THOMAS N. TOZER MALCOLM ROWLAND Introducao a As Bases Quantitativas da Terapia Farmacolégica Tradugao Teresa Dalla Costa Doutora em Farmacia pela University of Florida (USA) sora de Farmacocinética da Faculdade de Farmacia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul Eduardo C. Palma Mestre em Ciencias Farmacéuticas pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul Professor de Farmacologia da Universidade de Caxias do Sul Helen Pedroni Mestre em Ciéncias Farmacéuticas pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul Professora de Farmacologia do curso de Pés-Graduacio da Clinica Integrada de Odontologia (CIODONTO), Passo Fundo/RS 2009maioria dos farmacos sio Acidos fracos ou bases fracas. Em solucdo, eles se encontram em equilibrio entre as formas ndo-ionizadas e ionizadas. Quando duas fases aquosas com diferentes pHs sao separadas por uma membrana lipofilica, existe uma tendéncia de 0s compostos se concentrarem no lado com maior ionizacao. Assume-se que a forma nio- ionizada é suficientemente lipofilica para atravessar as membranas, Se esse nao for 0 caso, a teoria prevé que nao ha nenhuma transferéncia, independentemente do pH. A razdo entre as formas nao-ionizada ¢ ionizada é controlada tanto pelo pH quando pelo pKa do farma- co, de acordo com a equa¢ao de Henderson-Hasselbalch. Portanto, para acidos, pH= pKa + log,, |__Concentracdo ionizada_] Eq. Bl (Concentracao ndo-ionizada € para as bases, HH = pKa+ log, | Concentracao nao-ionizada) Be ae a Concentracao ionizada Pq. ‘Como log, (1) = 0, 0 pKa do composto € o pH em que as concentragées das formas, nao- ionizada e ionizada, sao iguais. O pKaé uma caracteristica do farmaco (Figura B-l). Considere, por exemplo, o anticoagulante varfarina, A varfarina é um Acido com pKa de 48, isto €, con- centragdes equimolares da forma nio-ionizada e ionizada existem em solucao em pl 4,8. Em outras palavras, 50% do férmaco esta ndo-ionizados nesse pH. Em uma unidade de pH acima (5,8), a relacao é de 10 para 1 em favor do farmaco ionizado, isto é, 10 de 11 partes totais ou 91% do Farmaco encontram-se agora na forma ionizada e somente 9% esto nao-ionizados, Em uma unidade de pH abaixo do pKa (3,8), os percentuais da forma nao-ionizada ¢ ionizada sio 9 e 91, inversamente do que ocorre em pH 5,8. ‘A Figura B2 apresenta as alteracées no percentual ionizado com o pH para acidos e bases, de diferentes valores de pKa. A escala de 1 a 8 abrange os valores observados no trato gastrin- testinal € no tabulo renal. Diversas consideragdes so necessarias e so exemplificadas pelo transporte através da barreira gastrintestinal. Primeiramente, os acidos muito fracos, tais como a fenitoina e muitos barbitiiricos, cujos valores de pKa sio maiores que 7,5, S40 no-ionizados292m Thomas N. Tozer & Malcolm Rowland Acidos Bases Fraco pka Forte Dronabinol\ 44 Propofol J aro ce oes Tolazolina [10 Anfetamina Tolterodina Alopurinol 5 kfedrina Teofilina Tamoxifeno Fenitoina 1— Quiniina : id _ |— tidocaina p Mepivacaina Fenobarbital 7 Rene @ —[Propmsfeno *Piroxicam —| Acido valproico —]~— 5 Clordiazepéxido ca e Quinidina Naproxeno Aeido Itraconazol Pa 3 acetilsalictlico — Peniciinas 2 Keido oe cromoglicca| |_| Proscar Dapsona ° Forte Fraco (Os valores de pka de dcidos e bases variam muito. Férmacos marcados com um asterisco so ~anfotéricos; apresentam grupos funcionals acidas e basicos. em todos os valores de pH. Para esses acidos, 0 transporte do farmaco deve ser rapido € independente do pH, desde que a forma nao-ionizada seja permedvel e esteja em solucio. Em segundo lugar, a fracdo nao-ionizada altera-se drasticamente somente para dcido com valores de pKa entre 3,0 ¢ 7,5. Para esses compostos, uma alteracao na taxa de transporte com o pH € esperada e foi observada. Em terceiro, embora o transporte dos acidos mais, fortes - aqueles com valores de pKa menores que 2,5 ~ teoricamente também dependa do pH, na pratica a fracdo ndo-ionizada € tao baixa que o transporte através das membranas intestinais pode ser lento mesmo em condigdes muito acidas. Como proposto originalmente, a hipstese da particio do pH relaciona-se a eventos no equilibrio, assumindo que essa condi¢ao é alcancada quando as concentracées nao-ioniza- das em ambos 08 lados da membrana sao iguais. Contudo, a hipétese tem sido aplicada de forma mais extensa para prever a influéncia do pH na velocidade de absorcao e distribuicao. A provavel influéncia do pH na velocidade dos processos, entretanto, depende de onde se encontra a velocidade-limitante do proceso. Espera-se um efeito do pH na velocidade somente se a limitacao esti na permeabilidade. Se a limitacao esta na perfusio, o problema nao é de movimento do férmaco através da membrana e, consequentemente, € improvavel que qualquer variacao de pH tenha muito efeito na velocidade do proceso, Onde o equi-Introdugdo a Farmacocinética e & Farmacodinamica m 293 100 g 80 & 5 60. 2 40 Bas ol GEUIMEEM A. Acidos fracos com valores de pKa maiores que 8,0 esto pre- 1007 dominantemente (acima da linha tracej da) nao-ionizados em todos os valores de 3 80 PH entre 1,0 e 8,0, Alteracées profundas 3 na fracio ionizada ocorrem com 0 pH § 60 para um acido cujo valor de pKa encontra- 3 se na faixa de 2,0 a 8,0. Embora a fracao 2 40 ionizada mesmo de dcidos fortes possa g aumentar com o pH, 0 valor absolute & 20 permanece alto na maioria dos valores de pH demonstrados. B. Para bases fracas, o as tendéncias s8o inversas daquelas para Vo 2 8 4 5 6 7 Bids frac0s.A ionizacao diminul para va- pH lores mais elevados de pH. Mibrio é atingido, entretanto, é independente de qual processo limita a velocidade para atingir esse equilibrio. Consequentemente, a distribuicdo de um farmaco ionizavel através da membrana no equilibrio, quando a membrana é permeavel somente ao frmaco nao-ionizado, tende a ser afetada pelas diferencas de pH através da membrana. PROBLEMAS PARA ESTUDO AS respostas para os problemas encontram-se no Apéndice D. 1. a. O fenobarbital, um Acido fraco, apresenta pKa de 7,2 Calcule o percentual ionizado: (1) no sangue (pH{7,4) ¢ (2) na urina (pH 6,4). O percentual ionizado & Concentragdo ionizada x 100 Goncentracio ionizada + Concentragiio nao-tonizada oe Concentracéo ionizada Concentracao ndoionizada Concentragéo ionizada —,,|* 1° oe Concentracao néo-ionizada b. O itraconazol, uma base fraca, apresenta pKa de 3,8. Calcule 0 percentual ioniza- do: (1) no estémago quando o pH é de 1,8 (2) no sangue (pH7,4).