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A evidncia para estas concluses , em resumo, que uma srie de seis simpaticomimticos,
aminas tem uma ordem de potncia-r, 2, 3, 4, 5, 6-nos seguintes funes: vasoconstrio,
excitao do tero e dos ureteres, contrao da membrana nictitante, dilatao da pupila e
inibio do intestino. Em contraste, esta mesma srie de aminas tem uma ordem inteiramente
diferente de potncia z, 4, 6, 5, 3, I em as seguintes funes: vasodilatao, inibio do tero
e estimulao do miocrdio.
III. E IV. Dl e Z- (3, + dihidroxifenil) metil etanolamina. Racmico e leve epinefrina, dl-epi. E I-
epi.
VI. Dl- (3, + dihidroxvpdh enil) isopropil etanolamina. N-isopropil arterenol, N-iso-art.
Todas estas aminas foram estudadas extensivamente no passado (5-20) e, portanto, h uma
literatura volumosa sobre eles. No entanto, estudos prvios, incluram todos eles juntos em
uma comparao quantitativa. Ces, gatos, ratos e coelhos foram utilizados neste estudo. As
aminas, na forma dos seus cloridratos, foram preparadas em solues me de M / IOOO
utilizando soluo salina isotnica contendo 0,1% de bisulfito de sdio e o. 1% de clorobutanol
como solvente. Foram feitas diluies mais elevadas no momento da utilizao com soluo
salina isotnica. O uso de outras drogas foi mantido a um mnimo. Pentobarbital de sdio, 20
a 30 mgm. Por kg, ou uretano, 1 grama por kg., foi utilizado como anestsico. Os ces e
coelhos foram usualmente pr-tratados com sulfato de morfina, IO mg. Por kg. Atropina, 0,5
mg. Por Kg., Foi utilizado como agente anticolinrgico. Trs agentes simpatolticos foram
utilizados: ergotoxina, 2 mg. Por kg., Dibenamina (21), 25 mg. Por kg. E Priscol (22).
Foram utilizados dois tipos de dosagem com as aminas: equimolar e equivalente. Doses
verdadeiramente equivalentes em animais intactos eram muitas vezes impossveis de obter.
Por exemplo, na tentativa de determinar as dosagens equivalentes necessrias para inibir o
intestino intacto, verificou-se que os marcados efeitos cardiovasculares (alguns no pressor e
outros depressores) interferiram ou produziram alteraes na atividade intestinal. Por esta
razo, doses equivalentes foram determinadas principalmente em estruturas isoladas e em
doses equimolares comparadas em animais intactos. Na determinao da atividade relativa
das doses equimolares, foram considerados o grau e a durao da resposta. As aminas foram
administradas por via intravenosa, salvo indicao em contrrio.
Cardiovascular. Existem pelo menos trs funes servidas por trpicos adrenais receptores
no sistema cardiovascular: vasoconstrio, vasodilatao e estimulao do miocrdio.
Alteraes da presso arterial em si mesmas no so adequadas para a atividade destas
aminas nesses receptores, porque a presso arterial representa a resultante de um nmero
de gorduras como o dbito cardaco e o retorno venoso, o equilbrio entre constrio,
dilatao e viscosidade sangunea e os efeitos mecnicos produzidos pelas contraes
musculares tais como como ocorrem no corao, intestino ou tero.
Portanto, para estudar cada tipo de receptor, era necessrio trabalhar com partes mais ou
menos isoladas do sistema cardiovascular e depois correlacionar esses resultados com os
obtidos a partir de estudos de presso arterial. A presso arterial foi registrada por meio de
um manmetro de mercrio ou um manmetro de Hamilton (25) da artria cartida ou
femoral. Em muitos dos ces o pulso de presso artica foi registrado por meio de um
manmetro de Hamilton de alta frequncia usando um som de metal que passou pela cartida
comum esquerda para o arco da aorta. Nestes ltimos experimentos, foram utilizadas duas
cmeras de gravao, uma em execuo continuamente a baixa velocidade para um registro
completo da resposta da amina, e o outro em alta velocidade para contornos de pulso em
momentos apropriados durante a resposta da amina. O fluxo sanguneo foi medido nos leitos
vasculares importantes por meio de medidores de vazo introduzido na sada venosa ou no
fornecimento arterial. A Shipley Rotametro de gravao optica (24, 25) ou um medidor de
fluxo de bolha Soskin (26) modificado foi usado. O medidor de vazo "bolha" foi equipado com
um sistema de inverso que apenas uma nica bolha de ar era necessria para qualquer
experincia. A cada duas horas, foi usado heparina, 10 mg/kg como o agente anticoagulante.
Os efeitos das aminas nos receptores vasculares foram comparados pela determinao
suas aes na resistncia vasomotora (VR). O VR representa a relao presso-fluxo
calculado pela frmula (27) VR = P-20/F Em que P a presso arterial em mm. Hg e F o
fluxo de volume em cc. por minuto. P - 20 fomos usados desde a Hg (28), um fenmeno
sangue. A relao P / F muda abruptamente a uma presso de cerca de 20 mm. Devido em
parte presena dos elementos celulares no sangue.
Este mesma relao foi mostrada nas respostas de presso arterial a estas
Aminas como mostrado na figura 2. No gato, que parece ter muitos receptores de dilatao,
arte. o agente pressor mais ativo entre as aminas racmicas, com dZ-epi. Ser terceiro. No
coelho, que parece ter poucos receptores de dilatao, dl-epi. mais Ativo do que o art.
Mesmo N-iso-art., que um depressor em gatos e ces, produz um ligeira presso em
coelhos. Estudos de fluxo sangneo mostraram que essa ao pressora Da N & o-art. Em
coelhos devia-se, em parte, vasoconstrio.
Eram dois depressores muito ativos. Por outro lado, a arte. E metil-arte. eram ambos
Pobres depresores, sendo o primeiro o menos ativo neste aspecto. O habitual
Efeitos depressores de MethyLepi. E N-Go-art. Foram levemente aumentados. Em ces, o
Os resultados foram essencialmente os mesmos, com a exceo de que o art. No diminuiu a
presso em nenhum animal testado. Em coelhos, nenhuma dessas aminas produziu
depressor
Respostas aps a Dibenamina, com a exceo ocasional de N-Go-art.
A ordem relativa de atividade dessas aminas nos receptores vasculares pode agora seja
resumido da seguinte forma (ver tabela I). Sobre os receptores dilatadores N-iso-art. o
CARDIOVASCULAR
Vasoconstritor
Resistncia vasomotora renal. I 2 3 4 5
................................... I 2 2 4 5
Mesentrico "66 I 3 2 4 5
......................................................... I 4 2 3 5
Femoral "64 I 3 2 4 5
............................................................... I 2 3 4 5 6
Ao de presso em gatos. 2 1
........................................ 2 1
Ao de presso em ces. 3 4 2 1
.......................................... 2 4 6 5 3 1
Ao de presso em coelhos. 2 4 6 5 3 1
....................................
Vasodilatador 2 4 6 5 3 1
Resistncia vasomotora renal. 2 4 6 5 3 1
...................................
Mesentrica "(6 I 2 3 4 5 6
.......................................................... I 2 3 4 5 6
Femoral "66
...............................................................
. I 2 3 4 5 6
Dilatao coronria. I 2 3 4 5 6
...................................................
Depressor aps Dibenamina. 2 4 6 5 3 1
...................................... 2 4 6 5 3 1
Miocrdio I 2 3 4 5 6
Coelho e gatos perfeitos.
............................................ I 2 3 4 5 6
Co intacto
............................................................... I 2 3 4 5 6
.
INTESTINAL (inibitrio)
Coelho isolado, rato, etc
.............................................
Co, gato e coelho intactos.
........................................
UTERINO
Excitador
Coelho isolado.
...........................................................
Co e coelho intactos.
................................................
Inibidor
Rato isolado, gato, coelho.
.........................................
Co intacto, gato, coelho.
...........................................
URETERAL (excitatrio)
Coelho intacto.
...........................................................
DILATOR PUPII, LAE (excitatrio)
Gato intacto
...............................................................
MEMBRANA NICTITATIVA (excitatrio)
Gato intacto.
mais ativo seguido em ordem por l-e @, metil-e e dl-epi., Methyl-art. E o art. A atividade
relativa nos receptores constrictor deve ser interpretada correlacionando seus aes nos
receptores dilatadores e constrictor com o relativo "nmero" de cada um desses receptores no
leito vascular ou estudos de espcies. A atividade do dilatador de I-epi. E dl-epi. to grande
que esse efeito diminui o constrictor ou pressor lquido efeito naqueles leitos vasculares ou
espcies com muitos receptores dilatadores. Assim sendo L-epi. considerada a amina mais
ativa nos receptores constrictor seguidos em ordem por dl-epi., Art., Metil-art., Methyl-epi. E
N-iso-art.
A atividade relativa dessas aminas foi determinada em ambos o perfundido e corao intacto.
O corao isolado do coelho ou gato foi perfundido com RingerLocke soluo pelo mtodo de
Lagendorff. Oxignio contendo 5 por cento de carbono o dixido foi utilizado para arejar a
soluo e para manter a presso de perfuso (Geralmente cerca de IOO mm. Hg). O influxo
coronrio foi medido pelo rotammetro e as contraces cardacas foram registradas com um
sistema de alavanca ptica. Este mtodo permitiu um registro absolutamente simultneo de
entrada coronria e atividade miocrdica para ser obtido. A Figura 3 ilustra o tipo de registro
obtido, enquanto a tabela 2 d os resultados obtidos em 20 coraes de coelho.
R A 1 R 2b D.F.c I.F.d
1
% % % % %
N-isso-art.............. 101 90 49 11 18
l-epi....................... 75 70 26 11 15
metil-epi................ 62 67 17 13 10
dl-epi..................... 57 45 11 18 4
metil-art................ 40 43 10 16 4
art.......................... 38 35 0 20 3
AMdias obtidas de 20 coraes em que cada amina foi testada em cada corao em uma
dosagem de 0,1 cc. M / u o, soluo injetada no fluxo coronrio. Veja a figura 3.
A Aumento da taxa e amplitude no momento do efeito mximo.
B Aumento na taxa de cerca de 2 min. Aps a injeo.
E Diminuio da entrada coronria medida no ponto de diminuio mxima.
D Aumento da entrada coronria medida no ponto de aumento mximo.
Cada uma das aminas aumentou a taxa e a amplitude das contraces cardacas, O
ordenamento relativo da atividade foi dado nas tabelas I e 2. Simultaneamente com a
estimulao do miocrdio houve uma diminuio na entrada coronria que provavelmente era
de origem mecnica (29). O fluxo retornou ou acima do valor de controle. Uma vez que o fluxo
coronariano no corao perfundido determinado pelo equilbrio entre a estimulao
miocrdica e a vasodilatao, essas aminas com a menor atividade dilatadora permitiriam a
maior diminuio mecnica no fluxo. Em contraste, essas aminas com a maior ao de
dilatao permitiriam o menor efeito mecnico. O A ordem relativa da atividade do dilatador
coronariano no corao perfundido ser ento vista como
Seja o mesmo descrito acima para os outros receptores de dilatao.A ordem relativa de
atividade dessas aminas no miocardio intacto foi determinada por dois mtodos. Wiggers (30),
Krop (31) e Remington e Hamilton (32) mostraram que a epinefrina reduz o tempo da sstole
(T), mesmo que a frequncia cardaca pode ser inalterada. Este encurtamento de T, que
provavelmente resulta da estimulao miocrdica, tambm foi produzido pelas outras aminas
estudadas. O T, foi medido em contornos de pulso de presso artica de ces desde o incio
do movimento sistlico at a incisura. A aparente ordem de atividade dessas aminas para
encurtar o T, foi encontrada como a sua ordem relativa no miocrdio isolado.
Os efeitos da presso sangunea destas aminas em ces pr-tratados com ergotoxina pode
ser usado como medida de sua ao cardaca, pois esse agente simpaticoltico, em comum
com a dibenamina e Priscol, no impede suas aes miocrdicas. Embora ergotoxina
desmascara os efeitos vasodilatadores das aminas, tambm produz Vasoconstrio suficiente
em alguns ces para diminuir as aes depressoras das aminas. Este efeito permite que as
aminas produzam um aumento da presso arterial nesses animais pela estimulao
miocrdica, um efeito confirmado pelas medidas do dbito cardaco pelo mtodo do contorno
de Hamilton e Remington (33). A atividade comparativa dessas aminas no miocrdio,
conforme testado por este mtodo, foi encontrada como sendo encontrada no corao
perfundido.
A ordem relativa de atividade dessas aminas como estimulantes miocrdicos ser Visto
(tabela I) para ser o mesmo que encontrado para suas aes vasodilatadoras. Isso indica Que
o receptor miocrdico est relacionado ao receptor vasodilatador em vez de Para o receptor
vasoconstritor.
Intestino. As contraces do leo isolado de coelhos, gatos e ratos foram gravado da maneira
usual com 40 cc. Cmara muscular e soluo Ringer-Locke. Foram utilizados trs tipos de
dosagem: a) concentraes equimolares aplicadas ao mesmo segmento do leo, b)
concentraes equivalentes ao mesmo segmento e C) concentraes equivalentes a
diferentes segmentos do mesmo animal (apenas um amina para cada segmento). Os
resultados foram os mesmos para cada mtodo e para cada espcies e so tabuladas no
quadro I.
As contraces do leo intacto de ces, gatos e coelhos anestesiados foram gravado com um
sensvel manmetro de Hamilton por meio de um pequeno balo cheio de gua inserido
atravs de uma ferida de facada na parede intestinal. Em todos esses animais, o a presso
arterial tambm foi registrada e em muitos deles outros registros, como mesentricos ou fluxo
sangneo femoral, ou atividade do tero ou membrana nictitante foram tambm obtido.
Apenas as doses equimolares das aminas foram comparadas, uma vez que as doses
vasculares os efeitos dessas aminas interferiram com seus efeitos intestinais. A ordem do
parente a atividade foi encontrada como a mesma encontrada no leo isolado. A maioria a
amina activa foi l-e @, seguida de acordo com dl-epi., Art., Metilo-art., Methyl-epi. E N & o-art.
Esta ordem de atividade indica que o receptor inibidor intestinal deve estar relacionado ao
receptor vasoconstritor ao invs do vasodilatador receptor.
tero. Este rgo apresenta um problema peculiar devido sua conhecida variao.
DISCUSSO
TABELA 3
TABELA 4
ALFA BETA
RECEPTOR/VASOCONSTRIO RECEPTOR/VASODILATAO
Viscera Msculo esqueltico Msculo esqueltico
Skin Coronary coronria
Membrana Nictitating Viscera vscera
(poucos)
tero excitatrio, miocrdio miocrdio
Uterus de coelho (inibitrio)
Dog Rat Rato
Gato, humano gato
Co Intestino cachorro
Ureter humano humano
Dilator pupillae Bronchi (20) Bronqus (20)
RESUMO
Existem dois tipos distintos de receptores adrenotrpicos, conforme determinado por seus
Responsividade relativa srie de aminas racemticas simpaticomimticas mais prximas
Relacionado estruturalmente ao epinefrina.