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Universidade Federal Fluminense

Faculdade de Farmcia
Departamento de Tecnologia Farmacutica

Tecnologia Farmacutica de
Fitoterpicos
Profa Dra Samanta Cardozo Mouro
Introduo

Fitoterpicos: medicamentos obtidos a partir de plantas


medicinais.
derivados de droga vegetal (extrato, tintura,
leo, cera, exsudato, suco, e outros)

Medicamento: produto farmacutico, tecnicamente obtido ou


elaborado, com finalidade profiltica, curativa, paliativa ou para fins
de diagnstico

Qualidade
Eficcia
Composio padronizada
Segurana
Introduo

Eficcia e a segurana
levantamentos etnofarmacolgicos,
documentaes tecnocientficas em bibliografia e/ou
publicaes indexadas e/ou
estudos farmacolgicos e toxicolgicos pr-clnicos e
clnicos.
F
i
Qualidade
t
controle das matrias-primas, o Tcnicas de produo
t
do produto acabado, e
tecnologia Formulao e FF
r
materiais de embalagem, Controle de qualidade.

formulao farmacutica p
i
estudos de estabilidade. c
o
s
Registro de medicamentos fitoterpicos

RDC 140/03
Port 110/97 IN 5/10 lista RB

RDC 333/03 IN 5/08 registro


simplificado
RDC 14/10 -
RE 01/05 registro
RE 90/04 estudo de
toxicidade pr-clinica

RE 899/03
RE 91/04 ps-registro

RDC 13/13 BPF tradicionais

IN 14/13 BPF insumo


Rev. Bras. Farmacogn.
18(2): Abr./Jun. 2008
Mercado

Caracterstica do mercado de Fitoterpicos


(produo)
No mundo
US$ 21,7 bi/ano
No Brasil
US$ 160 mi/ano (estimativa)
Crescimento de venda
15% ao ano fitoterpicos
4% ao ano produtos sintticos

Dados: Febrafarma, 2007


Mercado

centralizado

Empresas detentoras de registro de Registro de Fitoterpicos, por Regio


Fitoterpicos , por Regio Norte Nordeste Centro-Oeste Sudeste Sul
Norte Nordeste Centro-Oeste Sudeste Sul
2% 4%
2% 4%
6% 33%
22% 8%

57%

62%

Rev Bras de Farmacognosia, 18(2): 314-319, Abr/Jun 2008


Fitoterpicos - SUS

Maytenus ilicifolia (Espinheira Santa)

Mikania glomerata (Guaco)

Cynara scolymus (Alcachofra)

Schinus terebenthifolius (Aroeira)

Rhamnus purshiana (Cscara Sagrada)

Harpagophyttum procumbens (Garra do diabo)

Glycine max (isoflavonas)

Uncaria tomentosa (Unha de Gato)

Mentha piperita (Hortel)

Aloe vera (Babosa)

Salix alba (Salgueiro)

Plantago ovata (Plantago)


Desenvolvimento
Etapa Objetivos Mtodos
Estudos botnicos Identificao da espcie Anlise das caractersticas
vegetal anatmicas e morfolgicas
Estudos agronmicos Otimizao da produo de Estudos de
biomassa e constituintes micropropagao,
ativos melhoramento gentico
inter-relaes ecolgicas,
beneficiamento e
armazenagem
Estudos qumicos Identificao e caracterizao Isolamento, elucidao
da espcie vegetal estrutural e identificao de
constituintes importantes
Estudos de atividade Caracterizao da atividade Estudos in vitro e in vivo
biolgica farmacolgica e toxicolgica
dos derivados extrativos,
fraes ou substncia
bioativas
Desenvolvimento de Avaliao da qualidade do Mtodos qumicos, FQ e
metodologias produto fitoterpico nas tecnolgicos (farmacopeias
analticas etapas do ciclo de produo e literatura tcnico-cientfica
Estudos de Seleo de adjuvantes, Delineamento experimentais
formulao mtodo extrativo, processos
de produo de FF
Desenvolvimento

Processamento do material vegetal

Cultivo e colheita da droga Vegetal


Secagem
Estocagem
Moagem ou reduo de tamanho
Extrao
Filtrao / clarificao
Concentrao: eliminao parcial do solvente
Secagem: obteno extrato seco
Cultivo e colheita

Produo abundante e homogenea de MP


Preservao da espcie e biodiversidade
Otimizao da biomassa e ativos
Reduo de extrativismo e extino
Sustentabilidade

Qualidade atendimento de especificaes


botnicas, agronmicas fitoqumicas

Sazonalidade Maior biomassa

Desenvolvimento da planta Maior quantidade de ativo


Ps-colheita

Inspeo visual
Limpeza e descontaminao
Rendimento
Separao manual
Secagem, armazenamento, transporte
Secagem

Ao ar livre
Secagem

Estufas
Moagem

Mecanismo de reduo
Corte / impacto / atrito

Equipamentos utilizados
Moinhos de facas
Para folhas, talos, cascas e razes
Moinhos de martelo
Para drogas friveis , contm resinas
Moinhos de discos
Extratos secos, frutos dessecados, sementes
Moagem

Martelo oscilante

Moinho de martelo
Martelo fixo
Moagem

Classificao dos ps

Classificao 100 % das particulas passam no No mximo 40 % das particulas


tamis de passam no tamis de
Grosso 1,70 mm 0,355 mm
Moderadamente grosso 0,710 mm 0,250 mm
Semi fino 0,355 mm 0,180 mm
Fino 0,180 mm ----
Finssimo 0,125 mm ----

Farm Bras IV, 1988


Extrao

Mtodos

Macerao
Infuso
Digesto
Decoco
Percolao
Extrao por contra-corrente
Extrao

Processo extrao:

Molhagem, penetrao e intumescimentos


Lixiviao da substncias na superfcie e dissoluo das
substncias no interior das clulas e difuso afinidade qumica

Fatores:
Tamanho e AS da partcula
Porosidade
Composio (viscosidade)
Agitao
Temperatura
Solvente
Extrao

Extrao

Filtrao / Clarificao

Aumentar o teor de slidos para:


Concentrao
Alcanar um determinado teor
de resduo seco;
Fabricar extratos moles;
Etapa preliminar para fabricao
Secagem (extrato seco)
dos extratos secos
Secagem

Mtodo Fundamento

Secagem por Transferncia de calor por conveco alta


asperso temperatura para lquido de alimentao
na forma de gotculas

Secagem em estufas Longo tempo de exposio temperatura


de 40oC

Liofilizao Congelamento sublimao da gua

Microondas Frequencia de 2400-2500 MHz sob presso


reduzida
Secagem

Secagem por asperso

Disperso do fluido em gotculas;


Contato das gotculas com ar aquecido;
Evaporao do solvente e formao da partcula slida
Secagem

Secagem por asperso


Secagem

Secagem por asperso - Variveis

Velocidade de asperso
Presso de asperso
Viscosidade da soluo
Teor de slidos
Material de carga
Temperatura de entrada
Temperatura de sada
Desenvolvimento de formas farmacuticas

Solues extrativas

Obtidas pela dissoluo parcial de uma droga de composio


heterognea em um determinado solvente

Extrato fluido Xarope base


Tintura Preparao semi-slida (gel,
Alcoolatos creme, pomada)

concentrao
Preparao semi-slida (gel,
Extrato mole
creme, pomada)

secagem
Soluo
Extrato seco Cpsulas
Comprimidos
Comprimidos revestido
Desenvolvimento de formas farmacuticas
Obteno a partir de extratos padronizados
Padronizao: especificar determinada composio de marcadores
qumicos no extrato
Extratos Nomenclatura Solvente Estabilidade

Lquidos Infuso gua Baixa FQ e microbiolgica


Decocto
Macerado Etanol ou misturas Capacidade conservante
Turbolizado hidroalcolicas relacionada ao grau alcolico,
reaes oxidao, hidrlise e
Percolado precipitao
Tintura
Alcoolato
Extrato fluido
Sucos Baixa FQ e microbiolgica
Semi- Extrato mole gua e/ou Fraca FQ e microb., dificuldade
slidos residuos de outros no manuseio e incorporao
solventes
Slidos Extrato ou Alta FQ e microbiolgica,
produto seco vantagens no manuseio e
incorporao
Desenvolvimento de formas farmacuticas lquidas

Xaropes /solues

Preparaes farmacuticas aquosas, lmpidas, concentradas


de acar ou de outra substncia que o substitua com ou
sem acrscimo de flavorizantes e ativos

Propriedades: Formulao:

Conservante Extrato
Edulcorante Adjuvantes: conservantes,
Viscosidade elevada aromatizantes,
Constante dieltrica = acidulantes, edulcorantes
60 Veculo
Densidade 1,31 -1,32
Desenvolvimento de formas farmacuticas lquidas

Desenvolvimento e caracterizao:

Efeito de excipientes (doadores de viscosidade)


Estudo de solubilidade

Aspectos visuais (ausncia precipitados)


pH
Comportamento reolgico
Anlise de teor (marcador)
Atividade biolgica

Estudo estabilidade
EFFECT OF pH AND VISCOSITY-INCREASING AGENTS ON
SHAMPOOS PROPERTIES CONTAINING PLANT EXTRACT

KALLEMBACK, R.M.[1], PINHEIRO, D.A..[1], MOURO S. C.[1]

4500

4000

3500
Viscosidade (mPa s)

3000
5
2500 5,5

2000 6
5E
1500
5,5E
1000 6E

500

0
0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8
Concentrao NaCl (%)
Soluo: cada 15 mL da soluo contm: Extrato
hidroalcolico de Aesculus hippocastanum sementes
...................................... 4,0 mL
(Padronizado em 10mg/mL (1%) de escina)

Excipientes: sorbitol 70%, aroma de avel, sacarina sdica,


corante caramelo tipo c, metilparabeno, propilparabeno, lcool
etlico 96 GL, gua purificada
Cada mL de xarope contm:
Hedera helix, extrato seco de folhas.................................. 15 mg*
excipientes ................................................................ q.s.p. 1 mL
* equivalente a 1,50 mg de hederacosdeo C.
Excipientes: sorbitol, benzoato de sdio, sorbato de potssio, cido
ctrico, goma xantana, glicerol, aroma
natural de cereja, gua deionizada.
COMPOSIO
Cada 5ml contm:
Extrato hidroalcolico de Mikania glomerata. .................0,5ml*
Veculos q.s.p ............................................................5ml
(Sorbato de potssio e xarope de sacarose)
*equivalente a 0,175mg de cumarinas.
O xarope contm 1% de lcool.
Desenvolvimento de formas farmacuticas semi-slidas

Semi-slidos uso tpico

Pomadas (propriamente ditas) quando so untuosas e


preparadas com excipientes gordurosos ou com polietilenoglicis
Cremes quando so preparados com excipientes emulsivos A/O
ou O/A
Gis excipiente um gel mineral ou orgnico
Pastas preparao espessa com elevada quantidade de ps
insolveis
Ceratos - quando contm uma porcentagem elevada de ceras
Ungentos quando contm resinas
Glicerados excipiente um gel de amido com um poliol como a
glicerina
Desenvolvimento de formas farmacuticas semi-slidas

Extrato fluido
Incorporados na forma de Solues
Tinturas
Emulses
Extrato seco
suspenses
Alcoolaturas
leo essencial

Propilenoglicol

Levigados em Polietilenoglicol
Etanol
glicerina
Desenvolvimento de formas farmacuticas semi-slidas

Exemplos de estudos:

Planta Uso FF Referncia


Aloe babadensis acne Creme e gel Lalla et al., 2001

Azardirachta indica acne Creme e gel Lalla et al., 2001

Calendulas Inflamao e Unguento e Blumenthal, 1998; Brown


e Dattner, 1998
officinalis cicatrizao creme
Cordia verbenacea inflamao creme Gregorio, 2006

Curcuma longa acne Creme e gel Lalla et al., 2001

Glaucium Inflamao e creme Morteza-Semnani et al,


2004
grandiflorium analgesia
Glycyrriza glabra Dermatite e Unguento e gel Akanatsu, et al, 1991
Glycyrriza uralensis inflamao
Mandevilla illustris Inflamao Creme e gel Zanella, 2005

Anogeissus latifolia Cicatrizao pomada Govindarajan et al,2004


Desenvolvimento de formas farmacuticas lquidas

Desenvolvimento e caracterizao:

Efeito da base: gel, creme


Efeito de excipientes: doadores de viscosidade, promotores
de permeao, emolientes

Aspectos visuais (ausncia precipitados)


pH
Comportamento reolgico
Espalhabilidade
Estudos de permeao
Anlise de teor (marcador)
Atividade biolgica

Estudo estabilidade
Desenvolvimento de base tpicas contendo extrato de Mandevilla illustris
Anelise Zanella, Rivaldo Niero, Marcia Maria de Sousa, Samanta Cardozo
Mouro
2004

Objetivo geral

Desenvolver e incorporar extrato de Mandevilla illustris em base


farmacotcnica de uso tpico e verificar a atividade
antiinflamatria, em modelo animal.

Objetivos especficos

Desenvolver formulaes tpicas e incorporar o extrato de M.


illustris.
Avaliar caractersticas fsico qumicas das bases obtidas.
Verificar atividade antiinflamatria em modelo animal.
Teste de Solubilidade

Solvente Solvel
s Agitao no
Vortex a
Extrato
temperatura No
de M.
ambiente solvel
illustris

Solventes utilizados

DMSO Soluo de Tween


Etanol 80 5%
H2O Dipropilenoglicol
Propilenoglicol PEG 400
lcool isoproplico
Excipiente Creme

Proporo (%)

1 3 Excipiente Gel

BHT 0,1 0,1 Proporo (%)


Cnfora - 3,2
Cera Lanette 12 12 1 3

EDTA 0,1 0,1


Cnfora - 3,2
Mentol - 0,9
Nipagin 0,18 0,18 Carbopol EDT 2020 1,5 1,5
Nipazol 0,02 0,02
Mentol - 0,9
Oleato de decila 5 5
Transcutol CG - 10 Nipagin 0,1 0,1

gua destilada q.s.p. 100 100


Propilenoglicol 5 5

aspectos visuais; Transcutol CG - 10

pH; gua destilada q.s.p. 100 100

estabilidade aps estresse mecnico;


viscosidade
Avaliao anti-inflamatria mtodo Edema de Orelha com leo de Crto

A orelha direita de Animas foram tratados


cada animal foi foram aplicados 0,5 g aps 30 topicamente 20 L de leo
medida com o das preparaes testes de Crton (2,5% v/v em
aparelho Micrmetro acetona) na orelha direta e
digital
aps 6h
*

espessura da orelha
direita foi medida
* os animais foram sacrificados por novamente
deslocamento cervical

Os resultados foram obtidos pela


diferena entre os valores obtidos
antes e depois do tratamento
120%

100%

80%

creme sem adj


60% creme com adj
gel sem adj
gel com adj
40%

20%

0%
base (controle) base + 1% base + 3% base + 5% base + 0,1%
EHA EHA EHA dexam
Atividade anti-inflamatria edema de pata
Atividade analgsica teste da formalina
COMPOSIO
Cada grama de gel contm:
Gel mucilaginoso de Aloe vera L. (3% polissacardeos totais) ...50,00 mg
(Equivalente 1,50 mg de polissacardeos totais)

Excipientes: carbopol, corante amarelo, glicerina, mentol, metilparabeno,


trietanolamina, gua de osmose
Cada g de creme de ACHEFLAN contm:
Cordia verbenacea DC. (leo essencial) ................... 5,0 mg

Excipientes: lcool cetoestearlico, ter dicaprlico, HMTCH


esqualeno, carbonato de dicaprilil, glicerol, metilparabeno,
propilparabeno, edetato dissdico diidratado e gua
purificada.
O leo essencial est padronizado em 2,3 2,9% de alfa-
humuleno
Desenvolvimento de formas farmacuticas slidas

Extrato seco

Ps

Granulados

Cpsulas Comprimidos

Comprimidos
revestidos
Desenvolvimento de formas farmacuticas slidas

Cpsulas

Preparaes farmacuticas constitudas por um invlucro de


natureza, forma e dimenses variadas, contendo substncias
medicinais slidas, pastosas ou lquidas.

Cpsulas gelatinosas
Duras (two-piece)
Moles (one-piece)
Desenvolvimento de formas farmacuticas slidas

Granulados

Forma obtida por agregao / aglomerao de partculas slidas


primrias

Melhora fluxo
Melhora compressibilidade
Reduz poeira
Melhora dispersabilidade
Melhora uniformidade
Desenvolvimento de formas farmacuticas slidas

AGREGAO DESAGREGAO

MASSA
GRANULADO MISTURA GRANULADO
AGLOMERADA
DE
PS REDUO

AGENTE DE GRANULAO
METODOLOGIA
Meio
Meio l
quido
llquido VIA
VIA MIDA
MIDA
Presso
Presso VIA
VIA SECA
SECA
Desenvolvimento de formas farmacuticas slidas

Comprimidos

Preparaes slidas obtidas pela compresso de volumes


uniformes de partculas

Rendimento de processo e estabilidade produo


industrial

Diferentes tipos

Biodisponibilidade

Controle da liberao
Desenvolvimento de formas farmacuticas slidas

Esquema geral de obteno comprimidos

Substancia(s) ativa(s) Adjuvantes

mistura

granulao

mistura

compresso
Adjuvantes
Tipo de adjuvante Exemplos
Material de Lactose, sacarose, glicose, manitol,
enchimento sorbitol, fosfato de clcio, celulose
Desintegrante Amido, celulose, crospovidona,
amido glicolato de sdio, CMC Na
Aglutinante mido Gelatina, PVP, derivados de celulose
(HPMC), PEG, sacarose, amido
Aglutinante seco Celulose, metilcelulose, PVP, PEG
Deslizante Slica, estearato de magnsio, talco
Lubrificante Estearato de magnsio, cido
esterico, PEG, LSS Na
Antiaderente Estearato de magnsio, talco

Tipo de comprimido
Ativo
Processo
Desenvolvimento de formas farmacuticas slidas

Comprimidos revestidos

Por que revestir?

Proteo do frmaco
Proteo da mucosa
Mascarar sabor
Auxiliam identificao do produto
Facilidade de deglutio
Resistncia mecnica adicional
Revestimentos peliculados funcionais
Desenvolvimento de formas farmacuticas slidas

Classificao

PROCESSO
Tipos de revestimento:
Com acar (drageamento)
Com filmes polimricos (revestimento pelicular)
Compresso (mltipla compresso)

PRODUTO
Finalidade do revestimento:
Revestimento entrico (drgeas e peliculados)

Polmeros filmgenos
Polimetacrilatos
Etolose
Hipromelose
Copolmeros de polivinilacetato - povidona
Desenvolvimento de formas farmacuticas slidas

Desenvolvimento e caracterizao:

Obteno extrato seco: temperatura, fluxo, adjuvante de secagem


(tipo e concentrao)
Efeito de excipientes: diluentes, aglutinantes, desintegrantes,
lubrificantes, polmero de revestimentos
Processo

Tamanho de partcula Caractersticas fsicas


Fluxo Liberao/dissoluo
Porosidade Anlise de teor (marcador)
Compressibilidade Atividade biolgica
Desenvolvimento de formas farmacuticas slidas

Exemplos de estudos:

Planta Estudo Referncia


Rauwolfia vomitoria Efeito do Onunkwo e Udeala (1995)
aglutinante sobre o
fluxo
Phyllanthus niruri Formulao Couto (2000)

Hypericum perforatum Efeito lubrificante e Effelkraut-Gottanka et al.


(2002)
fora de
compactao
Harpagophytum Fora de Plaizer-Vercamen e Bruwier
(1986)
procumbens compresso,
adjuvantes
Passiflora incarnata L. Adjuvantes e Gonzalez-Ortega (1993)
extrato seco
Maytenus ilicifolia Efeito da Soares et al(2005)
compactao em
rolos
Dureza
Desintegrao
Friabilidade
Cada cpsula contm:
Extrato seco de Aesculus hippocastanum a 20% de Escina
............................................................ 300mg
(padronizado em 60mg de escina).

Excipientes: celulose + lactose, celulose microcristalina,


croscarmelose sdica, estearato de magnsio, dixido de
silcio
Cada comprimido revestido contm:
Extrato seco de Aesculus hippocastanum L. 20% de
escina............................................................250 mg
(equivalente a 50 mg de escina)

Excipientes: dixido de silcio, cellactose, lactose


monoidratada, polivinilpirrolidona, croscarmelose
sdica, lcool etlico, estearato de magnsio, copolmero
bsico metacrlico E100, talco, dixido de
titnio, corante lacca alumnio vermelho n 6, corante lacca
alumnio azul n 2, polietilenoglicol 6000,
lcool isoproplico, gua de osmose.
Desenvolvimento de formas farmacuticas slidas

Estudos em andamento

Maytenus ilicifolia
Otimizao caractersticas do
Rhamnus purshiana
extrato seco
Salix alba Co-processados
Uncaria tomentosa Obteno de comprimidos
Referncias
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OBRIGADA !!!