Regulao Endcrina

do metabolismo do
clcio e do fosfato

Profa. Geanne Matos de Andrade

Depto de Fisiologia e Farmacologia
Importncia Fisiolgica do Clcio
[Clcio] essencial para vrios processos
bioqumicos
Excitabilidade neuromuscular
Contrao e motilidade

Citoesqueleto

Coagulao sangunea

Secreo Hormonal

Secreo e modulao de atividades enzimticas

Concentrao plasmtica- 8,6 a 10,6 mg/dl

- Forma ionizada (ativa) 50%

- Complexos no inicos (bicarbonato)- 10%
- Fixado s protenas 40%
pH 7,4 - cada g/dl albumina liga 0,8 mg/dl clcio
ligao pH dependente- acidose ligao e alcalose ligao
Reservatrio e rotatividade do clcio
Importncia fisiolgica do Fosfato
Componentes de todos os compostos
glicolticos
Estrutura de compostos de transferncia de
alta energia (ATP) e co-fatores (NADP)
Principal nion intracelular
AMPc e IP3
DNA e RNA
Ossos e dentes (85%), msculos (6%)
Concentrao plasmtica- 2,5 a 4,5 mg/dl
Receptor- fosfatonina (no se conhece
estrutura ou 2os mensageiros)
Reservatrio e rotatividade do Fosfato
Formas da Ca++ e Pi encontradas no
plasma

on mg/dl ionizada Ligada Complexado

protenas
Ca++ 10 50% 45% 5%
Pi 4 84% 10% 6%
 Estrutura ssea

80 % da massa ssea zona cortical parte externa

20 % - trabculas sseas parte interna
Vrtebra de uma mulher de 40 anos

Vrtebra de uma mulher de 92 anos

Composio da matriz orgnica do osso
Tipos
Celulares:
Ostecitos
Osteoblastos
Osteoclastos
Formao de ossos (acreo)
Osteoblastos ativos sintetizam e secretam
colgeno
Fibras de Colgeno formam uma rede de
matriz orgnica chamada Osteide
Fosfato de clcio depositado nesta matriz
mineralizao
CaPO4, OH-, H3CO3- participam da
hidroxiapatita
Fluoroapatita
Fosfatase alcalina e osteocalcina so
marcadores da atividade osteoblstica
 Reabsoro de ossos

Ostelise osteoctica depende dos

ostecitos transferncia de clcio dos
canalculos
Reabsoro osteoclstica Destruio da
matriz orgnica e reabsoro do clcio
 Remodelagem ssea
Correm em lugares enfraquecidos pela fadiga, estresse
mecnico e desuso- ostecitos so os mecanosensores
(ativam fosfolipases C e A2 e a produo de PGE2)
Fatores endcrinos ativam osteoblastos (IGF-1, vit D, PTH),
sinalizao parcrina (PGE2, IL-6) atinge as clulas de
revestimento que ativam osteoclastos
Ativao de osteoclastos reabsoro de osso
mineralizado (10 dias)
Macrofgos
Recrutamento de Osteoblastos e ostecitos nova matriz-
3 meses
Mineralizao
15% da massa ssea total so renovados a cada ano
(homeostasia do clcio)
Hidroxiprolina e hidroxilisina so liberados e so
marcadores da remodelagem ssea
Remodelagem ssea
Remodelagem ssea
Regulao da diferenciao e funo dos osteoclastos pelos

osteoblastos

M-CSF- fotor estimulador de colnias de moncitos; RANKL- ligante do

receptor ativador do NF-kB; OPG- osteoprotegerina
 Importncia do sistema
RANK/RANKL/OPG

Ausncia do RANKL- osteopetrose

Aumento excessivo da densidade ssea
por ausncia de osteoclastos ativos

Ausncia de OPG- osteoporose

Reduo da densidade ssea por nmero
elevado de osteoclastos ativos

RANKL- ligante do receptor ativador do NF-kB

OPG- osteoprotegerina
 Controle hormonal da remodelagem ssea

Formao ssea Reabsoro ssea

Estimulada por Estimulada por
Horm. do crescimento PTH (constante)
IGF-1 Vit. D
Insulina Cortisol
Estrgeno Hor. Tireoidiano
Andrgeno Prostaglanginas
Vit. D (mineralizao) Interleucina-1, interleucina 6
Fator de crescimento transformador beta (TGF ) Fator de necrose tumoral e
Fator de crescimento esqueltico Inibida por
Fator de crescimento derivado do osso Estrgeno
Calcitonina Andrgeno
Horm. da paratireoide (PTH)- intermitente Calcitonina
Inibida por TGF
Cortisol Interferon , xido ntrico
 Vitamina D
(1,25-(OH)2D)
No um hormnio clssico
Metabolizao para ativao
Ao semelhante a dos esterides
Fontes:
Dieta (esterol vegetal, ergosterol-Vitamina D2)
Atravs da irradiao da pele (queratincitos-Vit. D3)
Excreo biliar e reciclagem enteroheptica
Armazenada- tecido adiposo e fgado
Aes bsicas:
absoro no TGI de Clcio e Fosfato
reabsoro ssea
Estrutura da vitamina D3 e seus metablitos

colecalciferol
 25-hidroxilase

calcifediol

1--hidroxilase

calcitriol
Fatores que regulam a formao da vitamina D
Mecanismo de ao
da vitamina D:
Modula transcrio
Outro mecanismo de ao da vit. D:

Transcaltaquia- absoro rpida de clcio

(minutos) pelo duodeno

o receptor da vit. D tb est expresso na

membrana plasmtica (ao via protena G
e IP3)
 Genes alvos da vitamina D
Induz a transcrio Inibe a transcrio
Receptor da vitamina D PTH
Calbidinas 1-hidroxilase
Bomba de clcio Colgeno
Osteocalcina Interleucina-2
Fosfatase alcalina Interferon
24 hidroxilase
Absoro intestinal de clcio

TRPV5/6 (transient receptor potential vaniloid)- canal de clcio

PMCA (plasma membrande Ca2+ ATPase) protena de transporte do
clcio
absoro de fosfato- transporte mediado pelo co-transportador de
Na-Pi (NPT2)
 Aes da Vitamina D
Efeito primrio: aumenta absoro de clcio e fosfato da
luz do intestino, tambm estimula a reabsoro ssea
Aumento no de bombas de clcio na membrana
basolateral
Calbidina (protenas de fixao e transporte do clcio
nas clulas intestinais
Estimula a reabsoro ssea (junto com o PTH)- via
osteoblastos e clulas de revestimento-sinal de citocina
e osteoclastos (indiretamente)
Aumenta recrutamento, diferenciao e a fuso de
precursores dos osteoclastos
Aumenta a ostelise osteoctica
Estimula a formao ssea (mineralizao, sntese de
osteocalcina, fibronectina)
Estimula o transporte de clcio para dentro do msculo
esqueltico e corao
Diminui a produo de interleucina e interferon
Criana com atividade
deficiente de 1,25(OH)2-D
por insuficincia renal e
aps tratamento com
vitamina D
Possveis aes da Vit D em diferentes sistemas e
possveis aplicaes teraputicas
Possveis aes da Vit D em diferentes sistemas e
possveis aplicaes teraputicas

Pele
Estimula a diferenciao e inibe a proliferao das
clulas cutneas- queratincitos e cls. Epidrmicas
Regula a formao da camada externa da epiderme
Clulas imunes
Estimula as cls. T helper 2 a secretar IL-4 e TGF- e
as cls. T helper 1 a diminuir a produo de IL-2,
TNF- e interferon-
Diminui a proliferao de linfcitos T e B e a sntese
de imuoglobulinas
 Sndromes clnicas
relacionadas Vitamina D
Excesso-
Hipercalcemia, hiperfosfatemia, hipercalciria,
clculos renais
Deficincia-
Raquitismo (crianas)- encurvamento das
extremidades, colapso da parede torcica
Osteomalcia (adulto)- dor, colapso vertebral,
fraturas
Outras- Fraqueza muscular e disfuno cardaca,
hipocalcemia, hipofosfatemia
Raquitismo e osteomalcia
Hormnio Paratireideo (PTH)
Sintetizado e secretado pela glndula
paratireide (clulas principais)
Sntese de pre-pro-hormnio
84 aa, PM-9000 D
Concentrao plasmtica- 10 a 50 pg/ml
Clivado no fgado e metabolizado no rim
Principal regulador do metabolismo do clcio
Fatores que regulam a secreo do PTH

Estimulam (exocitose Inibem

dos grnulos -AMPc) Hipercalcemia
Hipocalcemia 1,25-(OH)2-D3
Hiperfosfatemia Esterol
Adrenalina (receptor Prostaglandinas (
beta), DA AMPc)
PTH vs. [clcio]
Receptor para clcio na membrana
plasmtica da clula paratireidea
Receptor de clcio
Localizao
Cels. que secretam paratormnio, calcitonina, cls. produtoras
de vit. D, osteoblastos e osteoclastos, cls. tubulares renais,
cls intestinais de absoro de clcio

Mecanismo de transduo de sinal

AMPc, fosfolipases A, C e D, tirosina cinase, MAP cinases

Efeito geral
Alterar as taxas de entrada e sada de clcio do lquido
extracelular, a fim de proteger contra hipercalcemia ou
hipocalcemia
Regulao da secreo de PTH
Mecanismo de ao do PTH

Fixao ao receptor e ativao da

adenililciclase
AMPc
 Aes do PTH
Aumenta nveis plasmticos de clcio e diminui de fosfato
Osso - Estimula reabsoro ssea
estimula ostelise e ativ. dos osteoclastos, inibe a sntese de
colgeno pelos osteoblastos, hidrolisa a matriz orgnica (aumenta
a atividade da colagenase)
Rim
- Estimula a reabsoro de clcio na ala de Henle e no tbulo
distal
- Inibe a reabsoro de fosfato no tbulo proximal
( excreo urinria)
- inibe a reabsoro de sdio e bicarbonato e estimula um trocador
de Na+-H+ (inibe a ocorrncia de alcalose metablica pela
dissoluo da hidroxiapatita)
- Estimula a sntese de 1,25-(OH)2-D3
- aumenta a excreo de hidroxiprolina e AMPc
TGI
- ao indireta, via 1,25-(OH)2-D3
Locais de ao do PTH
Efeito do PTH em
humano com
deficincia deste
hormnio
 Sndromes clnicas da
disfuno hormonal
PTH
Hiperparatireoidismo primrio (neoplasia benigna)
- Hipercalcemia- excitabilidade neuromuscular
(letargia, constipao, anorexia, fraqueza muscular,
clculos renais)
- Hipofosfatemia
- Hipercalcria, clculos renais
Hiperparatireoidismo secundrio insuficincia renal crnica
Reabsoro ssea exagerada (dor, fraturas, deformidades)
Hipoparatireoidismo (remoo da glndula, auto-imune)
- Hipocalcemia- excitabilidade neuromuscular
(contraes musculares, convulses, espasmos da laringe)
- Hiperfosfatemia
- baixo PTH plasmtico
Depleo severa de fosfato
Fraqueza do msculo esqueltico
Disfuno do msc. respiratrio e cardaco
Perda da integridade da membrana das
hemcias
Formao anormal do osso
 Calcitonina
Sintetizada e secretada pelas clulas
parafoliculares ou C da glndula tireide
Peptdio, 32aa
Concentrao plasmtica- 10 a 20 pg/ml
Mecanismo de ao
Fixao ao receptor e ativao da adenililciclase
(AMPc)
Secreo
Estimula- hipercalcemia, ingesto de comida,
gastrina
Inibe- hipocalcemia
Controle da secreo de calcitonina
 Aes da Calcitonina
Queda rpida nos nveis plasm. de clcio
Inibio da reabsoro ssea pelos osteoclastos
(perdem a borda em escova e a motilidade)
Inibio da reabsoro tubular de clcio e
aumenta excreo urinria
Diminuio nos nveis plasm. de fsforo
Inibe a reabsoro ssea e promove a entrada de
fosfato para o osso
Antagoniza PTH com relao ao clcio
Doena de Paget
Ativao descontrolada de osteoclastos e
osteoblastos
Formao de osso fragil
Tratamento com calcitonina ou bifosfonatos
 Resposta compensatria privao de clcio

Resposta compensatria privao de fosfato