geral, de modo que
podem ser oxidados pelo msculo, alcanando o fgado em menor concentrao.
- Tamanho e nmero de adipcitos: Quando os TAGs so depositados nos adipcitos, essas clulas
podem expandir para um tamanho duas a trs vezes maior que o inicial, mas essa expanso limitada.
- Em uma situao de superalimentao prolongada, pr-adipcitos presentes no tecido
adiposo so estimulados a proliferar e diferenciar em clulas adiposas maduras, aumentando o nmero de
adipcitos.
** Assim, a maioria dos casos de obesidade deve-se a uma combinao de hipertrofia e
hiperplasia de adipcitos.
- Se o excesso de calorias no pode ser acomodado no tecido adiposo, o excesso de cidos
graxos ''vaza" para outros tecidos, como msculo e fgado. A quantidade dessa "gordura ectpica" est
fortemente associada resistncia insulina.
- Regulao do peso corporal: cada indivduo tem um "ponto fixo", biologicamente predeterminado,
para seu peso corporal.
- O corpo tenta adicionar tecido adiposo quando seu peso cai abaixo desse ponto fixo (o apetite
aumenta e o gasto de energia diminui) e tenta perder peso quando o peso corporal est acima desse ponto
fixo (diminuio no apetite e a um leve aumento no gasto energtico).
- Contribuies genticas: Mutaes no gene do hormnio leptina, produzido pelo tecido adiposo, ou
em seu receptor produzem hiperfagia (aumento do apetite e do consumo de alimento) e marcante obesidade,
enfatizando a importncia do sistema da leptina na regulao do peso corporal humano. A maioria dos
humanos obesos apresenta nveis elevados de leptina, mas parece ser resistente aos efeitos reguladores do
apetite desse hormnio.
- Contribuies ambientais e comportamentais: Fatores que levam a uma vida sedentria, diminuindo
a atividade fsica e aumentando a tendncia em ganhar peso; fatores que interfiram no comportamento
alimentar do indivduo (variedade de alimentos, tamanho das pores, consumo de lanches).
- Sinais de regulao a longo prazo:
- Leptina: hormnio produzido pelo adipcito e secretado em proporo ao tamanho das
reservas de gordura.
- Quando a massa do tecido adiposo aumenta, a leptina liberada inibe o consumo de alimentos
e a sntese de gordura, estimulando a oxidao dos cidos graxos.
- Quando a massa do tecido adiposo diminui, a produo reduzida da leptina favorece uma
maior ingesto de alimento e uma reduo na oxidao dos cidos graxos.
- Insulina: Indivduos obesos so tambm hiperinsulinmicos. Assim como a leptina, a insulina
atua em neurnios hipotalmicos, diminuindo o apetite.
- Sinais de regulao a curto prazo:
- Na ausncia de ingesto (entre as refeies), o estmago produz grelina, um hormnio
orexignico (estimulador do apetite), que induz fome.
- Durante uma refeio, medida que o alimento consumido, hormnios do intestino,
incluindo a colecistocinina (CCK) e o peptdeo YY (PYY), entre outros, podem atuar como sinais de saciedade
por meio de aes sobre o esvaziamento gstrico e de sinais neurais ao hipotlamo, e a refeio encerrada.
- No hipotlamo, neuropeptdios como o NPY e o hormnio estimulador de -melancitos
(-MSH), e neurotransmissores, como serotonina e dopamina, so importantes reguladores da
fome/saciedade. A leptina pode afetar a sensibilidade de neurnios hipotalmicos a sinais de curto prazo.
- Sndrome metablica: Grupo de anormalidades metablicas que inclui intolerncia glicose,
resistncia insulina, hiperinsulinemia, dislipidemia (baixo nvel de HDL e aumento do nvel de TAG) e
hipertenso. Tambm est associada a um estado de inflamao sistmica crnica, que contribui para a
patognese da resistncia insulina e para a aterosclerose. Baixos nveis de adiponectina podem contribuir
para a sndrome metablica e, assim, para o risco de diabetes tipo 2 e de doena cardaca, pois esse hormnio,
produzido no tecido adiposo, normalmente freia a inflamao e aumenta a sensibilidade dos tecidos,
especialmente do fgado, insulina.
- Adiponectina: inibe processos que consomem energia e estimula processos geradores de energia. A
adiponectina age no crebro, por meio de seus receptores, estimulando a ingesto de alimentos e inibindo a
atividade fsica que consome energia e a termognese na gordura marrom.
PFK-2: fosfofrutocinase 2 / FAS 1: cido graxo-sintase 1 / ACC: acetil-CoA-carboxilase (formao do
malonil-CoA) / HSL: lipase sensvel a hormnio (di -> monoacilglicerol) / HMGR: HMG-CoA-redutase (formao
do mevalonato) / GPAT: aciltransferase / GS: glicognio-sintase
PROBLEMA 4
VISO GERAL
- Em animais, os aminocidos sofrem
degradao oxidativa em trs
circunstncias metablicas diferentes:
1) Durante a sntese e a degradao
normais de protenas celulares, AAs que
no so necessrios para biossntese de
novas protenas sofrem degradao.
2) Dieta rica em protenas:
necessidade do organismo excedida e os
AAs sofrem degradao, j que no podem
ser armazenados.
3) Jejum ou diabetes melito no
controlado, quando carboidratos esto
indisponveis ou so utilizados de modo
inadequado, as protenas celulares so
utilizadas como combustvel.
- Em todas essas condies
metablicas, os AAs perdem seu grupo
amino para formar -cetocidos, os
esqueletos de carbono dos AAs.
- Os a-cetocidos sofrem oxidao
(CO2/H2O) ou fornecem unidades de 3 e 4
carbonos que podem ser convertidas em
glicose (gliconeognese).
- Assim como no catabolismo dos carboidratos e dos cidos graxos, os processos de degradao de AAs
convergem para vias catablicas centrais, com os esqueletos de carbono da maioria dos AAs encontrando uma
via para o ciclo do cido ctrico.
- Caracterstica importante que difere a degradao dos AAs de outros processos catablicos: todos os
AAs contm um grupo amino, e as vias para a degradao dos aminocidos incluem, portanto, uma etapa
fundamental, na qual o grupo -amino separado do esqueleto de carbono e desviado para as vias do
metabolismo do grupo amino.
TRANSAMINAO
- Chegando ao fgado, a primeira etapa no catabolismo da
maioria dos AAs a remoo de seus grupos -amino,
realizada por enzimas denominadas aminotransferases ou
transaminases. Nessas reaes de transaminao, o grupo
-amino transferido para o carbono do -cetoglutarato,
liberando o correspondente -cetocido, anlogo do
aminocido.
- No ocorre desaminao efetiva nessas reaes, pois o
-cetoglutarato torna-se aminado enquanto o -aminocido
desaminado. O efeito das reaes de transaminao coletar
grupos amino de diferentes aminocidos, na forma de
glutamato. O glutamato ento funciona como doador de
grupos amino para vias biossintticas ou para vias de excreo,
que levam eliminao de produtos de excreo nitrogenados.
- Essas enzimas so encontradas no citosol e na
mitocndria das clulas em todo o organismo especialmente
aquelas do fgado, rins, intestino e msculo.
- As reaes catalisadas pelas aminotransferases so livremente reversveis, tendo uma constante de
equilbrio de cerca de 1,0 (G ~ 0 kJ/mol).
- Especificidade das aminotransferases: Cada aminotransferase especfica para um ou, no mximo,
uns poucos doadores de grupos amino, sendo designadas a partir do doador especfico do grupo amino (j
que o aceptor do grupo amino quase sempre o -cetoglutarato). As duas reaes mais importantes de
aminotransferases so catalisadas pela alanina-aminotransferase (ALT) e aspartato-aminotransferase (AST).
- Alanina-aminotransferase (ALT): Catalisa a transferncia do grupo amino da alanina para o
-cetoglutarato, resultando na formao de piruvato e glutamato.
- A reao facilmente reversvel, no entanto, durante o catabolismo de
AAs, a enzima funciona na direo de sntese de glutamato. Assim, o
glutamato atua, efetivamente, como um coletor de nitrognio.
- Aspartato-aminotransferase (AST): Durante o catabolismo dos
aminocidos, a AST transfere grupos amino do glutamato para o oxalacetato,
formando aspartato.
- Essa enzima a aminotransferase mais ativa na maioria dos
tecidos de mamferos, evidenciando a importncia da transaminao entre
glutamato e aspartato. O aspartato funciona como a segunda fonte de grupo
amino no ciclo da ureia.
FORMAO DA CITRULINA
- A poro carbamoila do carbamoil-fosfato transferida para a ornitina pela ornitina
transcarbamoilase (OTC) ao mesmo tempo em que hidrolisada a ligao fosfato de alta energia do substrato,
sendo o fosfato liberado como Pi e formando citrulina.
- A ornitina e a citrulina so AAs bsicos que participam do ciclo da ureia, movendo-se atravs da
membrana mitocondrial interna via um cotransportador. A ornitina sintetizada a partir do glutamato, em
uma via com cinco etapas.
- Esses aminocidos no so incorporados nas protenas celulares, pois no h cdons para eles.
- A ornitina desempenha um papel que se assemelha quele do oxaloacetato no ciclo do cido ctrico,
aceitando material a cada volta do ciclo da ureia.
- A citrulina produzida passa da mitocndria para o citosol.
SNTESE DO ARGININO-SUCCINATO
- Os prximos dois passos trazem o segundo grupo amino que ser incorporado na ureia. A fonte o
aspartato produzido na mitocndria por transaminao e transportado para o citosol.
- O grupo carbonila da citrulina condensa com o grupo amino do aspartato, numa reao catalisada
pela arginino-ssuccinato-sintetase, para formar arginino-ssuccinato.
- A formao do arginino-ssuccinato possibilitada pela clivagem do ATP (3 e ltimo consumido) em
AMP e pirofosfato (PPi).
CLIVAGEM DO ARGININO-SUCCINATO
- O arginino-ssuccinato clivado pela arginino-ssuccinato liase (ou arginino-succinase), produzindo
arginina e fumarato.
- A arginina formada nessa reao serve como precursor imediato da ureia. O fumarato produzido no
ciclo da ureia hidratado, gerando malato, fornecendo um elo de ligao com diversas vias metablicas
(Malato pode ser transportado para mitocndria e entrar no ciclo de Krebs, sendo oxidado a oxaloacetato,
que entra na gliconeognese. Alm disso, o oxaloacetato pode ser convertido em aspartato via transaminao
e entrar no ciclo da ureia. Essas reaes constituem a lanadeira aspartato-arginino-succinato).
CLIVAGEM DA ARGININA
- A arginase cliva a arginina em ornitina e ureia.
- Essa enzima ocorre quase exclusivamente no fgado. Dessa forma, enquanto outros tecidos (como o
rim) podem sintetizar arginina por meio dessas reaes, apenas o fgado pode clivar a arginina e, na sequncia,
sintetizar a ureia.
- Destino da ureia: Depois de sair do fgado por difuso, a ureia transportada no sangue at os rins,
onde filtrada e excretada na urina.
- Parte da ureia difunde do sangue para o intestino, onde clivada em CO2 e NH3 pela urease
bacteriana. Essa amnia parcialmente perdida nas fezes e parcialmente reabsorvida para o sangue.
* Em pacientes com insuficincia renal, os nveis de ureia no plasma aumentam, promovendo maior
transferncia de ureia do sangue para o intestino. A ao da urease intestinal sobre essa ureia torna-se uma
fonte clinicamente importante de amnia, contribuindo para a hiperamonemia frequentemente observada
nesses pacientes.
* Administrao oral de neomicina reduz o nmero de bactrias intestinais responsveis pela produo
de NH3.
- Estequiometria geral: 2 molculas de ATP so necessrias na formao do carbamoil-fosfato e 1 ATP
para produzir arginino-succinato este ltimo ATP sendo clivado em AMP e PPi, que hidrolisado em 2 Pi.
2 NH4+ (glutamato/aspartato) + HCO3- (CO2) + 3 ATP + H2O ureia + fumarato + 2 ADP + AMP + 4 Pi
- O glutamato o precursor imediato de ambos os nitrognios, o da amnia (por desaminao
oxidativa, catalisada pela glutamato-desidrogenase) e o do aspartato (por transaminao a partir do
oxalacetato, catalisada pela AST).
- O fumarato convertido em malato e este transportado para dentro da mitocndria. Dentro da
matriz, NADH gerado na reao da malato-desidrogenase. Cada molcula de NADH pode gerar at 2,5 ATP
durante a respirao mitocondrial, reduzindo muito o custo energtico geral da sntese de ureia.
- Regulao: A longo prazo, a regulao se d pela sntese das enzimas envolvidas, desde a formao
do carbamoil-fosfato. (Ex.: so sintetizadas em taxas
mais altas em animais em jejum e em animais com dietas
de alto contedo proteico).
- Curto prazo: O N-acetil-glutamato um ativador
essencial da carbamoil-fosfato-sintetase1, o passo
limitante da velocidade para o ciclo da ureia.
- O N-acetil-glutamato sintetizado a partir da
acetil-CoA e do glutamato pela N-acetil-glutamato-
sintase, em uma reao ativada pela arginina.
- Assim, a concentrao intra-heptica de N-acetil-
glutamato aumenta aps a ingesto de uma refeio rica
em protena, que fornece tanto o substrato (glutamato)
quanto o regulador da sntese de N-acetil-glutamato
(arginina). Isso leva ao aumento na velocidade de sntese
de ureia.
METABOLISMO DA AMNIA
- A amnia produzida por todos os tecidos durante o metabolismo de uma variedade de compostos
e eliminada principalmente pela formao de ureia no fgado.
- O nvel de amnia no sangue, no entanto, deve ser mantido muito baixo, pois mesmo concentraes
ligeiramente aumentadas (hiperamonemia) so txicas para o sistema nervoso central (SNC).
FONTES DE AMNIA
- Os aminocidos so, quantitativamente, a mais importante fonte de amnia. O excesso de
aminocidos viaja ao fgado e sofre transdesaminao (transaminao + desaminao oxidativa), produzindo
amnia.
- Glutamina: Os rins produzem amnia a partir da glutamina (pela ao da glutaminase renal) e da
glutamato-desidrogenase. A maior parte dessa amnia excretada na urina como NH4 +, o que fornece um
mecanismo importante para a manuteno do balano acidobsico do organismo, pela excreo de prtons.
- A amnia tambm obtida pela hidrlise da glutamina pela glutaminase intestinal. As clulas
da mucosa intestinal obtm glutamina a partir do sangue ou da digesto de protena da dieta.
- Ao bacteriana no intestino: A amnia produzida a partir da ureia por ao da urease bacteriana
no lmen intestinal. Essa amnia absorvida pelo intestino, atinge a veia porta e quase quantitativamente
removida pelo fgado, pela converso em ureia.
- Aminas: As aminas obtidas da dieta e as monoamidas utilizadas como hormnios ou
neurotransmissores podem produzir amnia por ao da aminoxidase.
- Purinas/Pirimidinas: No catabolismo das purinas e das pirimidinas, os grupos amino ligados aos anis
so liberados como amnia.
TRANSPORTE DA AMNIA NA CIRCULAO
- Ureia: A formao de ureia no fgado , quantitativamente, a via mais importante de eliminao da
amnia. A ureia circula no sangue, do fgado para os rins, onde passa pela filtrao glomerular.
- Glutamina: Essa amida do cido glutmico fornece uma forma de armazenamento e de transporte
no txicos para a amnia.
- A amnia livre produzida nos tecidos combina-se com o
glutamato, produzindo glutamina, pela ao da glutamina-
sintetase. Essa reao requer ATP e ocorre em duas etapas.
- Inicialmente, o glutamato e o ATP reagem para formar
ADP e um intermedirio glutamil-fosfato, que ento reage
com a amnia, produzindo glutamina e fosfato inorgnico.
- Essa formao ocorre principalmente no msculo e no
fgado, mas tambm importante no sistema nervoso central,
sendo o principal mecanismo de remoo da amnia no
encfalo.
- A glutamina encontrada no plasma em concentraes
mais altas que outros aminocidos. Tambm serve como fonte
de grupos amino em vrias reaes biossintticas.
- A glutamina que excede as necessidades de biossntese
transportada pelo sangue para o intestino, o fgado e os rins,
para ser processada. O nitrognio amdico liberado como on
amnio na mitocndria, onde a enzima glutaminase converte
glutamina em glutamato e NH4+.
- O NH4+ do intestino e dos rins transportado no sangue
para o fgado. No fgado, a amnia de todas essas fontes
utilizada na sntese da ureia.
- O glutamato pode ser processado pela glutamato-
desidrogenase (liberando mais amnia e esqueletos de
carbono para combustvel) ou pode entrar em reaes de
transaminao para a biossntese de AAs e para outros
processos.
- Ciclo da glicose-alanina:
METABOLISMO DO ETANOL
- Etanol: molcula pequena solvel tanto em leo quanto em gua (assim, rapidamente absorvido
pelo intestino por difuso passiva). 0 a 5% do etanol ingerido entra na mucosa gstrica de clulas do trato GI
alto (lngua, boca, esfago e estmago), onde metabolizado, e o restante passa para o sangue. Desse, 85 a
95% so metabolizados no fgado, e 2 a 10% so excretados pelos pulmes e rins.
- Principal rota de metabolismo no fgado: lcool-desidrogenase no citosol, que oxida etanol a
acetaldedo, com reduo do NAD+ a NADH. Acetaldedo no metabolizado efeito txico no fgado/outros.
- 90% do acetaldedo acetato, com formao de NADH, pela acetaldedo-desidrogenase na
mitocndria. Possui baixo Km.
- Acetato, geralmente no txico, pode ser ativado a acetil-CoA no fgado (ciclo Krebs/sntese de
cidos graxos), mas a maior parte ativado a acetil-CoA no msculo esqueltico e em outros tecidos.
- Outra importante rota de degradao: sistema microssomal oxidante de etanol (MEOS), que
tambm oxida lcool a acetaldedo. A principal enzima microssomal envolvida a isoenzima oxidase do
citocromo P450 com funo mista (CYP2E1). Utiliza NADPH como um doador adicional de eltrons e O2 como
receptor de eltrons. Essa rota responsvel pela oxidao de 10/20% do lcool em consumo moderado.
- Variaes individuais na quantidade das isoenzimas responsveis pela oxidao do etanol podem
determinar: frao de depurao de etanol pelo sangue, grau de embriaguez, diferenas na suscetibilidade
do indivduo em desenvolver doenas hepticas causadas pelo lcool.
LCOOL-DESIDROGENASE (ADH)
- Famlia de isoenzimas com variao especfica no comprimento da cadeia do substrato do lcool. O
etanol metabolizado de forma no-especfica por vrios membros da famlia ADH.
- As ADHs que apresentam maior afinidade pelo etanol so da classe ADH-I. Possuem baixo Km para
o etanol e esto presentes em altas quantidades no fgado, ou seja, o fgado o principal stio de
metabolizao do lcool e de formao do acetaldedo.
- Embora as ADHs das classes II e IV contribuam menos para o metabolismo, podem contribuir para
seu efeito txico apesar de possurem alto Km, concentraes de etanol podem ser muito altas na parte
superior do trato GI, e a formao de acetaldedo nesse local pode contribuir para o risco de cncer associado
a bebidas leves.
ACETALDEDO-DESIDROGENASE (ALDH)
- Mais de 80% da oxidao do acetaldedo no fgado feita pela ALDH mitocondrial (ALDH 2), que
apresenta alta afinidade e bastante especfica. O restante oxidado pela ALDH citoslica (ALDH 1). ALDHs
adicionais agem em uma variedade de lcoois orgnicos, toxinas e poluentes.
- Acmulo de acetaldedo nusea, vmitos. ALDH inativa considerada fator antialcoolismo.
- Tratamento para alcoolistas envolve inibio da ALDH (Dissulfiram), gerando um efeito antabuse: a
droga inibe o ALDH, gerando acmulo de acetaldedo, responsvel pelos efeitos desagradveis do lcool
(causa extrema vasodilatao e consequente queda de presso arterial, taquicardia e cefaleia). O paciente
rejeita o lcool por associao aos efeitos relatados, que se manifestam quando se utiliza da bebida.
DESTINO DO ACETATO
- Metabolismo do acetato requer ativao a acetil-CoA pela acetil-CoA sintase (ou ACS 1, em reao
similar catalisada pela acetil-CoA-sintetase graxa).
- No fgado, a principal isoforma da ACS 1 uma enzima citoslica que forma acetil-CoA pela rota
citoslica da sntese de colesterol e cidos graxos. A entrada de acetato nessa rota est sob o controle
regulatrio de mecanismos envolvendo colesterol e insulina, desse modo, a maioria do acetato passa para o
sangue.
- O acetato captado e oxidado por outros tecidos, principalmente corao e msculo esqueltico,
que possuem alta concentrao mitocondrial da isoforma da ACS (ACS 2), presente na matriz, formando
acetil-CoA, que pode entrar diretamente no ciclo de Krebs e ser oxidada a CO2.
SISTEMA MICROSSOMAL OXIDANTE DE ETANOL
(MEOS)
- Envolve membros de superfamlias de enzimas do
citocromo P450.
- Etanol e NADPH doam eltrons na reao, que reduz O2
a H2O, com formao de acetaldedo.
- Todas as enzimas do citocromo P450 tm 2
componentes de protena cataltica principais: um sistema
doador de eltrons que os transfere a partir do NADPH
(citocromo P450-redutase) e um citocromo P450. A protena
do citocromo P450 contm os stios de ligao para o O2 e o
substrato (etanol).
CYP2E1
- Dentro da superfamlia, a isoenzima com maior atividade para o etanol a CYP2E1 (mas no a nica).
O MEOS refere a atividade de oxidao do etanol combinada por todas as enzimas P450.
- Possui Km muito maior para o etanol que ADHs-I. Assim, essa via mais ativa em nveis maiores de
consumo de etanol.
INDUO DE ENZIMAS P450
- O consumo crnico de etanol aumenta os nveis hepticos de CYP2E1 cerca de 5 a 10x e causa um
aumento de 2 a 4x em algumas das outras P450 da mesma famlia e subfamlias. O retculo endoplasmtico
sofre proliferao, com um aumento geral no contedo das enzimas microssomais, incluindo aquelas que
no esto diretamente envolvidas no metabolismo do etanol.
- Embora o aumento de CYP2E1 aumente a depurao do etanol do sangue, ela tem consequncias
negativas: produo de acetaldedo maior que degradao pelo ALDH, aumentando o risco de danos
hepticos, e uma maior quantidade dele pode passar para o sangue e prejudicar outros tecidos. Alm disso,
as enzimas do citocromo P450 so capazes de formar radicais livres, que tambm podem levar a aumento
de danos hepticos e cirrose.
VARIAO NO PADRO DO METABOLISMO DO ETANOL
- Diferenas no metabolismo do etanol podem influenciar se um indivduo passa a ser um alcolatra,
desenvolve doenas hepticas induzidas ou adquire outras patologias associadas ao aumento do consumo
(como hepatocarcinogneses, cncer de pulmo ou de mama).
- Gentipo: Formas polimorfas de ADH e ALDH podem afetar a velocidade de oxidao e a
acumulao de acetaldedo. A atividade da CYP2E1 pode variar em at 20x entre indivduos.
- Histrico de bebida: Da fase aguda at um consumo crnico de lcool, ocorre diminuio de ADH
gstrica e aumento de CYP2E1, progressivamente.
- Sexo: Mulheres possuem menor atividade da ADH gstrica, so em geral menores e tm uma
composio corporal com mais gordura e menos gua, gerando assim, um nvel sanguneo maior de etanol
no sangue aps o consumo de uma bebida em relao aos homens.
- Quantidade: A quantidade de etanol consumida por um indivduo em um pequeno espao de tempo
determina a rota metablica dessa substncia.
- quantidade rota de baixo Km ADH-I e ALDH-II
- quantidade rota de alto Km MEOS ( acetaldedo/radicais doenas)
ENERGIA PRODUZIDA
- Rota ADH/ALDH: Cada enzima produz um NADH, logo so formados 5 ATP. A oxidao do acetil-
CoA no ciclo de Krebs produz 10 ATP (3 NADH, 1 FADH2 e 1 GTP). Assim, a produo bruta de 15 ATP. Mas
a ativao a acil-CoA requer 2 ligaes fosfato de alta energia (Uma na quebra de ATP AMP + pirofosfato
e outra na quebra de PPi 2 Pi). Assim, a produo lquida de 13 ATP / mol de etanol.
- Rota MEOS: A oxidao a acetaldedo gasta 2,5 ATP na forma de NADPH. A oxidao a acetato pela
ALDH produz 2,5 ATP na forma de NADH. Assim, produo lquida s ocorre pela oxidao do acetil-CoA no
ciclo de Krebs (10 ATP, menos 2 ATP para ativao do acetato) gerando 8 ATP / mol de etanol.
TOXICIDADE DO ACETALDEDO
- Produzido tanto por ADH quanto por MEOS, acumula-se no fgado e liberado para dentro da
corrente sangunea aps altas doses de lcool. Sendo altamente reativo, liga-se covalentemente a grupos
amino e sulfidrila, nucleotdeos e fosfolipdios, formando aductos.
- Hepatite induzida por acetaldedo/lcool: formao de aductos de acetaldedo e aminocidos
diminui a sntese de protenas plasmticas (calmodulina, ribonuclease, tubulina). Protenas no corao e em
outros tecidos tambm podem ser afetadas pelo acetaldedo no sangue.
- Formao de aductos de acetaldedo de tubulina: diminuio da secreo de protenas
sricas e VLDL do fgado. O fgado sintetiza diversas protenas (albumina srica, fatores de coagulao
sangunea, protenas transportadoras para vitaminas, esteroides e ferro), que se acumulam no fgado com
lipdios. Esse acmulo gera afluncia de gua para dentro dos hepatcitos, causando inchao e contribuindo
para hipertenso porta e modificao da arquitetura heptica.
- Acetaldedo e danos por radicais livres: acetaldedo liga-se diretamente glutationa e diminui sua
habilidade em proteger contra H2O2 e prevenir a peroxidao lipdica, alm de se ligar a enzimas de defesa
de radicais livres.
- Consumo crnico mitocndria fica danificada inibe a taxa de transporte de eltrons
desacopla a fosforilao oxidativa diminuio da oxidao de cido graxo acmulo de lipdios.
ETANOL E FORMAO DE RADICAIS LIVRES
- O aumento da produo de radicais livres pela CYP2E1 responsvel pelo aumento do estresse
oxidativo no fgado durante a intoxicao crnica por etanol (transferncia de eltrons desemparelhados por
FAD, FMN, etc, formando radicais).
- O radical hidroxietila (CH3CH2O) produzido durante o metabolismo e pode ser liberado como livre.
- A induo da CYP2E1 (e outras enzimas do citocromo P450) pode aumentar a formao de radicais
livres a partir do metabolismo de drogas e da ativao de toxina e carcinognicos.
** O aumento da concentrao do citocromo P450 (que tambm responsvel pela metabolizao
de diversos antibiticos) pelo consumo de lcool aumenta a resistncia de alcolatras em abstinncia a
alguns medicamentos.
** A ao do lcool sobre antibiticos pode se dar tambm na sua absoro: lcool estimula
diretamente as membranas do aparelho digestivo, produzindo mais HCl (que ioniza o medicamento e
dificulta sua absoro) e aumentando os movimentos de estmago e intestino (a passagem do medicamento
se torna mais rpida).
- Os fosfolipdios so alvo primrio de peroxidao pela liberao de radicais. A peroxidao de
lipdios no interior da membrana mitocondrial contribui para inibir o transporte de eltrons e desacoplar a
mitocndria, levando a inflamao e necrose celular.
CIRROSE HEPTICA E PERDA DA FUNO HEPTICA
- Relacionada com alcoolismo crnico (acima de 80g de etanol dirias).
- Inicia com o fgado aumentado, preenchido de gordura, cruzado com fibras de colgeno (fibroses) e
com ndulos/hepatcitos regenerados entre as fibras. Como a funo heptica est perdida, o fgado torna-
se enrugado.
- Durante o desenvolvimento da cirrose: funes metablicas prejudicadas (rotas de biossntese,
detoxicao), diminuio da sntese de protenas sanguneas (albumina, fatores de coagulao), acmulo de
nveis txicos de amnia no sangue (pela diminuio da capacidade de incorporar grupos amino em ureia),
acmulo de bilirrubina no sangue (pela diminuio da conjugao e excreo de pigmento amarelado da
bilirrubina).
- Apesar do lcool ser a causa mais comum de cirrose no mundo ocidental, sendo responsvel por 60
a 70% de todos os casos, apenas 10 a 15% evolui para cirrose.
PAPEL DA TIAMINA NO ALCOOLISMO
- Na sua forma ativa, essa vitamina essencial como coenzima para o funcionamento timo da
piruvato-desidrogenase (piruvato -> acetil-CoA), da transcetolase (transferncia de fragmento de 2 carbonos
de uma cetose para uma aldose) e da -cetoglutarato-desidrogenase (-cetoglutarato -> succinil-
CoA) em reaes do metabolismo dos carboidratos pelas vias da pentose fosfato, da gliclise, do ciclo do
cido ctrico, formando NADH e ATP.
- O consumo crnico de lcool est relacionado baixa absoro de tiamina pelas clulas intestinais,
bem como menor fosforilao da mesma, em sua forma ativa, e diminuio do estoque heptico de
tiamina. Esses fatores, associados menor ingesto de alimentos contendo tiamina, podem ser uma das
causas da baixa concentrao de tiamina nos dependentes de lcool.
- Sndrome de Wernicke-Korsakoff: potencialmente fatal associada deficiente de tiamina.
- Caracterizada pela trade de anormalidades descritas por Wernicke: oftalmoplegia (paralisia
do globo ocular), ataxia (perturbao da coordenao muscular, onde o movimento controlado apenas
parcialmente) e distrbios mentais e de conscincia.
- As anormalidades oculares consistem em nistagmo (rpido movimento), horizontal ou
vertical, paralisia ou paresia dos msculos retos externos...
- A ataxia de marcha e postural, sendo que nos estgios agudos da doena pode inviabilizar
a deambulao ou postura sem suporte.
- Os distrbios de conscincia e de estado mental ocorrem principalmente como um estado
confusional global, no qual o paciente est aptico, desatento e com mnima expresso verbal espontnea.
No caso do alcoolismo mostram sinais de abstinncia alcolica, com alucinaes, agitao, alterao da
percepo e hiperatividade autonmica. Com a pronta reposio de tiamina o paciente recobra rapidamente
o estado de alerta e a tenacidade.
- Vrios mecanismos tm sido implicados na patognese dessa sndrome, mas ainda no so
totalmente compreendidos. Uma das explicaes so as perdas neuronais e os mecanismos para essa morte
cerebral incluem deficincia energtica cerebral, acidose lctica focal e alterao da barreira
hematoenceflica.
- A acidose lctica focal pode ser um dos mecanismos que levam a uma deficincia de tiamina
cerebral (reduzindo a permeabilidade tiamina no crebro). A explicao mais plausvel para esse fenmeno
parece ser uma diminuio da oxidao do piruvato, resultante da diminuio da atividade das
desidrogenases dependentes de tiamina. Com o acmulo de lactato nos neurnios, h uma alterao de pH
(acidose), gerando morte celular. A intensa formao de radicais livres tambm est associada a quadros de
SWK.
- A sndrome pode ser exacerbada por uma mutao no gene da transcetolase que resulta em
uma enzima com baixa afinidade por TPP uma afinidade dez vezes menor que a normal. Esse defeito torna
os indivduos muito mais sensveis deficincia de tiamina: mesmo uma deficincia moderada de tiamina
faz o nvel de TPP cair abaixo daquele necessrio para saturar a enzima. O resultado uma reduo da
velocidade de toda via das pentoses-fosfato, agravando os sintomas.
- Hipoglicemia e reposio de glicose/tiamina:
- Em casos de reposio de glicose, deve receber 1 ampola de tiamina 100mg trinta minutos
antes, desde que os nveis glicmicos no estejam crticos e ameaadores vida do doente.
- As clulas nervosas utilizam a tiamina na metabolizao da glicose. A ausncia dessa, entre
usurios crnicos, pode desencadear a encefalopatia de Wernicke.
- Indivduos com histria nutricional adequada, tendo feito um uso abusivo e isolado de lcool,
no necessitam de administrao prvia de tiamina.
REPERCUSSES BIOPSICOSSOCIAIS
- Quando consideramos que o consumo e a dependncia de lcool aumentam o risco para problemas
sociais, de trabalho, familiares, fsicos, legais e com violncia, podemos afirmar que ele merece ateno e
configura-se como um problema de sade pblica.
- Os transtornos decorrentes do uso de lcool penalizam enormemente os membros da famlia,
contribuindo para altos nveis de conflito interpessoal, violncia domstica, inadequao parental, abuso e
negligncia infantil, separao e divrcio, dificuldades financeiras e legais e problemas clnicos relacionados
ao uso de lcool.
- Alm disso, as crianas criadas em famlias nas quais outros membros abusam ou so dependentes
de lcool e outras substncias tambm apresentam risco elevado para abuso fsico e sexual.
- Os nveis elevados de estresse social ou transcultural tambm exercem um papel no
desenvolvimento e perpetuao do transtorno decorrente do uso abusivo.
- compreensvel que para os familiares exista uma predisposio descrena do tratamento e da
manuteno da abstinncia, assim como para o paciente difcil entender que est doente e aps essa
compreenso manter-se sbrio. Historicamente explicar comunidade em geral que o alcoolismo uma
doena uma tarefa complexa.
ASSOCIAO DE ALCOLICOS ANNIMOS
- Alcolicos Annimos uma irmandade de homens e mulheres que compartilham suas experincias,
foras e esperanas, a fim de resolver seu problema comum e ajudar outros a se recuperarem do alcoolismo.
- O nico requisito para se tornar membro o desejo de parar de beber.
- Para ser membro de A.A. no h taxas ou mensalidades; eles so autossuficientes, graas s prprias
contribuies.
- A.A. no est ligada a nenhuma seita ou religio, nenhum partido poltico, nenhuma organizao ou
instituio; no deseja entrar em qualquer controvrsia; no apoia nem combate quaisquer causas.
- O propsito primordial manter a sobriedade e ajudar outros alcolicos a alcanarem essa meta.
- A.A. pode ser descrito como um mtodo para recuperao do alcoolismo, no qual os membros
ajudam-se mutuamente, compartilhando entre si uma enorme gama de experincias semelhantes em
sofrimento e recuperao do alcoolismo.
- O que a A.A. faz:
- Membros de A.A. dividem suas experincias com qualquer um que procure ajuda com
problemas de alcoolismo; eles do depoimento cara a cara em reunies ou apadrinhando o alcolico recm-
chegado em A.A.
- O programa de A.A. proposto em Doze Passos, que proporciona ao alcolico uma maneira
de desenvolver satisfatoriamente a vida sem o lcool.
- Este programa apresentado nas reunies de grupo de A.A.
- O que a A.A. no faz:
- Recrutar membros, ou tentar aliciar algum para juntar-se ao A.A.
- Manter registro de seus membros ou de suas histrias.
- Acompanhar ou tentar controlar seus membros.
- Fazer diagnsticos ou prognsticos clnicos ou psicolgicos.
- Providenciar hospitalizao, medicamentos ou tratamento psiquitrico.
- Fornecer alojamento, alimentao, roupas, emprego, dinheiro ou outros servios
semelhantes.
- Fornecer aconselhamento familiar ou profissional.
- Participar de pesquisas ou patrocin-las.
- Filiar-se a entidades sociais (embora muitos membros e servidores cooperem com elas).
- Oferecer servios religiosos.
- Participar de qualquer controvrsia sobre lcool ou outros assuntos.
- Aceitar dinheiro pelos seus servios ou contribuies de fontes no A.A.
- Fornecer cartas de recomendao a juntas de livramento condicional, advogados, oficiais de
justia, escolas, empresas, entidades sociais ou quaisquer outras organizaes ou instituies.
- A purina-nucleosdeo fosforilase
(nucleosidase) converte inosina e guanosina em
suas respectivas bases pricas (hipoxantina e
guanina). ** uma mutase interconverte ribose-1-
fosfato e ribose-5-fosfato.
- A guanina desaminada, formando xantina.
- A hipoxantina sucessivamente oxidada a
xantina e a cido rico pela xantina-oxidase,
flavoenzima com 1 tomo de molibdnio e 4
centros de ferro-enxofre em seu grupo prosttico.
O oxignio molecular o aceptor de eltrons
nessa reao.
- O cido rico o produto final de excreo do
catabolismo das purinas. Um adulto humano
saudvel excreta cido rico em uma taxa de
cerca de 0,6 g/24 h; o produto excretado origina-
se, em parte, das purinas ingeridas e, em parte, da
renovao dos nucleotdeos pricos dos cidos
nucleicos.
-
GOTA
- Doena caracterizada por altos nveis de cido rico no sangue (hiperuricemia), como resultado da
superproduo ou de sua baixa excreo.
- Pode resultar na deposio de cristais de urato monossdico nas articulaes e em uma resposta
inflamatria aos cristais, variando de um quadro agudo artrite gotosa crnica.
- Massas nodulares de cristais so depositadas nos tecidos moles do corpo (gota tofcea crnica).
- A formao de pedras de cido rico nos rins (urolitase) tambm pode ocorrer.
* A hiperuricemia assintomtica e no leva gota necessariamente, mas a gota precedida pela
hiperuricemia.
- Diagnstico (artrocentese): coleta por aspirao e anlise do fluido sinovial de uma articulao
afetada (ou material de um tofo), para a confirmao da presena de cristais de urato monossdico.
- Baixa excreo de cido rico:
- Principal causa de hiperuricemia que leva gota.
- Primria: problemas excretrios hereditrios ainda no identificados.
- Secundria a processos patolgicos conhecidos: afetam a maneira como os rins processam
urato. Ex.: acidose lctica (lactato e urato competem pelo mesmo transportador renal).
- Fatores ambientais: uso de frmacos (Ex.: diurticos tiazdicos, uso crnico. O uso agudo
aumenta a excreo. Agem aumentando a reabsoro e reduzindo a secreo), exposio ao chumbo (gota
saturnina)
- Superproduo de cido rico:
- Causa menos comum.
- Identificadas vrias mutaes no gene da PRPP-sintetase, ligado ao cromossomo X,
resultando em: Vmx aumentada para a produo de PRPP, Km menor para a ribose-5-fosfato, ou uma
sensibilidade diminuda aos nucleotdeos pricos seus inibidores alostricos.
- Assim, a maior disponibilidade de PRPP aumenta a produo de purinas, resultando em nveis
elevados de cido rico plasmtico.
- Tratamento para gota:
- Ataques agudos: anti-inflamatrios frmacos esteroides (prednisona), no esteroides
(indometacina), colchinina (despolimeriza os microtbulos, diminuindo o movimento de neutrfilos dentro
da rea afetada).
- A longo prazo: diminuio dos nveis de cido rico abaixo do ponto de saturao,
prevenindo a deposio dos cristais de urato.
- Agentes uricosricos (que aumentam a excreo renal; probenecida, sulfimpirazona) so
usados em pacientes que excretam baixas quantidades de cido rico.
- Alopurinol: anlogo estrutural da hipoxantina, inibe a sntese de cido rico um
substrato da xantina-oxidase que o converte em oxipurinol (aloxantina). O oxipurinol inativa a forma
reduzida da enzima permanecendo fortemente ligado ao seu stio ativo. Com a inibio da enzima, os
produtos de agora (xantina e hipoxantina) so mais hidrossolveis que o cido rico e apresentam menor
probabilidade de formar depsitos de cristais.
- Febuxostat: inibidor no prico da xantina-oxidase.
**
PROBLEMA 6
CORPOS CETNICOS
- A mitocndria heptica tem a capacidade de converter acetil-CoA proveniente da -oxidao de
cidos graxos em corpos cetnicos. Os compostos classificados como corpos cetnicos so o acetoacetato, o
3-hidroxibutirato (tambm chamado de -hidroxibutirato) e a acetona (produto colateral no metabolizvel).
- O acetoacetato e o 3-hidroxibutirato so transportados pelo sangue aos tecidos perifricos, onde
podem ser novamente convertidos em acetil-CoA, que oxidado no ciclo de Krebs.
- Importncia:
- So solveis em meio aquoso, ou seja, no precisam ser incorporados ou transportados por
lipoprotenas ou albumina.
- Produzidos no fgado, quando h alta de acetil-CoA.
- So usados pelos tecidos extra-hepticos (msculos, encfalo, rins) em quantidade
proporcional a sua concentrao sangunea, podendo permitir economia de glicose (importante no jejum
prolongado).
- A produo e exportao dos corpos cetnicos do fgado para tecidos extra-hepticos permite a
oxidao contnua de cidos graxos no fgado quando acetil-CoA no est sendo oxidada no ciclo de Krebs.
CETOGNESE
- No jejum, o fgado inundado com cidos graxos
mobilizados do tecido adiposo. Como resultado, eleva-
se a produo de acetil-CoA heptica, principalmente
pela degradao de cidos graxos.
- Acetil-CoA inibe a piruvato-desidrogenase e ativa
a piruvato-carboxilase. O oxaloacetato produzido
usado pelo fgado na gliconeognese, mais do que no
ciclo de Krebs. Desse modo, a acetil-CoA canalizada
para a sntese de corpos cetnicos.
- Ainda, a oxidao de cidos graxos diminui a razo
NAD+/NADH, e o aumento de NADH favorece a
converso de OAA em malato. Isto dirige a acetil-CoA
para a cetognese.
- A primeira etapa na formao de acetoacetato,
que ocorre no fgado, a condensao enzimtica de
2 molculas de acetil-CoA, catalisada pela tiolase
(inverso da ltima etapa da -oxidao).
- A HMG-CoA-sintase mitocondrial combina uma
terceira molcula de acetil-CoA com acetoacetil-CoA
para produzir HMG-CoA. (HMG-CoA-sintase citoslica
responsvel pela sntese de colesterol).
- A reao da HMG-CoA-sintase a etapa limitante
na sntese de corpos cetnicos e esta enzima ocorre
em quantidades significantes somente no fgado.
- O HMG-CoA clivado para produzir acetoacetato
e acetil-CoA. O acetoacetato pode ser reduzido para
formar 3-hidroxibutirato, utilizando NADH como
doador de hidrognio. O acetoacetato pode tambm
sofrer descarboxilao espontnea no sangue,
formando acetona (no metabolizado biologicamente,
que pode ser liberado na respirao).
- Equilbrio acetoacetato/3-hidroxibutirato: razo
NAD+/NADH. -oxidao consumo de NAD+
sntese de 3-hidroxibutirato favorecida.
CETLISE
- A sntese muito mais significativa durante o
jejum, quando os corpos cetnicos so necessrios para
produzir energia nos tecidos perifricos.
- O 3-hidroxibutirato oxidado a acetoacetato pela
3-hidroxibutirato-desidrogenase, produzindo NADH.
- O acetoacetato ativado ao seu ster de
coenzima A pela transferncia da CoA do succinil-CoA,
intermedirio do ciclo de Krebs, catalisada pela
-cetoacil-CoA-transferase (ou tioforase).
- Essa reao reversvel, mas o produto,
acetoacetil-CoA, ativamente removido por sua
converso em duas molculas de acetil-CoA. Assim, os
tecidos extra-hepticos oxidam eficientemente o
acetoacetato e o 3-hidroxibutirato.
- Assim, os corpos cetnicos so usados como
combustvel em todos os tecidos, exceto o fgado, que
carece de tioforase. O fgado , consequentemente, um
produtor de corpos cetnicos para os outros tecidos, mas
no um consumidor.
- A produo e exportao dos corpos cetnicos
pelo fgado permite a oxidao contnua de cidos graxos
com mnima oxidao de acetil-CoA.
- Quando os intermedirios do ciclo de Krebs so
desviados para a sntese de glicose pela gliconeognese, por exemplo, a oxidao dos intermedirios do ciclo
desacelera bem como a oxidao de acetil-CoA.
- Alm disso, o fgado contm apenas uma quantidade limitada de coenzima A, e quando a maior parte
est comprometida com acetil-CoA, a -oxidao desacelera esperando por coenzima livre. A produo e a
exportao de corpos cetnicos liberam a coenzima A, permitindo a contnua oxidao dos cidos graxos.
PRODUO EXCESSIVA NO DIABETES
- Jejum e diabetes melito no tratado leva
superproduo de corpos cetnicos, com vrios
problemas mdicos associados. Durante o jejum,
a gliconeognese consome os intermedirios do
ciclo de Krebs, desviando acetil-CoA para a
produo de corpos cetnicos.
- No diabetes no tratado, quando o nvel de
insulina insuficiente (tipo 1), os tecidos extra-
hepticos no podem captar a glicose do sangue
de maneira eficiente, para combustvel ou para
conservao como gordura.
- Nessas condies, os nveis de malonil-CoA
(incio da sntese de cidos graxos) caem, a
inibio da carnitina-aciltransferase 1 aliviada, e
os cidos graxos entram na mitocndria para ser
degradado a acetil-CoA que no pode passar
pelo ciclo do cido ctrico, j que os intermedirios
do ciclo foram drenados para uso como substrato
na gliconeognese. O acmulo resultante de acetil-CoA acelera a formao de corpos cetnicos alm da
capacidade de oxidao dos tecidos extra-hepticos.
- acetoacetato e 3-hidroxibutirato pH sangue acidose (pode levar ao coma e morte).
- Diabticos com cetose grave: concentrao sangunea de 90mg/mL (normal < 0,03mg/mL) e excreo
urinria de 5000mg/24h (normal 125mg/24h). ** Dietas hipocalricas tambm podem causar cetoacidose.
INSULINA
- A insulina um hormnio polipeptdico produzido pelas clulas das ilhotas de Langerhans - grupos
de clulas endcrinas, incrustados na poro excrina do pncreas. Seus efeitos metablicos so anablicos,
favorecendo, por exemplo, a sntese de glicognio, de TAGs e de protenas.
SNTESE
- Estudos mostram que trs fatores aumentam a sade das pessoas com diabetes tipo 2: restrio
alimentar, exerccio regular e frmacos que aumentam a produo de insulina ou a sensibilidade ao hormnio.
- A restrio alimentar (e a perda de peso que a acompanha) reduz a carga total de cidos graxos
controlveis. O exerccio ativa a AMPK, como o faz a adiponectina; a AMPK altera o metabolismo no sentido
da oxidao da gordura e ao mesmo tempo inibe sua sntese.
- As sulfonilureias agem sobre os canais de K+ controlados por ATP em clulas pancreticas e
estimulam a liberao de insulina.
- Biguanidas como a metformina (Glicofage) ativam a AMPK, mimetizando os efeitos da adiponectina.
- As tiazolidinedionas agem por meio de PPAR-gama, aumentando a concentrao de adiponectina no
plasma e estimulando a diferenciao dos adipcitos, de forma a aumentar a capacidade de armazenamento
de TAG.
- Os inibidores de protease IV de dipeptdeos (DPP IV) previnem a degradao proteoltica do GLP-1,
hormnio peptdico produzido no intestino e que estimula a secreo pancretica de insulina. A inibio da
peptidase prolonga a ao do GLP-1, aumentando efetivamente a secreo da insulina.
- A combinao entre perda de peso e exerccio a forma recomendada para prevenir o
desenvolvimento da sndrome metablica e do diabetes tipo 2.
ASPECTOS PSICOSSOCIAIS
-Doentes crnicos, de um modo geral, principalmente os portadores de diabetes, constituem-se num
desafio para profissionais de sade que com eles lidam, pois a manuteno contnua do tratamento prescrito
e a obedincia consciente s condutas orientadas so de difcil aceitao e, principalmente, de incorporao
de novos hbitos que podero cercear suas vidas com base no diagnstico da doena.
-A adeso do diabtico ao tratamento pode ser mais complexa quando comparada com outras doenas
crnicas, pois o uso da insulina requer mais habilidade do que o simples uso de medicao via oral e pela
variedade de complicaes decorrentes da doena, tais como as vasculopatias e neuropatias que podem
acarretar o p diabtico e as amputaes, alm das mesmas complicaes de outras doenas crnicas, como
acidente vascular cerebral, doenas isqumicas do corao e comprometimento renal.
-Soma-se a isso a obrigatoriedade de realizar testes de glicemia capilar ou srica, assim como a
realizao de outros exames para controle do colesterol e triglicrides, exames radiolgicos e cardiolgicos e
avaliao com outros especialistas como ginecologista, urologista e oftalmologista. E ainda o cuidado rigoroso
com os ps, no intuito de prevenir leses que possam evoluir para amputaes parciais ou totais de um ou
mais membros.
-O grande desafio dos profissionais que cuidam de indivduos portadores de doenas crnicas a
manuteno contnua e a fiel obedincia s condutas prescritas, sejam de que ordem for. Isto se denomina
adeso ao tratamento, que no muito diferente em pases desenvolvidos ou subdesenvolvidos e no parece
estar relacionada a fatores, tais como conhecimento do paciente sobre a patologia ou aquisio ou no de
medicaes gratuitamente.
PROBLEMA 7
VITAMINAS
- Compostos orgnicos no relacionados quimicamente, que no podem ser sintetizados por humanos
em quantidades adequadas e, portanto, devem ser supridos pela dieta.
- So classificadas de acordo com sua solubilidade e suas funes no metabolismo.
- Nove vitaminas hidrossolveis (cido flico, cobalamina, cido ascrbico, piridoxina, tiamina, niacina,
riboflavina, biotina e cido pantotnico e quatro vitaminas lipossolveis (A, D, E, K).
- So necessrias para a execuo de funes celulares especficas (ex.: precursoras de coenzimas para
as enzimas do metabolismo intermedirio).
- As vitaminas lipossolveis so liberadas, absorvidas e transportadas com a gordura da dieta. Elas no
so facilmente excretadas na urina, e quantidades significantes so armazenadas no fgado e no tecido
adiposo. O consumo excessivo pode acarretar acmulo de quantidades txicas desses compostos.
HIDROSSOLVEIS
- Muitas so precursoras de coenzimas para o metabolismo energtico.
- No so txicas (exceto piridoxina) e o organismo no possui capacidade para armazen-las (exceto
B12). Assim, devem ser regularmente fornecidas pela dieta.
- Qualquer excesso facilmente excretado na urina.
CIDO FLICO
- A di-hidrofolato-redutase converte folato em tetrahidrofolato, a forma biologicamente ativa.
- Funo: O tetrahidrofolato (folato reduzido) recebe fragmentos de um carbono de doadores (serina,
glicina, histidina) e os transfere para intermedirios na sntese de AAs, purinas e monofosfato de timidina
(TMP), pirimidina encontrada no DNA.
- O cido flico encontrado no fgado, levedura e em vegetais folhosos verdes (espinafre) e frutas,
incluindo citrinos. Suas fontes so tambm cereais e gros enriquecidos em cido flico.
- Anemias nutricionais:
- O sangue apresenta concentrao de hemoglobina abaixo do normal, o que resulta na reduo
da sua capacidade de transportar oxignio.
- Anemia nutricional (ingesto inadequada de um ou mais nutrientes essenciais) podem ser
classificadas de acordo com o tamanho dos eritrcitos ou com o volume corpuscular mdio observado (VCM):
- Microcticas (VCM < 80 m): Deficincia em ferro, cobre ou piridoxina. A causa pelo
ferro a forma mais comum de anemia nutricional.
- Normocticas (VCM = 80 100 m): Desnutrio calrico-proteica.
- Macrocticas (VCM > 80 m): Deficincia em B12 ou folato. a segunda principal
categoria de anemia nutricional.
- So chamadas de megaloblsticas pois a deficincia causa o acmulo de
precursores grandes e imaturos do eritrcito (megaloblastos) na medula ssea e sangue.
- A falha na sntese de metionina e cidos nucleicos nos estados de deficincia
de folato responsvel pelos sinais e sintomas da anemia megaloblstica.
- Os eritrcitos macrocticos tm membranas frgeis e tendncia a hemolisarem:
existe anemia macroctica em associao a uma medula ssea megaloblstica.
- Folato e anemia: nveis sricos inadequados podem ser causados por:
- Aumento da demanda: Gestao e lactao.
- Absoro deficiente: patologias associadas ao intestino delgado, alcoolismo ou frmacos
inibidores da di-hidrofolato-redutase, como o metotrexato (anlogo do folato, atua como inibidor
competitivo, ligao com a enzima com afinidade cerca de 100x maior que o folato. Usado como
quimioterpico). ** antagonistas: toxicidade seletiva contra clulas em crescimento rpido.
** Outro antagonista do folato pode atuar como antibitico: trimetoprima (liga-se di-
hidrofolato-redutase com eficincia cerca de 100.000 vezes maior do que se liga enzima de mamferos, sendo
usada no tratamento de certas infeces bacterianas urinrias e do ouvido mdio.
- Uma dieta sem folato pode causar deficincia em poucas semanas. O principal resultado a
anemia megaloblstica ( sntese de purinas e TMP incapacidade da clula, incluindo precursores de
eritrcitos, de produzir DNA problemas na diviso celular).
** As alteraes hematolgicas no podem ser distinguidas da deficincia de vitamina B12. As
alteraes neurolgicas tambm so similares. Assim, a causa deve ser investigada antes de comear a terapia.
- Folato e defeitos do tubo neural em fetos:
- A suplementao de cido flico antes da concepo e durante o 1 trimestre (0,4mg/dia)
diminui o risco de espinha bfida e anencefalia, que so os defeitos mais comuns do tubo neural.
- A suplementao nos perodos iniciais da gestao crucial, j que o desenvolvimento crtico
dependente de folato ocorre nas primeiras semanas do desenvolvimento fetal - perodo em que muitas
mulheres ainda no tm conscincia da sua gravidez.
- Existe uma associao entre suplementao com altas doses de cido flico (> 0,8 mg/dia) e o
aumento no risco de cncer. Portanto, a suplementao no recomendada para a maioria dos adultos de
meia idade e idosos.
COBALAMINA (B12)
- Necessria em duas reaes: remetilao da homocistena em metionina (metionina sintetase) e
isomerizao do metilmalonil-CoA, que produzido durante a degradao de alguns AAs (isoleucina, valina,
treonina e metionina) e cidos graxos com nmero mpar de carbonos (propionil-CoA carboxilao D-
metilmalonil-CoA epimerase L-metilmalonil-CoA mutase succinil-CoA).
- Deficincia gera acmulo de cidos graxos incomuns nas membranas celulares, incluindo as do
sistema nervoso, contribuindo para as manifestaes neurolgicas.
- Em deficincia de B12, o propionato e o metilmalonato so excretados na urina. Ausncia ou
deficincia da mutase (ou menor afinidade pela coenzima) ou incapacidade de converter B12 na coenzima
tambm resultam em acidose metablica.
- Estrutura: Tem uma estrutura complexa em anel similar porfirina do grupo heme, mas mais
hidrogenada. O ferro localizado no centro do anel do grupo heme substitudo por um on cobalto (Co3+),
mantido por 4 ligaes coordenadas com os nitrognios dos grupos pirrol.
- Em preparaes comerciais da vitamina, as demais ligaes coordenadas do cobalto so com
o nitrognio do 5,6-dimetilbenzimidazol e com o cianeto na forma de cianocobalamina.
- As formas de coenzima da cobalamina so 5'-desoxiadenosilcobalamina, em que o cianeto
substitudo pela 5'-desoxiadenosina (formando uma ligao no usual carbono-cobalto), e a metilcobalamina,
em que o cianeto substitudo por um grupo metila.
- TC II:
protena de
transporte >
transcobalami-
na
- Anemia perniciosa: A deficincia de B12 est mais relacionada com falhas na absoro da vitamina
pelo intestino. A m absoro de cobalamina em idosos frequentemente devida reduzida secreo de cido
gstrico e menor absoro da vitamina B12 da dieta, resultando em anemia perniciosa. Na maioria dos casos,
essa doena resulta da destruio autoimune das clulas gstricas parietais, que so responsveis pela sntese
do fator intrnseco.
- A deficincia de vitamina B12 caracterizada por anemia, fadiga, constipao, perda de peso,
diarreia e sintomas neurolgicos, como dormncia e sensao de formigueiro, perda de equilbrio, confuso,
perturbaes de humor e demncia. Os efeitos sobre o SNC so irreversveis.
- Tratada pela administrao oral de altas doses de B12 ou injeo intramuscular (IM) de
cianocobalamina. A terapia deve continuar por toda a vida em pacientes com anemia perniciosa.
** cido flico reverte as alteraes hematolgicas causadas pela falta de B12, mascarando a deficincia.
Assim, terapia de anemia megaloblstica feita associando as duas vitaminas at a determinao da causa.
CIDO ASCRBICO (VITAMINA C)
- A forma ativa da vitamina C o cido ascrbico. A principal funo do ascorbato a de agente redutor
em diversas reaes diferentes.
- Atua como coenzima nas reaes de hidroxilao (ex.: hidroxilao dos resduos prolil- e lisil- do
colgeno, sendo assim necessria para a manuteno do tecido conjuntivo normal e para recompor tecidos
danificados).
- Melhora a absoro de ferro no heme e participa do metabolismo mineral sseo. Sua principal
funo manter cofatores metlicos em seus menores estados de valncia, como, por exemplo, Fe2+ e Cu2+.
- Participa da sntese de adrenalina, da esteroidognese (sntese de hormnios esteroides), da
degradao da tirosina, da formao de cidos biliares, assim como da sntese de l-carnitina e de
neurotransmissores.
- A biotina normalmente sintetizada pela flora intestinal, e isso satisfaz grande parte das necessidades
do organismo. Alm disso, est amplamente distribuda nos alimentos.
- Os sintomas da deficincia de biotina incluem depresso, alucinaes, dor muscular e dermatite.
Crianas com mltiplas deficincias das enzimas descarboxilases tambm desenvolvem imunodeficincia.
- O consumo de claras de ovos crus pode causar deficincia de biotina, uma vez que a protena da clara
do ovo, a avidina, se liga fortemente com a biotina, impedindo sua absoro pelo intestino.