NEOPLASIAS DAS CÉLULAS LINFÓIDES

Leucemia: atingimento primário da MO e do sangue

vs
Linfoma: tumores sólidos do sistema imune
(o padrão clínico pode mudar durante a evolução da doença)

Classificação FAB (clasificação morfológica)

L1 - pequenos bastos uniformes (p.e LLA típica da infância)
L2 - células maiores e de tamanho mais variável
L3 - células uniformes com citoplasma basofílico e, algumas vezes, vacuolizado (p.e células
típicas do linfoma de Burkitt - corresponde à LLA de células B tipo L3)

CLASSIFICAÇÃO

José Marques
ACOMETIMENTO DA MEDULA ÓSSEA NAS NEOPLASIAS LINFÓIDES
- 70-75% dos casos na LLC de células B/Linfoma de pequenos linfócitos
- Apesar da Leucemia/Linfoma de células T do adulto ser na maioria dos casos uma neoplasia
muito agressiva que infiltra praticamente todos os órgãos (gânglios, fígado, baço, pulmão, osso,
etc…), o comprometimento medular não é extenso e a anemia e trombocitopenia não
costumam ser proeminentes.

ACOMETIMENTO DA MEDULA ÓSSEA E TRACTO GASTROINTESTINAL NAS NEOPLASIAS

LINFÓIDES
- 15-20% dos casos no Linfoma difuso de grandes células B (em >50% dos doentes por ocasião
do diagnóstico têm doença extranodal)
- Raramente nos casos de Linfoma anaplásico de grandes células T/CD30+/células nulas

FREQUÊNCIA RELATIVA DAS NEOPLASIAS LINFÓIDES

José Marques
Neste capítulo todas as alterações cromossómicas e moleculares são de mau prognóstico
EXCEPTO 4 que são de BOM PROGNÓSTICO:
- Hiperexpressão de ALK no Linfoma anaplásico de grandes células/CD30+/células nulas
- t(11,18) no Linfoma MALT
- Hiperdiploidia na LLA de células pré-B
- Mutações nos genes da região variável das imunoglobulinas (por diminuição da expressão de
CD38)

As neoplasias das células linfóides são mais comuns no sexo masculino, à EXCEPÇÃO de 3 que
são mais comuns no sexo FEMININO:
- LLA de células pré-B com t(4,11)
- Linfoma difuso de grandes células B subtipo mediastínico primário (66%)
- Linfoma nodal da zona marginal (ligeiro predomínio no sexo feminino)

DISTRIBUIÇÃO GEOGRÁFICA das neoplasias linfóides

- Os LNH de células T são mais comuns na Ásia (para ajudar pensar em “Tailândia”).
- Linfoma de células T do adulto -> sul Japão e Caraíbas
- Linfoma extranodal de células T/NK do tipo nasal -> sul da Ásia e América Latina
- Os LNH de células B são mais comuns no Ocidente.

A maioria dos linfomas é mais comum em idosos EXCEPTO 5 que são mais comuns em
CRIANÇAS/ADULTOS JOVENS:
- LLA de células B (cancro mais comum na infância)
- Linfoma difuso de grandes células B subtipo mediastínico primário (idade mediana: 37 anos)
- Linfoma de Burkitt (corresponde a ~30% dos LNH infantis)
- Linfoma anaplásico de grandes células T/CD30+/células nulas (idade mediana: 33 anos)
- LLA de células T (crianças ou adultos jovens)

Todos os linfomas são mais comuns na raça caucasiana EXCEPTO 1 que é mais comum na raça
NEGRA:
- Micose fungóide (idade mediana de início: 55 anos)

Quais são os dois linfomas associados ao SÍNDROME HEMOFAGOCÍTICO?

- Linfoma extranodal de células NK/T do tipo nasal
- Linfoma de células T subcutâneo semelhante à paniculite

José Marques
Outras idades medianas importantes:
- Linfoma do manto: 63 anos
- Micose fungóide: 55 anos (+ em negros)

Todos os linfomas têm BOM PROGNÓSTICO COM O TRATAMENTO,EXCEPTO 4 que têm MAU
prognóstico mesmo com tratamento:
- Linfoma do manto (sobrevida aos 5 anos de ~25%; a maioria apresenta doença disseminada e
apenas uma minoria atinge a remissão completa; o esquema R-HiperC-VAD e Metotrexato
+Citarabina+Rituximab levou a uma resposta completa em >80%)
- Leucemia/Linfoma de células T do adulto (sobrevida mediana de ~7 meses)
- Linfoma de células T periféricas (sobrevida aos 5 anos de ~25%)
- Leucemia prolinfocítica de células B (pequena probabilidade de resposta completa)

Quanto mais agressivo for o linfoma, melhor ele responde ao tratamento!

Daí que, estes dois linfomas agressivos, apresentem óptimos resultados com o tratamento:
- Linfoma difuso de grandes células B apresente elevadas taxas de cura e remissão
completa (apesar de 30-40% serem refractários ou recidivarem)
- Linfoma de Burkitt apresenta uma taxa de cura de 70-80%

MARCADORES DE SUPERFÍCIE
CD10+: LLA células pré-B
CD5+: LLC/Linfoma pequenos linfócitos; Linfoma das células do manto
CD38+: Mieloma múltiplo (também CD138+) e Macroglobulinémia de Waldenstrom

ANORMALIDADES CITOGENÉTICAS
t(14,18): linfoma folicular - BCL2 (“a mulher tem 2 ovários cheios de folículos!”
t(11,14): linfoma das células do manto - BCL1 (“a célula tem frio e usa 1 manto!”)
t(11,18): linfoma MALT - API2/MALT1
t(8,14); t(8,2); t(8,22): linfoma de Burkitt
t(2,5): linfoma anaplásico de grandes células/CD30+/células nulas
Aneuploidia: linfoma de Hodgkin

José Marques
Associações entre ACHADOS CLÍNICOS e respectivos linfomas:
- Polipose linfomatosa do cólon <-> linfoma do manto
- Papulose linfomatóide da pele <-> linfoma anaplásico cutâneo
- Massa mediastínica <-> LLA de células T; Linfoma difuso de grandes células B subtipo
mediastínico primário
- Adenopatia mediastínica <-> Linfoma de Hodgkin (>50% têm adenopatia mediastínica ao
diagnóstico)
- Massa abdominal <-> Linfoma de Burkitt

Quais os linfomas que podem infiltrar o SISTEMA NERVOSO CENTRAL (e por isso motivam a
realização de punção lombar)?
- LLA de células B
- Linfoma/LLA de células T
- Linfoma difuso de grandes células B
- Leucemia/Linfoma de Burkitt
- Linfoma MALT

Quais os linfomas que podem apresentar INFILTRAÇÃO CUTÂNEA?

- LLA de células B
- Micose fungóide ou linfoma de células T cutâneo
- Leucemia/Linfoma de células T do adulto
- Linfoma anaplásico cutâneo
- Linfoma de células T subcutâneo do tipo paniculite

Associação entre agentes etiológicos e linfoma MALT

MALT gástrico: H. pylori
MAL da pele: Borrelia sp. (“a pele fica toda BORRADA!”)
MALT dos olhos: Chlamydophila psittaci
MALT do intestino delgado: Campylobacter jejuni
MALT das glândulas salivares: S. Sjogren
MALT da tiroide: Tiroidite de Hashimoto

José Marques
ASPECTOS MORFOLÓGICOS CARACTERÍSTICOS de algumas neoplasias linfóides
- Linfoma do manto: núcleo ligeiramente recortado
- LLC de células B: sombras nucleares (“smudge cells”) ou “em cesta”
- Linfoma folicular: células pequenas clivadas e células grandes em proporções variadas em um
padrão folicular em crescimento
- Linfoma de Burkitt: células homogéneas em tamanho e forma com aspecto de céu estrelado
- Leucemia/Linfoma de células T do adulto: células em forma de flor

Quais os linfomas que podem estar associados a ANEMIA HEMOLÍTICA AUTO-IMUNE?

- LLC/Linfoma de pequenos linfócitos
- Linfoma de Hodgkin
- Doença de Rosai-Dorfman

Quais os linfomas que podem cursar com HIPERCALCÉMIA?

- LLC
- Linfoma de Hodgkin
- Doença de Rosai-Dorfman

Qual a leucemia que provoca FIBROSE DA MEDULA ÓSSEA?

- Leucemia das células pilosas

Como tratar um linfoma agressivo?

- CHOP (adicionar Rituximab (anti-CD20 das células B) caso seja de células B, i.e, R-CHOP)

Como se trata o Linfoma de Hodgkin?

- ABVD (e não CHOP)

Como se trata o Linfoma das Células do Manto?

- Rituximab-HiperC-VAD (R-HiperC-VAD)

Qual a doença deste capitulo que apresenta uma DISTRIBUIÇÃO ETÁRIA BIMODAL?
- Linfoma de Hodgkin (3ª década; 9ª década)

José Marques
Globalmente, qual é o subtipo mais comum de Linfoma de Hodgkin?
- Esclerose nodular

Qual é o subtipo de Linfoma de Hodgkin mais comum nos mais jovens?

- Esclerose nodular

Qual é o subtipo de Linfoma de Hodgkin mais comum em idosos, HIV+ e países de 3º mundo?
- Celularidade mista
- Depleção linfocítica

Qual é a forma de leucemia mais previamente nos países ocidentais?

- Leucemia Linfóide Crónica

Qual o linfoma que não cursa com adenopatias periféricas?

- Linfoma MALT (o acometimento é extra-nodal)

Qual o linfoma que na maioria dos doentes não apresenta sintomas B?

- Linfoma folicular (pelo que a transformação histológica do linfoma folicular em linfoma difuso de
grandes células B é anunciado por crescimento rápido dos gânglios linfáticos e sintomas
sistémicos)

Particularidades do LINFOMA FOLICULAR

- A maioria não desenvolve febre, sudorese ou perda de peso (i.e, a maioria não se apresenta
com sintomas B de linfoma)
- O linfoma folicular expressa um imunofenótipo de célula B
- t(14,18): hiperexpressão de BCL-2
- É um dos linfomas que mais responde à QT
- 25% sofre regressão espontânea (sem terapêutica)
- A maioria dos doentes sofre recidiva (duração média da resposta de ~2 anos)

HIPEREXPRESSÃO MOLECULAR
BCL-1: linfoma do manto
BCL-2: linfoma folicular; 30% dos doentes com linfoma difuso de grandes células B
BCL-6: linfoma MALT; linfoma do manto
API2/MALT1: linfoma MALT
c-myc: linfoma de Burkitt

José Marques
PARA TER ATENÇÃO:
- Na LLA em Adultos:
- t(4,11): idade mais jovem; sexo feminino; hiperleucocitose; morfologia L1
- t(8,14): idade mais avançada; sexo masculino; infiltração do SNC; morfologia L3 (p.ex Burkitt)

- Sistemas de estadiamento:
- LLC: RAI e Binet
- Linfoma não Hodgkin: Ann Arbor
- Linfoma de Hodgkin: Ann Arbor

- Sistemas de prognóstico:
- LLA: factores de prognóstico
- LLC: factores de prognóstico + RAI + Binet
- Linfomas não Hodgkin: IPI
- Linfoma folicular: FLIPI

- Sistema de RAI: 3 letras mas 5 estadios (0, 1, 2, 3, 4)

- Sistema de Binet: 5 letras mas 3 estadios (A, B, C)

- Cuidado! Temos dois sistemas IPI (um nos linfomas não Hodgkin e outro nas mielodisplasias) e
um FLIPI (exclusivo para o linfoma folicular), e todos eles apresentam diferentes variáveis.

- Os sinais de insuficiência medular, i.e pancitopénia, dominam quer na LLA de células B quer na
LLA de células T (embora na LLA de células T sejam menos graves)

- Enquanto o tratamento da LLA de células B tem 4 fases (indução com poliQT; fase de
consolidação; tx para eliminar a doença do SNC e terapia contínua para evitar recidiva e obter
cura) o tratamento da LLA de células T tem 2 fases (indução e manutenção).

- Apesar de ser uma forma linfomatosa, o linfoma de pequenos linfócitos de células B apresenta-
se com 70-75% comprometimento da MO.

- Na LLC de células B/linfoma de pequenos linfócitos a anemia e a trombocitopénia apenas

estão associadas a mau prognóstico se estiverem relacionadas com a falência da MO (e não
devido a complicações imunes)

José Marques
- Dois dos linfomas não Hodgkin de melhor prognóstico (o linfoma MALT e o linfoma folicular) são
os que evoluem com maior frequência para o linfoéma difuso de grandes células B (o linfoma
folicular evolui para linfoma difuso de grandes células B a uma taxa de 5-7%/ano)

Outras mnemónicas:
- “O Manto é Morte” logo para ganharmos à Morte temos que usar os HIPER poderes (tratamento
do linfoma do manto é feito com HiperC-VAD)
- Burkitt é Bomba - logo precisamos de actuar rapidamente em < 48 horas
- Linfoma Folicular - “mnemónica dos ovários e da mãe”: (somos os Bebés das nossas mães
(imunofenótipo de célula B); a nossa mãe tem 2 ovários (BCL2); a nossa mãe tem filhos mais
pequenos e também tem filhos grandes (células pequenas clivadas e células grandes
organizadas num padrão folicular de crescimento); a nossa mãe não gosta que estejamos
doentes (a maioria dos doentes não tem febre, sudorese ou perda de peso e raramente
ocorrem apresentações extra-nodais); a nossa mãe quer que melhoremos rápido quando
estamos doentes (o linfoma folicular é uma das neoplasias que responde melhor à QT e RT);
aos 25 anos ficamos autónomos da nossa mãe (25% tem regressão espontânea transitória
sem terapêutica); mas a maioria de nós precisa sempre da mãe (e por isso a maioria sofre
recidiva)
- O linfoma DIFUSO de GRANDES células B:
- é difuso, porque está “espalhado” isto é: pode-se apresentar como doença primária dos
gânglios linfáticos ou por doença extra-nodal (>50% de comprometimento extra-nodal no
momento do diagnóstico)
- é grande, porque se “alimenta bem”, mas onde é que se alimenta? No tracto
gastrointestinal e na medula óssea (15-20% com comprometimento extra-nodal ao nível do tracto
GI e da MO)
- como é difuso e grande, pode atingir qualquer órgão (por isso a biópsia é obrigatória)

José Marques
- Para a leucemia de células pilosas pensar num homem (afecta predominantemente homens)
velho (idade mais avançada) muito peludo (células pilosas).
“Aquele homem cheio de pêlo (células pilosas) é tão descuidado que não corta a barba e por
isso fica com o corpo todo infiltrado de pêlos (infiltração da MO com pancitopenia; aspirado da
medula óssea com fibrose; esplenomegália). Como não vai ao médico, está cheio de tártaro
(coloração com fosfatase ácida resistente ao tartarato) nos dentes e sempre com infecções e
sintomas estranhos (infecções incomuns por M. aviam
intracellulare e síndromes vasculíticos)”

O rato Mickey é uma estrela para as crianças: linfoma de Burkitt tem

uma histologia com aspecto em céu estrelado

José Marques