A presena ou ausncia de enzimas que determina onde essa

Farmacologia Adrenrgica - Parte I cadeia de formao termina. Em neurnios dopaminrgicos, a

sntese para em dopamina, por exemplo. No terminal adrenr-
Esse resumo rene a sntese da noradrenalina, ao de frmacos
gico, a sntese para na formao de noradrenalina. Por fim, na
nesse processo, os receptores adrenrgicos, seus mecanismos,
medula da suprarrenal, a noradrenalina convertida em adrena-
locais de ao; seletividade e alguns simpatomimticos.
lina pela feniletanolamina n-metiltransferase.

Sntese de noradrenalina: Alm da prpria adrenalina, nos gnglios, temos a participao

do neuropeptdio Y, e ATP, que interagem ou no terminal ou no
A tirosina transportada para dentro do neurnio adrenrgico
rgo efetor.
por um carreador Tirosina-Na+. Dentro da clula, a tirosina
hidroxilada em Dopa pela tirosina-hidroxilase (inibida por - A noradrenalina liberada ir agir no terminal ps sinptico, em
metiltirosina). Esta a etapa limitante na velocidade de sntese! receptores ; e pr sinptico, por receptores 2 (ao inibitria
sobre a liberao) e 2 (ao estimulatria) sobre a liberao de
A Dopa convertida pela descarboxilase de L-aminocido aro-
noradrenalina).
mtico (AAADC, inibida por -metildopa, carbidopa e
bezerazida), formando dopamina no neurnio pr-sinptico. No estudo da farmacologia colinrgica, a ao de ACh era in-
terrompida pela enzima acetilcolinesterase, na fenda
L-aminocido
Transportador Tirosina
sinptica.
aromtico
Na+ / Tirosina hidroxilase descarboxilase O efeito da noradrenalina, de forma diferente, interrompido
Tirosina Tirosina pela ao do transportador de NOR 1 (TNA-1) que faz a recap-
Dopa Dopamina
Extracelular Intracelular tao do neurotransmissor para o terminal neuronal.
A partir da, ela pode ser oxidada pela MAO na mitocndria ou
-metil-tirosina -metil-Dopa
Carbidopa capturada diretamente para a vescula. Tanto a noradrenalina
Benzerazida do grnulo quanto a do citoplasma participam da sinapse.
A noradrenalina que no capturada pelo transportador de Nor
O transportador vesicular de monoaminas (TVMA-2) (ini-
1 capturada por transportadores extra-neuronais, ou seja, pode
bido pela reserpina) transporta dopamina citoslica para a
adentrar outros tecidos, circulao etc. e ento ser metaboli-
vescula, onde ento sofre ao da dopamina -hidroxilase
zada em produtos inativos nesses tecidos.
formando a noradrenalina.

Dopamina
O motivo da liberao tanto de adrenalina quanto noradrena-
TVMA-2 hidroxilase lina na suprarrenal se d pelo fato de que nem toda a
noradrenalina nos terminais na medula da suprarrenal foi con-
Dopamina Dopamina
citoslica vesicular
Noradrenalina vertida para adrenalina (invariavelmente esse seria o destino).

Reserpina -metildopa
Com a propagao da despolarizao, h entrada de Ca no ter- A -metildopa compete com a dopa para a converso pela
minal sinptico e ento as vesculas so mobilizadas e liberam AAADC. Formar a -dopamina, que ento convertida a -no-
seu contedo por exocitose. A exocitose pode ser inibida (por radrenalina, que um agente estimulador seletivo de receptores
guanetidina e bretleo) e estimulada por anfetamina etc. adrenrgicos do tipo -2. Podemos aqui detectar duas maneiras
pela qual -metildopa age reduzindo a presso arterial:
Ca
1. O prprio efeito da competio com Dopa, que disponibili-
Vescula
Noradrenalina zar menos adrenalina para os terminais
Vescula
em fuso
2. O efeito em receptores -2 exercido pela molcula no sis-
Anfetamina
Dextroanfetamina tema nervoso central (explicado em detalhes na parte II)
Guanetidina Metanfetamina
Dexmetilfenidato
Bretleo
Pemolina
Carbidopa e Benzerazida
Cocana
Imiprazina
A carbidopa e a benzerazida agem no competindo, mas bloque-
Noradrenalina
Clorpromazina ando diretamente a AAADC. Dessa forma, no formaro -
Transportador de metilnoradrenalina.
NOR 1 (TNA-1)
 Reserpina
A reserpina j foi usada para tratamento de HAS. Assim como a
Nor, a reserpina capturada pelo transportador de Nor 1, e
quando administrada compete com Nor, aumentando o tempo
de efeito noradrenrgico no terminal sinptico.
Em um primeiro momento a PA aumentava, mas logo em se-
guida ela caia. Como efeito colateral, surgia depresso (hoje
utilizado para induzir modelo animal de depresso).
O bloqueio do TVMA-2 produzia acmulo de noradrenalina ci-
toslicas, de forma que a MAO agiria no sentido de causar uma
depleo de Nor.
Guanitidina e Bretleo
Guanitidina e bretleo so agentes que inibem a liberao de Nor
na fenda sinptica e podem ser utilizados para tratamento de hi-
pertenso.
Efedrina
A efedrina uma amina simpatomimtica de ao mista, que
tanto aumenta a liberao de Nor, como age diretamente no es-
timulo de receptores adrenrgicos .
Alguns descongestionantes nasais causam dependncia. Mui-
tas vezes o indivduo possui rinite alrgica sem saber, e num
episdio de resfriado passa a utilizar o descongestionante. Isso
o leva a perceber que o descongestionante pode ajudar em seu
antigo problema, e ento passa a usar cotidianamente.
Efedrina um vasoconstritor nasal que desobstrui vias areas,
mas pode viciar, e com o uso continuo levar a um processo de
necrose de septo.
Inibidores da MAO
Existe um equilbrio natural entre os estoques citoplasmticos
e vesiculares de Nor, mantido entre outros pela MAO. Quando
inibimos essa enzima, incrementamos a quantidade de adrena-
lina no terminal, de forma que o pulso que chega ao terminal
desencadeia uma liberao exacerbada de Nor no terminal.
A ativao dos neurnios noradrenrgicos e adrenrgicos no sis-
tema nervoso central aumenta o estado de alerta. Assim, os
inibidores da MAO so utilizados no tratamento de depresso.
Drogas: pargilina, nialamida, tranilcipromina.
O paciente obrigatoriamente deve ter restrio de ingesto de
tiramina! Bebidas fermentadas so um exemplo de alimento a
ser restrito.
A tiramina naturalmente degradada no intestino pela MAO,
e a inibio dessa enzima propicia acmulo de tiramina. Alm
disso, a quantidade de catecolaminas acumulada grande no
citoplasma pela ausncia da MAO grande.
A tiramina entra pelo transportador de Nor, competindo com
o seu sistema de captura. Tambm, o mesmo transportador ve-
sicular de monoaminas internaliza tiramina, deslocando Nor
para o citoplasma. O indivduo pode ter problemas resultantes
disso, como enxaqueca.
Observao: indivduos com deficincia gentica em MAO so
predispostos a ter mais enxaqueca!
Cocana
Inibe seletivamente o sistema transportador neuronal de Nora-
drenalina. Dessa forma, aumenta o tempo de efeito da Nor,
intensificando os fenmenos fisiolgicos causados pela Nor. H
um reforo positivo decorrente de seu uso, que progride para a
dependncia da substncia.
Relembrando...
Um reforo positivo aumenta a probabilidade de um compor-
tamento pela presena (positividade) de uma recompensa
(estmulo). Um reforo negativo tambm aumenta a probabili-
dade de um comportamento pela ausncia (retirada) de um
estmulo aversivo (que cause desprazer) aps o organismo
apresentar o comportamento pretendido.
O que difere um reforo positivo de um reforo negativo que
o primeiro consiste em inserir um estmulo reforador no am-
biente e o segundo consiste em retirar um estmulo aversivo.
Percebemos e evitamos agentes que demonstrem ser nocivos a
curto prazo, e o comportamento tende a se extinguir. Mas a co-
cana oferece reforo positivo a curto prazo, e no reforo
negativo, de forma que o indivduo se torna dependente.
Os efeitos no sistema cardiovascular so bem pronunciados,
com aumento de frequncia cardaca, aumento de resistncia
perifrica. H tambm uma sensao de reduo de cansao,
perda de apetite (ao menos inicialmente).
A memorizao dos efeitos da droga faz com que, anos depois,
inconscientemente seja buscada para compensar o contexto.
Crack efeito muito rpido, durao curta
Anfetamina
As anfetaminas aumentam a liberao de noradrenalina.
A auto-estimulao provoca, reflexamente, aumento de ativi-
dade de neurnios inibitrios, e dessa forma causa uma
depresso decorrente do uso de substancias estimulantes.
Quando o uso pequeno, no h potencializao suficiente das
aes inibitrias, mas conforme o uso aumenta, essa inibio
aumenta progressivamente. O indivduo passa a usar a droga
no apenas para o efeito estimulatrios, mas agora para evitar a
sndrome de abstinncia.
Alm disso, o sistema colinrgico tambm age compensando a Corao, Vasos e Rins
estimulao, e na falta de estimulo h clica intestinal, dor, etc.
decorrente das aes da ACh aumentada.

Algumas drogas para emagrecimento possuem anfetamina e

uma droga que reduz a atividade inibitria (para evitar a de-
presso com o fim do uso do medicamento).

Uso exagerado de cocana, anfetamina, entre outros pode causar

episdios de esquizofrenia, decorrente da ativao das vias me-
solmbicas.

Anfetamina, Dextroanfetamina, Metanfetamina, Dexmetilfe-

nidato e Pemolina so drogas que atuam incrementando a No corao, h conotropismo e ionotropismo positivo mediado
liberao de noradrenalina. por receptores 1 e 2, mas especialmente os de tipo 1.
Nos vasos, existem receptores 1, 2 (constrio) e receptores
Receptores adrenrgicos 2 (dilatao).
H duas classes de receptores adrenrgico: os e os
Receptores 1 e 2
1 subtipos 1a, 1b e 1d
2 - subtipos 2a, 2b e 2c
Receptores 1, 2 e 3

Mecanismo de ao
A figura abaixo ilustra os mecanismos de ao dos receptores
adrenrgicos. Nos rins, os receptores 1 estimulam a produo de renina, en-
Receptores 1 agem pelo mecanismo IP3; zima conversora de angiotensinognio em angiotensina I.

Receptores 2 (Gi) bloqueiam adenililciclase e Ca2+;
Receptores (G) agem estimulando adenililciclase.
A ECA, no pulmo, alm de converter angiotensina I em angi-
otensina II (que tem vrias funes que elevam a presso
arterial), degrada a bradicinina (que potente vasodilatador).
por isso que inibidores da ECA so to importantes: eles
agem tanto produzindo um vasoconstritor quando degradando
um dos mais fortes vasodilatadores

A angiotensina II possui dois tipos de receptores prprios nos

vasos: AT1 e AT2. AT1 so vasoconstrictores (mais importan-
tes), e AT2 so vasodilatadores.
Tambm h receptores de angiotensina nos terminais adrenr-
gicos e nesses locais provoca aumento de catecolaminas.

A angiotensina II causa vasoconstrio por estimular recepto-

res prprios (mecanismo IP3) em clulas lisas vasculares.
 No trato gastrointestinal: a ativao do simptico reduz a
motilidade e produz contrao de esfncter por meio de re-
ceptores 1 e 1 e 2.
No pncreas, o efeito 2 reduz secreo de insulina en-
quanto o efeito 2 aumenta a insulina.

Ateno! Pacientes diabticos insulinodependentes natural-

mente tm baixas quantidades sricas de insulina. A
administrao de um 2 bloqueador nesses casos causaria im-
portante decrscimo de insulina
Vasodilatao
modesta
No fgado, a ativao adrenrgica de receptores 1 e 2 produ-
zem disponibilizao de glicose atravs da glicogenlise.
Nos olhos Adipcitos possuem receptores , especialmente receptores 3,
Existem receptores 2 nos olhos responsveis pela produo de que produzem liplise e liberam cidos graxos na circulao.
humor aquoso e acomodao visual a distncia. Esse meca-
nismo pode servir para o tratamento de glaucoma (aumento de
presso intraocular que pode acarretar em leso do n. ptico)
atravs do bloqueio de 2, para diminuir a produo de humor.
Relembrando: h receptores muscarnicos nos olhos respon-
sveis pela contrao do m. ciliar. Esse mecanismo tambm
utilizado no tratamento de glaucoma porque a contrao desse
musculo abre o canal de Schlemm e aumenta a drenagem do
humor aquoso.

Bexiga
Na bexiga, receptores do tipo 1 contraem os esfncteres, en-
Canal de Sch-
quanto os receptores 2 e 2 relaxam a musculatura.

Mastcitos
Receptores 2 ativam AMPc, que inibe a degranulao mas-
tocitria reduz histamina e leucotrienos
(boncroconstrictores)
Ateno! Pacientes asmticos so extremamente reativos a
mecanismos que interferem nos brnquios. O receptor 2
responsvel por broncodilatao, e o seu bloqueio pode resul-
tar em crise / descontrole da asma. Nunca utilizar colrios
bloqueadores de 2 em pacientes asmticos!

Metabolismo - Fgado, Pncreas, TGI e Adipcitos

Fgado: 1 e 2
Glicogenlise e
gliconeognese

Afinidade de receptores
TGI: 1, 1 e 2
Pncreas
Reduz motilidade A noradrenalina e adrenalina agem em receptores adrenrgicos
2: insulina
2: insulina
Contrai esfincter de forma individual, e diferem quanto a sua afinidade para cada
um deles. Essa diferena de afinidade pequena para recepto-
res , mas mais pronunciada nos receptores .
 Receptor Afinidade
1 Adrenalina > Noradrenalina >> Isoprenalina
2 Adrenalina > Noradrenalina >> Isoprenalina
1 Isoprenalina > adrenalina = noradrenalina
2 Isoprenalina > adrenalina >>>> noradrenalina
3 Isoprenalina > noradrenalina >>>> adrenalina
O efeito de noradrenalina, adrenalina e isoproterenol na fre-
quncia cardaca, presso arterial e resistncia perifrica
sofrem influncia de suas seletividades (em baixas doses) esto
expressas abaixo.
Adrenalina
A adrenalina possui efeito do tipo dose-resposta.
Em baixas doses, predomina efeito beta (vasodilatao). H
aumento da velocidade e fora da contrao cardaca, au-
mento de presso sistlica, reduo de presso diastlica e
reduo de resistncia perifrica.
Em altas doses predominam efeito alfa (vasoconstritor).
H um aumento da presso sistlica e diastlica e aumento
de resistncia perifrica e presso arterial.
Administrao subcutnea de adrenalina no choque anafil-
tico promove importante vasoconstrio perifrica e efeito
crono e ionotrpico positivos. Alm disso, a adrenalina tem
efeito consideravelmente importante no pulmo, causando
efeito broncodilatador por meio de receptores b2.
Noradrenalina
Em baixas doses, noradrenalina diminui a frequncia cardaca,
aumenta a presso arterial e aumenta a resistncia perifrica. A
frequncia cardaca diminui por envolvimento de baroceptores
e reflexo vagal.
E por que no se usa noradrenalina no choque?
A noradrenalina, por outro lado, tem afinidade bem menor por
2, e por isso no teria o efeito broncodilatador da adrenalina.
importante que esse efeito ocorra porque uma grande preo-
cupao do choque uma possvel broncoconstrio que pode
significar a morte do paciente.
Isoproterenol
O isoproterenol uma catecolamina sinttica de ao direta que
estimula os receptores 1 e 2-adrenrgicos. Sua falta de seleti-
vidade uma de suas desvantagens e o motivo pelo qual raras
vezes usado terapeuticamente.
Sua ao em receptores insignificante. O isoproterenol pro-
duz intensa estimulao cardaca, aumentando a frequncia, a
contratilidade e o dbito. Alm disso, tambm dilata as artero-
las dos msculos esquelticos (efeito 2), diminuindo a
resistncia perifrica.
Demostrao da seletividade
Quando epinefrina administrada (figura 1), temos uma ao de
vasoconstrio causada pricipalmente por receptores 1 nos
vasos; e h um efeito crono e ionotrpico (efeito 1) que
mascarado pelo reflexo vagal causador de bradicardia.
Essa diminuio da frequencia cardiaca irregular, por conta da
somatria de efetos no n sinoatrial estimulatrio por
epinefrina e inibitrio por reflexo vagal.
A epinefrina na presena atropina (figura 2) no sofre o efeito
do reflexo vagal, de forma que o efeito crono e ionotrpico 1 no
mascarado, e ocorre aumento da frequencia cardiaca.
Fenoxibenzamina (figura 3) um bloqueador , e na sua pre-
sena os efeitos vasoconstritores de 1 e 2 deixam de se
expressar, assim o efeito 2 vasodilatador (que antes estava
mascarado) aparece.
Practolol (figura 4) um antagonista de receptores 1. Sua pre-
sena bloqueia os efeitos adrenrgicos cronotrpicos e
ionotrpicos no corao.
Resumindo as aes dos receptores
Alfa 1:
Vasoconstrio
Contraes de esfncter superior da bexiga
Relaxamento TGI

Alfa 2: inibe liberaes

Inibe liberao de nor, epinefrina e insulina
Agregao plaquetria

Beta 1: incrementa sistema cardiovascular

Cronotropismo, ionotripismo
Renina ... vasoconstrio
Liplise.

Beta 2: dilataes (brnquica e vasos) + efeito metablico

Broncodilatao
Vasodilatao
Diminuio da resistncia perifrica
Aumento da glicogenlise muscular e heptica
Aumento da insulina
Relaxamento da musculatura lisa uterina

Beta 3 - Termognese e liplise.

Fontes: Aula do professor

Farmacologia Ilustrada 7 ed.
http://doctorlib.info/pharmacology/illustrated/7.html
https://courses.washington.edu/chat543/cvans/vlab/

Leonardo Girardi