PREPARAO DE AMIDAS DERIVADAS DO CIDO FERLICO E

AVALIAO DE SUAS ATIVIDADES ANTITUMORAIS.

Mayara Castro de Morais
Dissertao em produtos Naturais e Sintticos Bioativos (Farmacoqumica)
Universidade Federal da Paraba, Centro de Cincias da Sade 2017

A presente dissertao apresenta os resultados obtidos do estudo de uma coleo de

derivados do cido ferlico estruturalmente relacionados e sua avaliao antitumoral. O
cncer uma das principais causas de morte em todo o mundo. Atualmente, 8,2 milhes
de pessoas morrem por ano de cncer no mundo. Segundo dados da Organizao Mundial
de Sade (OMS), estima-se que, no ano de 2030, o nmero de ser de 21,4 milhes de
novos casos de cncer e 13,2 milhes de mortes por cncer. As amidas derivadas do cido
ferlico possuem um amplo espectro de atividades farmacolgicas, dentre elas, a
atividade antitumoral. Portanto, este trabalho tem como principal objetivo avaliar a
atividade citotxica de dez amidas derivadas do cido ferlico sobre quatro diferentes
tipos de clulas, HepG2 (carcinoma hepatocelular humano), HCT116 (carcinoma de
clon humano), HL-60 (leucemia promieloctica humana) e MRC5 (fibroblasto de
pulmo humano) obtidas da ATCC. Essas amidas foram preparadas atravs de reaes
de acoplamento ultilizando dois tipos de agentes acoplantes: o benzotriazol-1-iloxi-tris-
(dimetilamino)-fosfnio (BOP); e a dicicloexilcarbodiimida (DCC) em conjunto com a
4-dimetilaminopiridina (DMAP). Na caracterizao dos produtos utilizou-se mtodos
espectroscpicos de infravermelho, ressonncia magntica nuclear de 1H e 13C, bem como
espectrometria de massas de alta resoluo para os derivados inditos. Todos as amidas
foram submetidos a testes antitumorais pelo mtodo alamar blue tendo como controle
positivo a Doxorrubicina. Obteve-se 10 amidas do cido ferlico, com rendimentos
variando entre 43,17-91,38%, sendo 2 derivados inditos na literatura. Oito amidas
apresentaram atividade antitumoral, porm, trs apresentaram citotoxicidade a clulas
normais. Assim, as amidas MA3, MA4, MA9 e MA10, demonstraram as melhores
atividade por apresentarem seletividade pelo tipo celular HL60 (clulas leucocittias
promielocticas), dando nfase MA9 que apresentou o menor IC50 (concentrao
inibitria mdia). Esses resultados mostram os compostos em que o nitrognio estava
como ligante de uma cadeia fechada, obtiveram atividade citotxica em um ou mais tipos
de clulas e que o substituinte com duas metoxilas na posio meta e para do anel
benzlico teve sua atividade potencializada, alm de seletividade a um tipo de clula
tumoral.

Palavras-chaves: amidas, cido ferlico, citotxico, antitumoral.

PREPARATION OF AMIDES DERIVED FROM FERLIC ACID AND

EVALUATION OF THEIR ANTITUMORY ACTIVITIES.

Mayara Castro de Morais

Dissertation in Natural and Synthetic Bioactive (of Pharmacochemistry) products
Federal University of Paraba, Centro de Cincias da Sade 2017

The present dissertation presents the results obtained from the study of a collection of
structurally related ferulic acid derivatives and their antitumor evaluation. Cancer is one
of the leading causes of death worldwide. Currently, 8.2 million people die each year
from cancer in the world. According to data from the World Health Organization (WHO),
it is estimated that in the year 2030, the number will be 21.4 million new cases of cancer
and 13.2 million deaths from cancer. Amides derived from ferulic acid have a broad
spectrum of pharmacological activities, among them, antitumor activity. The aim of this
work is to evaluate the cytotoxic activity of ten amides derived from ferulic acid on four
different cell types, HepG2 (human hepatocellular carcinoma), HCT116 (human colon
carcinoma), HL-60 (human promyelocytic leukemia), and MRC5 (human lung
fibroblast) obtained from ATCC. These amides were prepared by coupling reactions
using two types of coupling agents: benzotriazol-1-yloxy-tris- (dimethylamino)-
phosphonium bromide (BOP); And dicyclohexylcarbodiimide (DCC) together with 4-
dimethylaminopyridine (DMAP). In the characterization of the products were used
infrared spectroscopic methods, 1H and 13C nuclear magnetic ressonance, as well as high
resolution mass spectrometry for the unpublished derivatives. All the amides were
submitted to antitumor tests by the alamar blue method, with Doxorubicin as the positive
control. Ten amides of ferulic acid were obtained, with yields ranging from 43,17-
91,38%, two of which were unpublished in the literature. Eight amides showed antitumor
activity, however, three presented cytotoxicity to normal cells. Thus, amides MA3, MA4,
MA9 and MA10 demonstrated the best activity because they showed selectivity for the
HL60 cell type (promyelocytic leukocyte cells), with emphasis on MA9 that showed the
lowest IC50 (mean inhibitory concentration). These results show compounds in which
the nitrogen was as a binder of a closed chain, obtained cytotoxic activity in one or more
cell types and that the substituent with two methoxyls in the meta and para position of the
benzyl ring had its activity potentiated, besides selectivity to a tumor cell type.
Keywords: Amides, ferulic acid, cytotoxic, antitumor.