Faculdade de Medicina da Universidade do Porto

Regulação e Amplificação da reacção imunológica :

– Citocinas e Quimiocinas 16 -11- 06

Imunologia 2006/2007 8 páginas

Citocinas: características gerais

Citocinas – pequenas moléculas proteicas (<30kDa), produzidas por

leucócitos e células estruturais, envolvidas na diferenciação das células
imunocompetentes e na regulação dos mecanismos efectores das respostas
imune e inflamatória. Têm, em regra, uma semivida plasmática curta o que
condiciona a sua acção a uma distância curta, contudo, esta acção pode se
fazer sentir por via autócrina, parácrina e até endócrina.

O efeito de uma dada citocina resulta de uma cascata biológica de

acontecimentos:

Produção da Interacção com o

Estimulo
citocina receptor na célula-alvo

Efeito Activação/Bloqueio Transdução

Biológico de genes do sinal

Características das citocinas:

– Pleiotropia – uma mesma citocina pode ter várias acções em contextos

biológicos diferentes

– Redundância – várias citocinas podem exercer a mesma acção

– Sinergismo – várias citocinas podem cooperar para uma acção final

comum

– Antagonismo – a acção de uma citocina pode anular e contrariar o efeito

de outra

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Classificação estrutural das citocinas: 4 famílias

– Classe I – família das hematopoietinas (ex: IL-4)

– Classe II – família do interferão
– Classe III – famíla do factor de necrose tumoral (TNF)
– Classe IV – família das quimiocinas

Receptores das citocinas: 5 famílias

– Receptores da Superfamília das imunoglobulinas – apresentam 4

domínios conservados de cisteína e um domínio sxws-triptofano-serina –
figura 1A
– Receptores da Classe I (hematopoietinas) – figura 1B
– Receptores da Classe II (interferão) – figura 1C
– Receptores da Classe III (TNF) – figura 1D
– Receptores das quimiocinas – ligados a proteínas G

A) B) C) D)

Figura 1 – receptores das citocinas

Dentro dos receptores das citocinas da classe I, encontramos várias

subfamílias:
– Subfamília GM-CSF – apresentam uma cadeia β comum, responsável
pela transdução do sinal, e uma cadeia α diferente, responsável pela
interacção com a molécula.
– Subfamília IL-6r – possuem uma unidade glicoproteica gp130.
– Subfamília IL-2r – apresentam uma cadeia γ comum.

Os receptores das citocinas apresentam sempre duas cadeias de domínios

citoplasmáticos, cada uma das quais ligada a uma Janus Kinase (figura 2A).
A ligação da citocina ao receptor provoca a sua dimerização, o que leva à
junção das duas janus kinases (JAKs); estas vão-se activar reciprocamente
e fosforilar o receptor (figura 2B). Os factores de transcrição (STATs) ligam-

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se ao receptor dimerizado e fosforilado sendo, também eles, fosforilados
pelas JAKs (figura 2C). Os STATs fosforilados dimerizam e são translocados
para o núcleo onde vão induzir a transcrição de dados genes (figura 2D).

A) B) C) D)
Figura 2 – transdução do sinal

Classificação funcional das citocinas:

Funcionalmente, as citocinas são classificadas consoante a sua participação

na imunidade inata (ex. IL-1; IL-6; IFN-β) ou na imunidade adaptativa (ex.
IL-2; IL-4; IL-5; IFN-γ).

Quimiocinas: características gerais

Quimiocinas – superfamília de pequenas moléculas proteicas (8-16kDa)

com elevada homologia, que controlam selectiva e especificamente a
adesão, quimiotaxia e activação leucocitária, estando, por isso, envolvidas
quer na inflamação, quer na homeostasia e desenvolvimento orgânico. São
as responsáveis pela regulação de todo o processo dinâmico de trânsito
celular. As quimiocinas são produzuidas essencialmente por monócitos e
macrófagos, e também por células estruturais, células endoteliais e
fibroblastos.

Classificação das quimiocinas:

Estruturalmente, as quimiocinas possuem, no meio da molécula, ligações

dissulfuradas, que fazem ponte entre dois pares de cisteínas. A classificação
é feita tendo em conta o número de aminoácidos existentes no 1º e no 2º
resíduos de cisteína; assim estão definidas quatro subfamílias:

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– Subfamília α ou CXC– 1 aminoácido – a maioria são pró-inflamatórias e a
quimiotaxia depende dos receptores a que se ligam.
– Subfamília β ou CC– nenhum aminoácido – a maioria são pró-
inflamatórias e, tipicamente, induzem inflamação crónica e inflamação
alérgica.
– Subfamília δ ou CX3C– 3 aminoácidos - representada pela fractalcina,
quimiotáctica para mononucleares.
– Subfamília γ ou XC– 2 aminoácidos – representada pela linfotactina,
quimiotáctica para linfócitos T e células dendríticas.

Receptores das quimiocinas: 4 famílias

Os receptores das quimiocinas pertencem à superfamília dos receptores de

sinalização intracelular acoplados a proteínas G (GTP-binding), com 7
domínios transmembranares ligados por 3 ansas intracitoplasmáticas e 3
ansas extracitoplasmáticas. Os receptores das quimiocinas partilham até
90% da sequência de aminoácidos e dividem-se em quatro famílias
(figura 3):

Figura 3 – subfamílias das quimiocinas (x representa os aminoácidos entre os dois resíduos

de cisteína) e seus receptores

– Receptores da família α ou CXCR – são 5 subtipos (CXCR1-5), e estão

envolvidos em funções diferentes – CXCR1-3 estão envolvidos na resposta
inflamatória, enquanto CXCR4-5 ; dentro da família α das quimiocinas
encontramos subtipos que se vão ligar aos diferentes CXCRs:

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 – As CXC ELR+ (IL-8, GRO, NAP-2) ligam-se aos CXCR1 e CXCR2,
expressos nos polimorfonucleares; tipicamente, induzem a
inflamação aguda – chamada de leucócitos.
– As CXC ELR- (IP-10, Mig, I-TAC – proteínas induzidas pelo
interferão) ligam-se ao CXCR3, expresso em linfócitos T activados,
monócitos e NK; tipicamente, induzem a inflamação crónica.
– Os receptores CXCR4 e CXCR5 são ligandos para factores derivados
do estroma, responsáveis por guiar as células B até ao gânglio
linfático.
– Receptores da família β ou CCR – são 9 subtipos (CCR1-9), e estão
envolvidos essencialmente na inflamação (CCR1,2,3,5,8) e na regulação do
trânsito celular (CCR4,6,7,9).
– Receptores da família δ ou CX3CR – actuam na ancoragem dos leucócitos
ao endotélio.
– Receptores da família γ ou XCR – actua na chamada de células T.
A expressão dos receptores das quimiocinas podem ser constitutiva ou
induzida e o mesmo receptor pode ligar-se a várias quimiocinas (figura 4).

Figura 4 – redundância dos

receptores das quimiocinas

A ligação das quimiocinas aos receptores é uma ligação de alta afinidade e,

da activação das proteínas G resulta o desenrolar de cascatas de segundos
mensageiros intracelulares, culminando na entrada de cálcio, na
mobilização de microtúbulos e na activação celular (figura 5).

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 Figura 5 – funcionamento dos receptores das quimiocinas

Quimiocina e a doença (alguns exemplos)

– Os agonistas do CCR5 estão envolvidos na imunidade TH1 – alterações

disfuncionais do CCR5 condicionam doenças auto-imunes.

– Os agonistas do CCR8 estão envolvidos na imunidade TH2 – alterações

disfuncionais do CCR8 condicionam doenças alérgicas.

– Os ligandos para a IL-8 podem estar envolvidos em fenómenos de

sépsis.

– Os ligandos do CXCR3 estão envolvidos na inflamação crónica e na

regeição aos transplantes.

Figura 6: associações entre quimiocinas, seus receptores e doenças

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HIV:

O receptor CXC-R4 é expresso nas células T naive, onde funciona como

co-receptor para o HIV nas células CD4+ permitindo a sua infecção.

O CC-R5 (receptor para as quimiocinas β) é expresso na linhagem

macrofágica (as β quimiocinas actuam no recrutamento de monócitos e
macrófagos) e funciona também como co-receptor para o HIV, mas
para os macrófagos, que, neste caso, agem como reservatórios de
vírus, permitindo a sua difusão pelo organismo.

Indivíduos com polimorfismos CC-R5 (figura 7) que alteram a

funcionalidade deste receptor apresentam uma extraordinária
resistência à infecção por HIV e à progressão da doença.

Figura 7: polimorfismos CC-R5 e resistência ao HIV

Asma:

A migração eosinofílica pulmonar característica da asma alérgica

ocorre, essencialmente, à custa de quimiocinas produzidas pelas
células epiteliais e pelos macrófagos (estas induzidas pelo interferão).

A invasão por células TH2 deves-se à expressão de ligandos para os

receptores CCR3,4,8 e CXCR4, levando a uma perpetuação da resposta
inflamatória – resposta inflamatória crónica.

A IL-3 encontra-se no centro de um conjunto de eventos relacionados

na asma alérgica (figura 8), através da actuação:

– sobre as células epiteliais aumentando a produção de muco e

levando a produção de eotoxina, quimiotática para eosinófilos;

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 – sobre os fibroblastos, induzindo a produção de fibronectina;

– sobre o músculo liso, induzindo broncoconstrição.

IL-3

Figura 8 – fisiopatologia da asma

Esclerose Múltipla:

A chamada de macrófagos e de células T depende igualmente da

expressão de diversas quimiocinas.

E pronto, já está!! Não foi assim tão difícil.... não é das coisas mais agradáveis do
mundo mas também não é nenhum bicho de sete cabeças...... Espero que a aula te
seja útil e que, já agora, te inscrevas para desgravar outra!! E, de preferência, fá-lo
rapidamente!! Beijos grandes e boa sorte a todos,
Ana Isabel Penas

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