HEMOGLOBINAS E

HEMOGLOBINOPATIAS

Profa. Accia F L Carvalho

 Hemoglobina
Principal protena da hemcia

Responsvel pelo transporte de oxignio dos

pulmes para o tecido

Hemoglobinopatias: so as doenas
monognicas mais comuns no mundo

OMS 5% populao: portadora de

mutaes para hemoglobinopatias
350.000 NV/ano
 Hemoglobina A - Hb A - 2 2
Quatro cadeias de globina tetrmero -

- globina - 141 aminocidos

-globina 146 aminocidos

As semelhanas na estrutura primria e terciria

(configurao tridimensional) entre 2 2 sugere que
evoluram de um ancestral comum

Grupamento Heme pigmento que contm ferro e se

combina com o oxignio
Heme ferro
 Estrutura terciria da molcula de globina

Histidina o ferro do heme

ligado
Mutaes em His92:
Hb Hyde Park

Fenilalanina apoia o anel

de porfirina do heme

Mutaes em Fen 42:

Hb Hammersmith

His (92) e Fen(42)Aminocidos conservados em todas as globinas

oito regies helicoidais A a H
 Hemoglobina humanas
Famlias multignicas:

8 lcus - globinas humanas (6 tipos de globinas)

Cromossomo 16 genes alfa ou similares

Alfa 1 1
Alfa 2 2

Zeta

Cromossomo 11 genes beta ou similares

Beta
Delta
Gama A
Gama G
psilon
Evoluo da Hemoglobina
Organizao dos genes de globinas e
hemoglobinas produzidas em cada estgio do
desenvolvimento

1 2

gama

6 tipos de Hb
 Expresso Desenvolvimental de Genes
de Globina e Mudana de Hemoglobina
Regulao ordenada da expresso gnica

gama

delta

HbF - 2 2 70% hemoglobina ao nascimento e menos de 1% ps-nasc.

HbA 1 2 2 HbA 2 - 2 2 menos de 2%
Ontogenia
 Hemoglobinopatias
A maioria resulta de mutaes de ponto
400 hemoglobinas anormais

Variantes estruturais
Alteram o polipeptdeo de globina sem alterar a sntese

Talassemias
sntese de globina diminuda

Persistncia hereditria da Hb fetal

Variantes estruturais de Hemoglobina
1. Variantes que causam anemia hemoltica
.Instabilidade no tetrmero de hemoglobina
. Hemoglobinas com estruturas rgidas (Hb S e a HbC)

2. Variantes com transporte alterado de

oxignio
ou da afinidade com o oxignio ou
ocorre a formao de uma Metemoglobina incapaz
de oxigenao reversvel

3. Variantes decorrentes de mutaes na

regio codificante que causam
talassemia
(reduzem a abundncia do polipeptdeo globina)
 1. Anemias Hemolticas
Hemoglobina Falciforme -

1949 Linus Pauling defeito de globina

1957 Ingran identificou a mutao

Hb S GAG GTG: Glu6Val.

Africa Equatorial , Mediterrneo e ndia

Afro-americanos: 25% heterozigotos e 8% homozigotos
(1:600)

A Hb S normal quanto a sua capacidade de se ligar ao

oxignio mas ocorre uma insolubilidade da
desoxiemoglobina S

Sob baixas condies de oxignio Hb S polimeriza-se

levando o eritrcito ao formato foiciforme.
 Patogenia da Anemia Falciforme

Hipxia desoxigenao polimerizao obstruo de vasos

 Hemoglobina Falciforme -

Primeiros 2 anos com anemia, falta de desenvolvimento,

esplenomegalia, infeces repetidas

Ocluso dos vasos derrames, crises dolorosas

Infeco (causa importante de morte)

Insuficincia renal e pulmonar progressiva (4 ou 5

dcada)
 Perodo Ano Evento

Ocorrncia da mutao do gene A

Paleoltico/Mesoltico 50 mil 100 mil anos
para S em trs regies da frica.

Crescimento populacional no Saara

Pr-Neoltico 10 mil 2 mil anos a.C. com marcante miscigenao entre os
povos.
Evoluo cronolgica da mutao do gene para Hb S
O aumento da transmisso da malria
acompanha a revoluo agrcola e
Neoltico 3 mil 500 anos a.C.
exerce possvel presso seletiva para
o gene S.
A desertificao do Saara promove
intensa migrao populacional para
Neoltico Posterior 2 mil 500 anos a.C. todas as direes e,
conseqentemente ocorre a disperso
de gene S.
Disperso do gene S para o sudeste e
Medieval 700 anos d.C. sculo XV
leste europeu.

Disperso do gene S pelo trfico de

Moderno Sculos XV XVIII escravos africanos para as Amricas e
Caribe.
Fase final do trfico de escravos
africanos (1850) e incio da imigrao
Contemporneo Sculo XIX europia para o Brasil. Tem incio o
Hemoglobina C (Glu6Lis)

Hb C allica de HbS e tem a mesma

distribuio geogrfica

compostos genticos (Hb SC)

distrbio hemoltico brando

HbA/HbC assintomticos

frica Equatorial
 Hemoglobinas Instveis
Mutaes de ponto que causam desnaturao do tetrmero

Esse tetrmero insolvel e iro formar corpos de Heinz

Hb Hammersmith (: Fen42Ser)

mutaes de ponto que causam desnaturao do tetrmero

fenilalanina principal funo: alojar o heme em seu lugar na
globina
baixa afinidade com o oxignio cianose

Hb Gun Hill (deleo de 15 pares de bases no gene de

globina)
5 aminocidos removidos formando tetrmero instvel levando a
hemlise
 2 - Variantes com Transporte
Alterado de Oxignio

Hb Hyde Park Hb M

Cadeia mutao de ponto His92Tir

A mutao torna o ferro do heme oxidado

- resistente metemoglobina redutase
no transporta O2 cianose (colorao
azul arroxeada da pele causada pela
insuficincia de oxignio)
 3 - Talassemias

Sntese deficiente das cadeias

Alfa ou beta
 Alfa-Talassemias

Afetam tanto a hemoglobina fetal (HbF - 2 2) quanto a Hb

adulta (HbA (2 2)

Na ausncia de cadeias alfa 0

tetrmero 4 (gama 4) Hb Bart - hipxia intra-uterina

hidropsia

tetrmero 4 Hb H -
 Alfa-Talassemias

Deleo ou alterao de 1, 2, 3 ou 4 dos genes de alfa

Hb H - sudoeste asitico
Hb Bart negros
 Apenas 1 gene afetado

Dois genes afetados

4 Hb Bart 4

Talassemia grave
1 gene afetado
4
 / 0

HbBart
 4

4
 Beta-Talassemias

- Talassemia simples
mutaes que afetam apenas a produo de - globina

- Talassemia complexas
grandes delees envolvendo as regies de globina;
LCR (regio controladora do locus de globina)

ou outros genes
 Regio Controladora de
Lcus da globina LCR
Cromossomo 11

LCR domnio aberto que d acesso aos fatores de transcrio;

- superacentuador

responsvel tanto pela expresso dos genes quanto pela

poca desenvolvimental

Situado 20 kb antes do gene epsilon

 Beta-Talassemias

Anemias graves na infncia a medula produz sangue macio mas

a maioria das hemcias so destrudas

Deformidades esquelticas hipertrofia da medula

Atraso de crescimento

Aumento na absoro de ferro

Aumento de bao e figado

+ 0
 Trao beta-tal

Sndrome de Cooley
 Talassemia Beta Maior

Anemia

Ictercia acumulo de bilirrubina (principal

produto do metabolismo do heme
Esplenomegalia aumento bao
Hepatomegalia aumento do fgado
Deformidades sseas hipertrofia da medula
ssea
Fceis tpico
 Persistncia hereditria de
Hemoglobina fetal

Mutaes nos genes beta-globina ou delta-

globina alterando o stio repressor de HbF

Bengna indivduos homozigotos para beta-

talassemia quando apresentam a PHHF so
beneficiados, as cadeias de gama-globina
compensam a deficincia de beta-globina