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Um estudo dos receptores adrenotrpicos

Os receptores adrenotrpicos so estruturas ou sistemas localizados dentro, sobre ou perto


do msculo ou das clulas da glndula afetada pela epinefrina (adrenalina). O conceito de
mecanismo receptivo foi introduzido por Langley (I, 2) para explicar a ao do curare no
msculo esqueltico. Dale foi provavelmente o primeiro a fazer uso significativo do conceito
de receptor em conexo com o sistema nervoso simptico. Em seu trabalho clssico (3) sobre
a ao simpaticoltica dos alcalides da ergotina, ele reconheceu que o que ele chamou de
juno moneural simptica tambm poderia ser chamado de "mecanismo receptivo da
adrenalina"; E ele usou esse mecanismo para explicar o fato de que os alcalides da ergotina
impediram apenas as aes motoras (excitatrias) da adrenalina e no tiveram efeito nas
aes inibitrias da adrenalina ou nas aes excitatrias do brio ou da pituitrina.

Os receptores adrenotrpicos foram considerados de duas classes, aqueles cuja ao


resulta em excitao e aqueles cuja ao resulta na inibio das clulas efetoras. As
experincias descritas neste trabalho indicam que, embora haja dois tipos de receptores
adrenotrpicos, no podem ser classificados simplesmente como excitatrios ou Inibitria,
uma vez que cada tipo de receptor pode ter qualquer ao dependendo de onde ele
encontrado.

A evidncia para estas concluses , em resumo, que uma srie de seis simpaticomimticos,
aminas tem uma ordem de potncia-r, 2, 3, 4, 5, 6-nos seguintes funes: vasoconstrio,
excitao do tero e dos ureteres, contrao da membrana nictitante, dilatao da pupila e
inibio do intestino. Em contraste, esta mesma srie de aminas tem uma ordem inteiramente
diferente de potncia z, 4, 6, 5, 3, I em as seguintes funes: vasodilatao, inibio do tero
e estimulao do miocrdio.

As variaes na atividade podem ser devidas a qualquer ou a trs fatores: a) quantitativas


diferenas de potncia, b) efeitos qualitativamente diferentes ou c) diferenas devidas
inteiramente aos mtodos experimentais utilizados. Se os dois ltimos fatores forem
controlados tanto quanto possvel pela seleo das aminas e utilizando tcnicas
experimentais adequadas, ento as variaes de atividade so presumivelmente devidas a
diferenas reais nos receptores envolvidos. Tentativamente o primeiro tipo de receptor tem
sido chamado o receptor adrenotrpico alfa e o segundo tipo o receptor beta. Este conceito de
dois tipos fundamentais de receptores diretamente oposto ao conceito de duas substncias
mediadoras (simpatia E e simpatia I) como propunha Cannon e Rosenblueth (4) e agora
amplamente citada como uma "lei" de fisiologia. Os resultados relatados neste trabalho
indicam que as concluses tiradas por Cannon e Rosenblueth esto abertas a controvrsia e
que no h nenhuma amina conhecida que cumpra os requisitos para Simpatia E ou I. As
evidncias apresentadas apoiam fortemente o conceito de que a epinefrina o nico
mediador adrenrgico simptico.

As aminas utilizadas foram restringidas s que produziram respostas na mesma dose de


epinefrina, para os quais doses equivalentes tiveram duraes/ ao qualitativamente idntica
no miocrdio. Nenhum deles produzia taquifilaxia. As seguintes aminas foram estudadas (as
abreviaturas dadas em itlico sero usadas ao longo do restante deste artigo):

I. dl- (3,4 + di-hidroxifenil) etanolamina. Arterenol, art.

II. Dl- (3, + di-hidroxifenil) isopropanolamina. Cobefrina, metil-art.

III. E IV. Dl e Z- (3, + dihidroxifenil) metil etanolamina. Racmico e leve epinefrina, dl-epi. E I-
epi.

V. dl- (3, + di-hidroxifenil) metil isopropanolamina. Metil-epi.

VI. Dl- (3, + dihidroxvpdh enil) isopropil etanolamina. N-isopropil arterenol, N-iso-art.

Todas estas aminas foram estudadas extensivamente no passado (5-20) e, portanto, h uma
literatura volumosa sobre eles. No entanto, estudos prvios, incluram todos eles juntos em
uma comparao quantitativa. Ces, gatos, ratos e coelhos foram utilizados neste estudo. As
aminas, na forma dos seus cloridratos, foram preparadas em solues me de M / IOOO
utilizando soluo salina isotnica contendo 0,1% de bisulfito de sdio e o. 1% de clorobutanol
como solvente. Foram feitas diluies mais elevadas no momento da utilizao com soluo
salina isotnica. O uso de outras drogas foi mantido a um mnimo. Pentobarbital de sdio, 20
a 30 mgm. Por kg, ou uretano, 1 grama por kg., foi utilizado como anestsico. Os ces e
coelhos foram usualmente pr-tratados com sulfato de morfina, IO mg. Por kg. Atropina, 0,5
mg. Por Kg., Foi utilizado como agente anticolinrgico. Trs agentes simpatolticos foram
utilizados: ergotoxina, 2 mg. Por kg., Dibenamina (21), 25 mg. Por kg. E Priscol (22).

Foram utilizados dois tipos de dosagem com as aminas: equimolar e equivalente. Doses
verdadeiramente equivalentes em animais intactos eram muitas vezes impossveis de obter.
Por exemplo, na tentativa de determinar as dosagens equivalentes necessrias para inibir o
intestino intacto, verificou-se que os marcados efeitos cardiovasculares (alguns no pressor e
outros depressores) interferiram ou produziram alteraes na atividade intestinal. Por esta
razo, doses equivalentes foram determinadas principalmente em estruturas isoladas e em
doses equimolares comparadas em animais intactos. Na determinao da atividade relativa
das doses equimolares, foram considerados o grau e a durao da resposta. As aminas foram
administradas por via intravenosa, salvo indicao em contrrio.

Cardiovascular. Existem pelo menos trs funes servidas por trpicos adrenais receptores
no sistema cardiovascular: vasoconstrio, vasodilatao e estimulao do miocrdio.
Alteraes da presso arterial em si mesmas no so adequadas para a atividade destas
aminas nesses receptores, porque a presso arterial representa a resultante de um nmero
de gorduras como o dbito cardaco e o retorno venoso, o equilbrio entre constrio,
dilatao e viscosidade sangunea e os efeitos mecnicos produzidos pelas contraes
musculares tais como como ocorrem no corao, intestino ou tero.

Portanto, para estudar cada tipo de receptor, era necessrio trabalhar com partes mais ou
menos isoladas do sistema cardiovascular e depois correlacionar esses resultados com os
obtidos a partir de estudos de presso arterial. A presso arterial foi registrada por meio de
um manmetro de mercrio ou um manmetro de Hamilton (25) da artria cartida ou
femoral. Em muitos dos ces o pulso de presso artica foi registrado por meio de um
manmetro de Hamilton de alta frequncia usando um som de metal que passou pela cartida
comum esquerda para o arco da aorta. Nestes ltimos experimentos, foram utilizadas duas
cmeras de gravao, uma em execuo continuamente a baixa velocidade para um registro
completo da resposta da amina, e o outro em alta velocidade para contornos de pulso em
momentos apropriados durante a resposta da amina. O fluxo sanguneo foi medido nos leitos
vasculares importantes por meio de medidores de vazo introduzido na sada venosa ou no
fornecimento arterial. A Shipley Rotametro de gravao optica (24, 25) ou um medidor de
fluxo de bolha Soskin (26) modificado foi usado. O medidor de vazo "bolha" foi equipado com
um sistema de inverso que apenas uma nica bolha de ar era necessria para qualquer
experincia. A cada duas horas, foi usado heparina, 10 mg/kg como o agente anticoagulante.

Os efeitos das aminas nos receptores vasculares foram comparados pela determinao
suas aes na resistncia vasomotora (VR). O VR representa a relao presso-fluxo
calculado pela frmula (27) VR = P-20/F Em que P a presso arterial em mm. Hg e F o
fluxo de volume em cc. por minuto. P - 20 fomos usados desde a Hg (28), um fenmeno
sangue. A relao P / F muda abruptamente a uma presso de cerca de 20 mm. Devido em
parte presena dos elementos celulares no sangue.

Os resultados na VR dos leitos renal, mesentrico e femoral so mostrados na Figura I e


tabulada no quadro I. Verifica-se que o aumento de VR produzido por Epi. Nestes leitos
vasculares tem uma relao inversa IP para a diminuio da VR produzida pela N-iso-art. Na
cama (renal) que mostra a menor dilatao com N-ho-art.,Dl-epi. o mais ativo entre as
aminas racmicas na produo de constrio. Dentro do leito femoral, no qual N-iso-art.
Produz a maior dilatao, o constritor lquido efeito de & epi. diminudo por sua prpria ao
de dilatao. Estes resultados so interpretados como mostrando I) que a proporo de
receptores constrictor para dilator varia nos diferentes camas vasculares e 2) que dl-epi. a
mais ativa das aminas racmicas no receptor constritor. Arte. Por outro lado, produz a maior
constrio naqueles leitos que tm os receptores mais dilatadores, j que esta amina tem
muito pouca ao sobre os dilatadores (veja abaixo). As restantes duas aminas racmicas
mostram variveis quantidades de constritor contra a atividade do dilatador.

Este mesma relao foi mostrada nas respostas de presso arterial a estas

Aminas como mostrado na figura 2. No gato, que parece ter muitos receptores de dilatao,
arte. o agente pressor mais ativo entre as aminas racmicas, com dZ-epi. Ser terceiro. No
coelho, que parece ter poucos receptores de dilatao, dl-epi. mais Ativo do que o art.
Mesmo N-iso-art., que um depressor em gatos e ces, produz um ligeira presso em
coelhos. Estudos de fluxo sangneo mostraram que essa ao pressora Da N & o-art. Em
coelhos devia-se, em parte, vasoconstrio.

Os efeitos comparativos destas aminas nos receptores vasodilatadores foram determinados


a partir da extrao por medidas do fluxo coronariano em coraes perfundidos (ver abaixo) e
por seus efeitos depressores em animais intactos aps a administrao do simpaticoltico
agente Dibenamina. Em gatos tratados com o agente simpaticoltico, I-epi. E dZ-epi. Eram
dois depressores muito ativos. Por outro lado, art.and methyl-art. Eram ambos pobres
depressores, sendo o primeiro o menos ativo nesse aspecto. Os efeitos depressores usuais
de Methyl-epi. E N-iso-art. Foram levemente aumentados. nos ces, os resultados foram
essencialmente os mesmos, com a exceo de que o art. no diminuiu a presso em nenhum
animal testado. Em coelhos, nenhuma dessas aminas produziu respostas depressoras aps a
Dibenamina, com a excepo ocasional de N-iso-art.

Figura 1. AO COMPARATIVA DE AMINAS na resistncia vasomotora no sistema renal,


mesentrico e camas vasculares femorais de ces. Ordenados: VR plotou logaritmicamente
apenas por convenincia; Abscissae: marcas de tempo em IO seg. Intervalos. As aminas
foram injetadas intra-arterialmente como 0,1 cc. da concentrao mostrada. No caso das
curvas renal e mesentrica, menores concentraes de Metil-epi. E N-Go-art. No teve
nenhum efeito aprecivel no VR.

Eram dois depressores muito ativos. Por outro lado, a arte. E metil-arte. eram ambos
Pobres depresores, sendo o primeiro o menos ativo neste aspecto. O habitual
Efeitos depressores de MethyLepi. E N-Go-art. Foram levemente aumentados. Em ces, o
Os resultados foram essencialmente os mesmos, com a exceo de que o art. No diminuiu a
presso em nenhum animal testado. Em coelhos, nenhuma dessas aminas produziu
depressor
Respostas aps a Dibenamina, com a exceo ocasional de N-Go-art.
A ordem relativa de atividade dessas aminas nos receptores vasculares pode agora seja
resumido da seguinte forma (ver tabela I). Sobre os receptores dilatadores N-iso-art. o

Tabela 1) Resultados experimentais. A AMINA MUITO ATIVA EM CADA RECEPTOR


NUMERADA I, O PRXIMO MAIS ATIVO 2, ETC.

RECEPTOR ADRENOTRPICO E ORDEM DE ATIVIDADE RELATIVA


MTODO DE AVALIAO

l- dl- Art. Metil- Metil- N-


epi. epi. art. epi. iso
art.

CARDIOVASCULAR
Vasoconstritor
Resistncia vasomotora renal. I 2 3 4 5
................................... I 2 2 4 5
Mesentrico "66 I 3 2 4 5
......................................................... I 4 2 3 5
Femoral "64 I 3 2 4 5
............................................................... I 2 3 4 5 6
Ao de presso em gatos. 2 1
........................................ 2 1
Ao de presso em ces. 3 4 2 1
.......................................... 2 4 6 5 3 1
Ao de presso em coelhos. 2 4 6 5 3 1
....................................
Vasodilatador 2 4 6 5 3 1
Resistncia vasomotora renal. 2 4 6 5 3 1
...................................
Mesentrica "(6 I 2 3 4 5 6
.......................................................... I 2 3 4 5 6
Femoral "66
...............................................................
. I 2 3 4 5 6
Dilatao coronria. I 2 3 4 5 6
...................................................
Depressor aps Dibenamina. 2 4 6 5 3 1
...................................... 2 4 6 5 3 1
Miocrdio I 2 3 4 5 6
Coelho e gatos perfeitos.
............................................ I 2 3 4 5 6
Co intacto
............................................................... I 2 3 4 5 6
.
INTESTINAL (inibitrio)
Coelho isolado, rato, etc
.............................................
Co, gato e coelho intactos.
........................................
UTERINO
Excitador
Coelho isolado.
...........................................................
Co e coelho intactos.
................................................
Inibidor
Rato isolado, gato, coelho.
.........................................
Co intacto, gato, coelho.
...........................................
URETERAL (excitatrio)
Coelho intacto.
...........................................................
DILATOR PUPII, LAE (excitatrio)
Gato intacto
...............................................................
MEMBRANA NICTITATIVA (excitatrio)
Gato intacto.
mais ativo seguido em ordem por l-e @, metil-e e dl-epi., Methyl-art. E o art. A atividade
relativa nos receptores constrictor deve ser interpretada correlacionando seus aes nos
receptores dilatadores e constrictor com o relativo "nmero" de cada um desses receptores no
leito vascular ou estudos de espcies. A atividade do dilatador de I-epi. E dl-epi. to grande
que esse efeito diminui o constrictor ou pressor lquido efeito naqueles leitos vasculares ou
espcies com muitos receptores dilatadores. Assim sendo L-epi. considerada a amina mais
ativa nos receptores constrictor seguidos em ordem por dl-epi., Art., Metil-art., Methyl-epi. E
N-iso-art.

FIG. 2. AO COMPARATIVA DE AMINAS na presso arterial mdia de gatos, ces e


coelhos.

Ordenados: presso em mm. Hg; Abscissae: marcas de tempo em IO seg. Intervalos. As


aminas foram injetadas por via intravenosa.

Gatos: resultados mdios de 12 determinaes em 6 gatos. Dosagem, 0,1 cc. Soluo k1 /


1ooo por kgm. Os gatos aps a mdia de dibenamina resultam de 3 determinaes em 3
gatos. Dosagem, 0,1 cc. Por kgm. Das concentraes mostradas. Menor concentrao do art.
No produziu nenhuma resposta depressora. Ces: resultados mdios de 12 determinaes
em 8 ces. Dosagem, 0,05 cc. Soluo M / IOOO por kgm. Coelhos: resultados mdios das
determinaes de OI em 6 coelhos. Dosagem, 0,1 cc. M / IOOO por kgm. Maiores doses de
N-Go-art. Produziu respostas depressoras.

A atividade relativa dessas aminas foi determinada em ambos o perfundido e corao intacto.
O corao isolado do coelho ou gato foi perfundido com RingerLocke soluo pelo mtodo de
Lagendorff. Oxignio contendo 5 por cento de carbono o dixido foi utilizado para arejar a
soluo e para manter a presso de perfuso (Geralmente cerca de IOO mm. Hg). O influxo
coronrio foi medido pelo rotammetro e as contraces cardacas foram registradas com um
sistema de alavanca ptica. Este mtodo permitiu um registro absolutamente simultneo de
entrada coronria e atividade miocrdica para ser obtido. A Figura 3 ilustra o tipo de registro
obtido, enquanto a tabela 2 d os resultados obtidos em 20 coraes de coelho.

FIG. 3. EXEMPLO DA AO das aminas no corao de coelho perfundido. Contraes


cardacas (myocard.) Gravadas com uma alavanca ptica. Entrada coronria (carro)
registrada com um rotmetro. O tempo marca 30 seg. Intervalos. As medidas indicadas na
tabela z foram feitas nos pontos indicados: R & A-I, a taxa e amplitude aumentadas no ponto
de efeito mximo; R-z, a taxa aumentada em um ponto sobre z min. Aps a administrao da
amina (medida da durao da ao); D.F., a diminuio do fluxo coronariano devido ao
aumento da atividade miocrdica; E I.F., o aumento do fluxo coronrio devido ao direta
nos vasos coronrios. As aminas foram injetadas no fluxo coronrio.

TABELA 2. EFEITOS COMPARATIVOS DAS AMINAS NO CORAO PERFUSADO DO


COELHO '

Amina Aumento da taxa e amplitude Arado coronrio

R A 1 R 2b D.F.c I.F.d
1
% % % % %
N-isso-art.............. 101 90 49 11 18
l-epi....................... 75 70 26 11 15
metil-epi................ 62 67 17 13 10
dl-epi..................... 57 45 11 18 4
metil-art................ 40 43 10 16 4
art.......................... 38 35 0 20 3
AMdias obtidas de 20 coraes em que cada amina foi testada em cada corao em uma
dosagem de 0,1 cc. M / u o, soluo injetada no fluxo coronrio. Veja a figura 3.
A Aumento da taxa e amplitude no momento do efeito mximo.
B Aumento na taxa de cerca de 2 min. Aps a injeo.
E Diminuio da entrada coronria medida no ponto de diminuio mxima.
D Aumento da entrada coronria medida no ponto de aumento mximo.

Cada uma das aminas aumentou a taxa e a amplitude das contraces cardacas, O
ordenamento relativo da atividade foi dado nas tabelas I e 2. Simultaneamente com a
estimulao do miocrdio houve uma diminuio na entrada coronria que provavelmente era
de origem mecnica (29). O fluxo retornou ou acima do valor de controle. Uma vez que o fluxo
coronariano no corao perfundido determinado pelo equilbrio entre a estimulao
miocrdica e a vasodilatao, essas aminas com a menor atividade dilatadora permitiriam a
maior diminuio mecnica no fluxo. Em contraste, essas aminas com a maior ao de
dilatao permitiriam o menor efeito mecnico. O A ordem relativa da atividade do dilatador
coronariano no corao perfundido ser ento vista como

Seja o mesmo descrito acima para os outros receptores de dilatao.A ordem relativa de
atividade dessas aminas no miocardio intacto foi determinada por dois mtodos. Wiggers (30),
Krop (31) e Remington e Hamilton (32) mostraram que a epinefrina reduz o tempo da sstole
(T), mesmo que a frequncia cardaca pode ser inalterada. Este encurtamento de T, que
provavelmente resulta da estimulao miocrdica, tambm foi produzido pelas outras aminas
estudadas. O T, foi medido em contornos de pulso de presso artica de ces desde o incio
do movimento sistlico at a incisura. A aparente ordem de atividade dessas aminas para
encurtar o T, foi encontrada como a sua ordem relativa no miocrdio isolado.

Os efeitos da presso sangunea destas aminas em ces pr-tratados com ergotoxina pode
ser usado como medida de sua ao cardaca, pois esse agente simpaticoltico, em comum
com a dibenamina e Priscol, no impede suas aes miocrdicas. Embora ergotoxina
desmascara os efeitos vasodilatadores das aminas, tambm produz Vasoconstrio suficiente
em alguns ces para diminuir as aes depressoras das aminas. Este efeito permite que as
aminas produzam um aumento da presso arterial nesses animais pela estimulao
miocrdica, um efeito confirmado pelas medidas do dbito cardaco pelo mtodo do contorno
de Hamilton e Remington (33). A atividade comparativa dessas aminas no miocrdio,
conforme testado por este mtodo, foi encontrada como sendo encontrada no corao
perfundido.

A ordem relativa de atividade dessas aminas como estimulantes miocrdicos ser Visto
(tabela I) para ser o mesmo que encontrado para suas aes vasodilatadoras. Isso indica Que
o receptor miocrdico est relacionado ao receptor vasodilatador em vez de Para o receptor
vasoconstritor.
Intestino. As contraces do leo isolado de coelhos, gatos e ratos foram gravado da maneira
usual com 40 cc. Cmara muscular e soluo Ringer-Locke. Foram utilizados trs tipos de
dosagem: a) concentraes equimolares aplicadas ao mesmo segmento do leo, b)
concentraes equivalentes ao mesmo segmento e C) concentraes equivalentes a
diferentes segmentos do mesmo animal (apenas um amina para cada segmento). Os
resultados foram os mesmos para cada mtodo e para cada espcies e so tabuladas no
quadro I.

As contraces do leo intacto de ces, gatos e coelhos anestesiados foram gravado com um
sensvel manmetro de Hamilton por meio de um pequeno balo cheio de gua inserido
atravs de uma ferida de facada na parede intestinal. Em todos esses animais, o a presso
arterial tambm foi registrada e em muitos deles outros registros, como mesentricos ou fluxo
sangneo femoral, ou atividade do tero ou membrana nictitante foram tambm obtido.
Apenas as doses equimolares das aminas foram comparadas, uma vez que as doses
vasculares os efeitos dessas aminas interferiram com seus efeitos intestinais. A ordem do
parente a atividade foi encontrada como a mesma encontrada no leo isolado. A maioria a
amina activa foi l-e @, seguida de acordo com dl-epi., Art., Metilo-art., Methyl-epi. E N & o-art.
Esta ordem de atividade indica que o receptor inibidor intestinal deve estar relacionado ao
receptor vasoconstritor ao invs do vasodilatador receptor.

tero. Este rgo apresenta um problema peculiar devido sua conhecida variao.

Variaes de resposta epinefrina. Os achados na literatura, e aqueles relatados Aqui,


indicam que todos os teros possuem dois receptores adrenotrpicos, um excitatrio e o outro
funo inibitria e a resposta epinefrina determinada por Qual receptor predominante. O
tero do gato, por exemplo, geralmente inibido Quando no grvida e excitada quando est
grvida. O tero de coelho isolado, no Por outro lado, est sempre animado. O tero intacto
de ces, coelhos e humanos (gravidez Ou no grvida) exibem uma resposta difsica,
excitao seguida de inibio. As respostas do tero de rato no grvido isolado (inibidor) e
do coelho O tero (excitatrio) foi registrado como descrito acima para o intestino isolado. O
Os efeitos comparativos das aminas nessas duas espcies so dados na tabela I. A ordem
das aes inibitrias a mesma que encontrada no vasodilatador e Receptores miocrdicos:
N-iso-arl. o mais ativo, seguido por 1-epi., Metil-epi., Dl-epi., Methyl-art. E o art. A ordem da
atividade excitadora a mesma.

Figura(No foi possvel anexar a imagem)

FIG. 4. EFEITO DA EPIxwmfRINA INTRA-ARTERIAMENTE INJECTADA sobre a atividade


uterina e o sangue Tlow. Calibraes: presso arterial (A.P.) e presso intra-uterina
(U.P.) em unidades de 50 mm. Hg; Sangue sanguneo uterino (F.) em unidades de IO cc.
Por min. Marcaes de tempo em xo-seg. Intervalos. Durante o Perodo de controle, o
tero estava contratando a cada 3 a 4 min. No sinal, 0,1 cc. M / rooo dl-epi. Estava
Injetado na artria uterina. Observe que, durante a contrao do controle, a diminuio
do fluxo sanguneo Ocorre simultaneamente com a contrao uterina. Aps o dl-epi., O
fluxo diminuiu primeiro, Ento uma contrao uterina apareceu, seguida de inibio
completa. O fluxo zero e uterino A inibio persistiu por mais de 30 min.

Como encontrado nos receptores inibitrios vasoconstritores e intestinais, 1-epi., O mais


Ativo, seguido de dl-epi., Art., Methyl-art., Methybepi. E N-iso-art. Quando o tero de coelho
isolado foi pr-tratado com Priscol, um simpatoltico Agente, as aminas perderam seus efeitos
excitatrios e produziram apenas inibies, com a A ordem de atividade a mesma que
encontrada no tero do rato. Devido a uma oferta limitada, Apenas 2 uteros de gato virgem
foram testados e estes deram resultados idnticos aos encontrados em O tero do rato. As
respostas do tero intacto de ces, gatos e Os coelhos foram registrados como descrito acima
para o intestino intacto. Os resultados obtidos Aqui eram difceis de interpretar, no s por
causa dos efeitos difsicos que Ocorreu, mas tambm porque os efeitos musculares foram
complicados pelos efeitos vasculares. Isso pode ser melhor descrito pelo exemplo a seguir. O

sangue uterino Fluxo e a presso intra-uterina foram medidas simultaneamente em um co


alguns dias Ps-parto (34). A injeo intra-arterial de 0,1 cc. De M / moo dl-epi. Produzido
Uma cessao completa do fluxo sanguneo que dura cerca de 30 minutos. Contrao uterina
Foi produzido e isso foi seguido por inibio completa tambm durando cerca de 30 minutos
(figura 4.). Em contraste com este resultado, a administrao de um equimolar Dose de N-Go-
art. Produziu um ligeiro aumento do fluxo junto com uma ligeira inibio De atividade; Esses
efeitos duraram apenas 3 minutos. Estes resultados mostram que o vaso vascular Os efeitos
modificam assim a durao da ao dos efeitos musculares (aumento de constrio E
diminuio da dilatao) que uma verdadeira comparao de atividade se torna quase
impossvel. Com injees intravenosas as mudanas de presso arterial adicionadas ainda
Outro fator complicador A aparente atividade relativa dessas aminas no tero intacto dada
na tabelaI. A ordem de atividade no receptor inibitrio uterino (derivado do primrio Efeito na
gata no grvida e efeito secundrio em ces e coelhos) visto como Seja o mesmo
encontrado para o tero do rato isolado. A ordem da atividade excitadora (Derivado do efeito
primrio em ces e coelhos) foi o mesmo descrito para O tero de coelho isolado. IrZ: s e
Membrana Nictitating. Os efeitos comparativos das aminas nesses As estruturas foram
determinadas em gatos anestesiados. As respostas do dilatador As pztpillas foram
determinadas por observao direta, utilizando uma lmpada ordinria de 6 watts em I 2
Polegadas para iluminao. Os movimentos da membrana nictiting foram registrados Com um
simples sistema de cordas e alavanca. Alguns dos olhos foram agudamente denervados por
Seo dos simpticos cervicais, mas este procedimento no teve influncia aparente sobre os
resultados. Em alguns dos gatos, as aminas foram injetadas na cartida comum Para evitar
seus efeitos de presso sangunea, tanto quanto possvel. Foram testadas doses equimolares
e equivalentes. A ordem relativa de atividade de Estas aminas foram encontradas como as
mesmas em ambas as estruturas, como mostrado na tabela I. A amina mais activa foi Z-e e
com dl-epi. Cerca de metade como ativo, art. Sobre onesixth, MethyZ-art. Um dcimo quinto,
e metidepi. Um quarenta. Somente ocasionalmente N-iso-art. Tem algum efeito nessas
estruturas e, ento, somente quando administrado em uma Alta dosagem diretamente na
artria. Ureter. As aes das aminas foram comparadas no ureter dos anestesiados Coelho.
O ureter foi exposto na plvis renal e canulado. Salina Foi perfundido sob uma presso de
cerca de 25 cm. De gua, a taxa de fluxo sendo gravada Com um contador de queda. A
bexiga foi incisada para permitir a fuga livre da Perfusado. Todas as aminas, exceto a N-iso-
art., Diminuram o fluxo quando injetadas Por via intravenosa. A ordem relativa da atividade
determinada pela quantidade de fluxo Reduo diminuda por doses equimolares
apresentadas na tabela I. N-iso-art. Praticamente Nenhum efeito sobre o fluxo, exceto quando
administrado em doses muito altas, altura em que aumentou O caudal. O receptor
adrenotrpico do ureter de coelho parece ser principalmente excitador Na natureza e
relacionado aos receptores excitatrios e vasoconstritores uterinos.

DISCUSSO

A ordem relativa de atividade dessas aminas simpaticomimticas nos vrios receptores


adrenotrpicos esto resumidos na tabela 3. Existem pelo menos dois tipos distintos de Tipos
gerais desses receptores. Um tipo de receptor est associado maioria dos Funes
excitatrias e com pelo menos uma das funes inibitrias (intestino). O outro tipo est
associado maioria das funes inibitrias e com um importante Funo excitadora
(miocrdio). A ordem relativa de atividade de dl-epi. E o art. No receptor vasoconstritor o
oposto do relatado anteriormente em

TABELA 3

COMPRIMIDO. RESUMO DA ORDEM RELATIVA DA ATIVIDADE DAS AMINAS

VASOCONSTRITOR I-epi. Dl-epi. Art. Methyl-art. Methyl-


epi. N-iso-art.
UTERINE EXCITATORY I-epi. Dl-epi. Art. Methyl-art. Methyl-
epi. N-iso-art.
MEMBRANA NICTITANTE I-epi. Dl-epi. Art. Methyl-art. Methyl-
epi. N-iso-art.
EXCITATRIO I-epi. Dl-epi. Art. Methyl-art. Methyl-
epi. N-iso-art.
DILATOR PUPILLAE EXCITATORIO I-epi. Dl-epi. Art. Methyl-art. Methyl-
epi. N-iso-art.
URETERAL EXCITATRIO I-epi. Dl-epi. Art. Methyl-art. Methyl-
epi. N-iso-art.
INIBITRIO INTESTINAL I-epi. Dl-epi. Art. Methyl-art. Methyl-
epi. N-iso-art.
VASODILATADOR N-iso-art. I-epi. Methyl-epi. Dl-epi.
Methyl-art. Art.
INIBITRIO UTERINO N-iso-art. I-epi. Methyl-epi. Dl-epi.
Methyl-art. Art.
EXCITADOR DO MIOCRDIO N-iso-art. I-epi. Methyl-epi. Dl-epi.
Methyl-art. Art.

TABELA 4

ESTRUTURAS OU FUNES QUE CONTM OU ASSOCIADAS COM CADA UM DOS


DOIS TIPOS DE RECEPTORES ADRENOTRPICOS

ALFA BETA
RECEPTOR/VASOCONSTRIO RECEPTOR/VASODILATAO
Viscera Msculo esqueltico Msculo esqueltico
Skin Coronary coronria
Membrana Nictitating Viscera vscera
(poucos)
tero excitatrio, miocrdio miocrdio
Uterus de coelho (inibitrio)
Dog Rat Rato
Gato, humano gato
Co Intestino cachorro
Ureter humano humano
Dilator pupillae Bronchi (20) Bronqus (20)

As seguintes estruturas ou funes ainda no foram completamente testadas

Convenincia, eles foram designados como receptores alfa adrenotrpicos e os Receptores


beta. A Tabela 4 lista as estruturas ou funes associadas a cada tipo dereceptor.

Este conceito de dois tipos fundamentais de receptores adrenotrpicos diretamente oposto


Ao conceito de dois mediadores adrenrgicos. A epinefrina tem todo o produto qumico E
propriedades fsicas, e, como mostrado na tabela 3, todas as propriedades fisiolgicas
Necessrio ser o nico mediador adrenrgico. a substncia mais ativa em os receptores
alfa e quase os mais ativos nos receptores beta. , portanto, A amina que o melhor agente
excitador e o melhor agente inibitrio Nas clulas efetoras testadas at o momento.
fundamentalmente a substncia mais lgica Para ser o neuro-hormnio simptico, uma vez
que todas as evidncias histolgicas e embriolgicas Aponta para a semelhana da medula
adrenal e do adrenrgico ps-ganglionar Nervos. Cannon e Rosenblueth basearam sua
crena em dois tipos de simpatia em trs Observaes fundamentais (4): a) ergotoxina afeta a
simpatia liberada e injetada Epinefrina de forma diferente, b) o efeito combinado do
simpatizante liberado simultaneamente De duas fontes diferentes parece ser maior do que o
esperado e c) a substncia Liberado pela estimulao dos nervos hepticos (simpatia
heptica) tem fisiolgico Aes diferentes das da epinefrina injetada. A fim de apoiar a teoria
De um nico mediador e dois receptores, necessrio desafiar a validade de As concluses
extradas dessas observaes. Uma comparao dos efeitos da epinefrina e simpatizao
injetada por via intravenosa Liberado pela estimulao dos sintomas da parte inferior do
abdmen no vlido por causa de A diferena na forma de entrega das duas substncias s
clulas efetoras. Uma substncia constrictora apresentada intra-arterialmente, ou liberada
diretamente em uma vascular Cama pela estimulao nervosa, tende a se manter na periferia
por meio de sua prpria constrio ao. Isso pode ser facilmente demonstrado pela
adrenalina injetada na artria femoral Enquanto mede o fluxo sanguneo femoral. Ergotoxina
no impede esse efeito Uma vez que, em comum com os outros simpaticolticos conhecidos,
no absoluto na sua Ao simpatoltica ou adrenoltica. Portanto, uma grande quantidade de
simpatizao Formado na periferia por estimulao nervosa (a figura reproduzida por Cannon
e Rosenblueth mostra que a estimulao nervosa prolongada foi feita), mesmo na Presena
de ergotoxina, resultam na contrao dos vasos dessa regio, que em Turno manteria o
simpatia e no permitiria a livre circulao para outros sites. O A constrio seria, portanto,
restrita e prolongada. Epinefrina, no Por outro lado, administrado por via intravenosa, seria
entregue a todas as partes do corpo, E, portanto, em baixa concentrao suficiente para
produzir vasodilatao por ao seletiva Sobre os receptores dilatadores adrenotrpicos. A
aparente diferena entre simpatizantes de duas fontes (o cardioacelerador E nervos
esplncnicos) como interpretado por Cannon e Rosenblueth Questionvel, uma vez que os
efeitos cardiovasculares no foram considerados. Os efeitos (em A membrana nictitante) dos
simpatins foram quantificados separadamente contra Injeo intravenosa de epinefrina.
Estimulao simultnea das duas fontes Ento produziu uma resposta maior do que o
esperado da quantificao original.

A quantidade de simpatina administrada membrana nictitante uma funo da Quantidade


formada no final remoto e do fluxo de sangue dessa regio para a membrana. O fluxo
sanguneo foi, sem dvida, aumentado durante a dupla estimulao (Especialmente pela
acelerao cardaca) e tendeu a forar (contra a deteno Efeito descrito acima) mais do
sympathin splanchnic para a membrana. Este N-odd torna invlido o quan titation original. Os
resultados podem ento ser explicados Com base na entrega de quantidades diferentes de
uma nica substncia e no por uma Efeito potenciado produzido por duas substncias
diferentes. A substncia produzida pela estimulao dos nervos hepticos (simpatia heptica)
Tem sido objeto de muito estudo. evidente que a simpatia do fgado no epinefrina. No
h, no entanto, evidncia absoluta de que seja o neuro-hormnio (Simpatia) ou simpatia E. De
acordo com Cannon e Rosenblueth, simpatia de fgado Contrai a membrana nictitante,
aumenta a presso arterial, no "invertido Por ergotoxina 'e no dilata a pupila ou relaxa o
tero do gato grvida. Mais distante Estudos de Greer et al. (13), e Gaddum e Goodwin (I 7)
confirmaram, em As principais, essas observaes, mas tambm mostraram que relaxa o
intestino? E pode dilatar a pupila e relaxar o tero do gato. O simpaticin do fgado est
relacionado epinefrina e vrios pesquisadores (9, IO, 13,17) sugeriram que poderia ser arte.
Euler obteve um simpaticomimtico Substncia por extrao de coraes de mamferos e
sugeriu (19) que poderia ser O ismero de epinefrina, o metil-art. Das aminas utilizadas neste
estudo, art. Parece ser Seja o mais parecido com o simpatia do fgado. Cannon e
Rosenblueth consideraram a falta de ao dilatadora pupilar do fgado Simpatia como
paradoxo, com base em que essa substncia era hipottica Simpatia E. Na verdade, no
entanto, a estimulao da membrana nictitante por O sympathin do fgado o paradoxo, se o
sympathin do fgado art. Foi demonstrado que arte. quase igualmente eficaz na ris e na
membrana nictitante. Assim sendo,Uma quantidade de simpatia de fgado, se art. Que iria
contrair a membrana, deveriaTambm dilata o pupilo. Como Gaddum e Goodwin (I 7)
apontaram, o nictitating A membrana muito sensvel a muitas substncias alm de
simpaticomimticos Aminas. possvel que a estimulao dos nervos hepticos possa
produzir pequenas Quantidades de histamina ou acetilcolina que possam explicar a ao
marcada de Simpatia heptica na membrana nictitante. Supondo que o simpatia do fgado
art., Essa amina possui o necessrio Qualificaes para se chamar simpatia E? A resposta
deve ser no, uma vez que os resultados Aqui relatado (com base nas formas racmicas)
demonstram de forma conclusiva que o art. No o agente mais ativo em nenhum dos
receptores excitatrios adrenotrpicos. Somente Por que o simpatia do fgado deve ser
principalmente excitatrio nunca foi explicado.

A fonte deve ser as terminaes nervosas nas clulas do fgado ou as terminaes no


Msculo liso dos vasos sanguneos hepticos. As provas foram obtidas diretamente Estuda
que a epinefrina pode produzir vasodilatao nos vasos hepticos em a. Maneira
a.nalogousto sua ao em outros leitos vasculares (35). Portanto, se houver Dois tipos de
simpatia no uma boa razo pela qual uma substncia inibitria deve Tambm no so
formados por estimulao do nervo heptico. Considerando todos os fatos disponveis,
evidente que o sympathin do fgado um Produto nico, possivelmente uma modificao do
neuro-hormnio alterado quimicamente Pela substncia heptica aps a formao; E que
nenhuma outra substncia como nunca Foi demonstrado conclusivamente como sendo
formado por estimulao de outros simpticos Nervos. Por isso, deve ser considerado como
uma exceo e no ser usado como Base total para a prova da existncia de dois tipos de
simpatia. Embora pouco possa ser dito no momento atual quanto natureza fundamental de
O receptor adrenotrpico e a diferena entre os tipos alfa e beta, isto O conceito deve ser til
ao estudar as vrias aes da epinefrina, as aes E interaes dos agentes
simpaticomimticos, e os efeitos da simpatia Estimulao nervosa. O uso dos termos
simpatizante E e eu devemos desanimar, e O termo sympathin deve ser usado para distinguir
entre o neuro-hormnio produzido Por estimulao nervosa e epinefrina exgena. Felizmente
. no caso de Os nervos colinrgicos nunca houve sugesto de que haja dois Mediadores,
embora sejam produzidos efeitos excitatrios e inibitrios. A diversidade Os efeitos do
mediador colinrgico, acetilcolina, sempre foram atribudos Diferenas nos receptores em que
atua.

RESUMO

Existem dois tipos distintos de receptores adrenotrpicos, conforme determinado por seus
Responsividade relativa srie de aminas racemticas simpaticomimticas mais prximas
Relacionado estruturalmente ao epinefrina.

O receptor adrenotrpico de alfaa est associado Vasoconstrio e estimulao do tero,


Membrana nictitante, ureter e dilator pupillae) e um inibidor importante Funo (relaxamento
intestinal). O receptor beta adrenotrpico est associado a maioria das funes inibitrias
(vasodilatao e inibio do tero e Musculatura brnquica) e uma funo excitatria
(estimulao miocrdica). Epinefrina racmica (e, portanto, levo-epinefrina, que cerca de
duas vezes mais ativa) a nica amina que a mais ativa nos receptores alfa e beta. Os
resultados sustentam a teoria de que existe apenas um neuro-hormnio adrenrgico,Ou
simpatia, e esse simpatizante idntico epinefrina. O assim chamado Simpatia do fgado no
(simpatia E de Cannon e Rosenblueth) considerada Forma modificada de simpatia, alterada
quimicamente pelo fgado aps a formao como um e A simpatia do fgado tambm
considerada um produto nico e no deve ser considerada como Simpatia E ou mesmo
simpatia.

As aminas foram gentilmente fornecidas pelo seguinte: Drs. K. K. Chen, M. L. Tainter e


Mel Ville Sahyun. A heparina foi generosamente fornecida por Lederle Laboratories, a
dibenamina por Givauden-Delawanna, Inc. e o Priscol by Ciba Pharmaceutical Products,
Inc. O autor Especialmente agradecido aos seus colegas dos Departamentos de
Farmacologia e Fisiologia, que tm Entre os mais generosos e teis com suas crticas e
sugestes.