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a. Glicose. As células β são os mais importantes sensores corporais de glicose. Assim como
o fígado, as células β possuem transportadores de glicose do tipo GLUT-2 e apresentam
atividade glicocinase, e, portanto, podem fosforilar a glicose em quantidades
proporcionais à sua concentração sanguínea real. A ingestão de glicose ou de uma
refeição rica em carboidratos leva a um aumento na glicose sanguínea, o que é um sinal
para um aumento na secreção de insulina (assim como para diminuição na síntese e
liberação de glucagon). A glicose é o estímulo mais importante para a secreção de
insulina além de favorecer a expressão do gene da insulina.)
b. Aminoácidos. A ingestão de proteínas causa um aumento transitório nos níveis
plasmáticos de aminoácidos, os quais, por sua vez, induzem imediata secreção de
insulina.
c. Hormônios gastrintestinais. A maioria dos hormônios gastrintestinais estimula a
liberação de insulina. Os peptídeos intestinais colecistocinina e o polipeptídeo inibitório
gástrico (peptídeo insulinotrópico dependente de glicose) aumentam a secreção de
insulina em resposta à glicose oral. Esses hormônios são liberados pelo intestino
delgado após a ingestão de alimentos e causam um aumento antecipatório nos níveis
de insulina. Isso pode ser responsável pelo fato de que a mesma quantidade de glicose
administrada por via oral induz uma secreção muito maior de insulina do que a
administrada por via intravenosa.
Obj 2
A via glicolítica é utilizada em todos os tecidos para a quebra da glicose, com o objetivo de
fornecer energia (na forma de ATP) e intermediários para outras vias metabólicas. A glicólise é
o centro do metabolismo dos carboidratos, pois, no final das contas, praticamente todos os
glicídeos - provenientes tanto da dieta como de reações catabólicas ocorrendo no organismo -
podem ser convertidos em glicose. O piruvato é o produto final da glicólise nas células com
mitocôndrias e fornecimento adequado de oxigênio. Essa série de 10 reações é denominada
glicólise aeróbia, pois é necessário o oxigênio para a reoxidação do NADH formado durante a
oxidação do gliceraldeído-3-fosfato. A glicólise aeróbia prepara as condições necessárias para a
descarboxilação oxidativa do piruvato a acetil-CoA, o principal combustível do ciclo do ácido
cítrico. A glicose não é capaz de difundir diretamente para dentro das células. Portanto, ela
utiliza um dos dois seguintes possíveis mecanismos de transporte:
1) Transporte por difusão facilitada, independente de Na+. Esse sistema é mediado por
uma família de 14 transportadores de glicose encontrados nas membranas celulares.
Eles são designados GLUT-1 a GLUT-14. A glicose extracelular liga-se ao transportador,
que, então, altera sua conformação, transportando a glicose através da membrana
celular. (GLUT-1: hemácias, barreira hemato-encefálica, alguns nos músculos; GLUT-2:
fígado, rim e células β-pancreáticas; GLUT-4: tecido adiposo e músculo esquelético –
pode ter sua expressão aumentada sob influência da insulina; GLUT-5: transporta
frutose no intestino delgado e nos testículos)
2) Sistema de cotransporte monossacarídeo-Na+. Esse processo requer energia e
transporta a glicose contra o gradiente de concentração. Esse sistema é um processo
mediado por um carreador, em que o movimento da glicose está acoplado ao gradiente
de concentração do Na+, que é transportado concomitantemente à glicose para o
interior da célula. Esse tipo de transporte ocorre nas células epiteliais do intestino, dos
túbulos renais e de uma parte do plexo coroide.
A quebra da glicose em duas moléculas de piruvato ocorre em 10 etapas, sendo que as primeiras
5 constituem a fase preparatória. Nessas reações, a glicose é inicialmente fosforilada no grupo
hidroxil ligado ao C-6 (etapa ➊). A D-glicose-6-fosfato assim formada é convertida a D-frutose-
6-fosfato (etapa ➋), a qual é novamente fosforilada, desta vez em C-1, para formar D-frutose-
1,6-bifosfato (etapa ➌). Nas duas reações de fosforilação, o ATP é o doador de grupos fosforil.
Todos os açúcares formados na glicólise são isômeros D. A frutose-1,6-bifosfato é dividida em
duas moléculas de três carbonos, a di-hidroxiacetona-fosfato e o gliceraldeído-3-fosfato (etapa
➍); essa é a etapa de “lise” que dá nome à via. A di-hidroxiacetona- fosfato é isomerizada a uma
segunda molécula de gliceraldeído-3-fosfato (etapa ➎), finalizando a primeira fase da glicólise.
Note que duas moléculas de ATP são consumidas antes da clivagem da glicose em duas partes
de três carbonos; haverá depois um bom retorno para esse investimento. Resumindo: na fase
preparatória da glicólise, a energia do ATP é consumida, aumentando o conteúdo de energia
livre dos intermediários, e as cadeias de carbono de todas as hexoses metabolizadas são
convertidas a um produto comum, o gliceraldeído-3-fosfato. O ganho de energia provém da fase
de pagamento da glicólise. Cada molécula de gliceradeído-3-fosfato é oxidada e fosforilada por
fosfato inorgânico (não por ATP) para formar 1, 3-bifosfoglicerato (etapa ➏). Ocorre liberação
de energia quando as duas moléculas de 1,3-bifosfoglicerato são convertidas a duas moléculas
de piruvato (etapas ➐ a ➓). Grande parte dessa energia é conservada pela fosforilação acoplada
de quatro moléculas de ADP a ATP. O rendimento líquido são duas moléculas de ATP por
molécula de glicose utilizada, já que duas moléculas de ATP foram consumidas na fase
preparatória. A energia também é conservada na fase de pagamento com a formação de duas
moléculas do transportador de elétrons NADH por molécula de glicose. Nas reações da glicólise,
três tipos de transformações químicas são particularmente notáveis: (1) a degradação do
esqueleto carbônico da glicose para produzir piruvato; (2) a fosforilação de ADP a ATP pelos
compostos com alto potencial de transferência de grupos fosforil, formados durante a glicólise;
e (3) a transferência de um íon hidreto (próton) para o NAD+, formando NADH. Cada um dos
nove intermediários glicolíticos entre a glicose e o piruvato são fosforilados, e os grupos
fosforil parecem ter três funções.
➎ A interconversão das trioses-fosfato. Apenas uma das duas trioses-fosfato formada pela
aldolase, o gliceraldeído-3-fosfato, pode ser diretamente degradada nas etapas subsequentes
da glicólise. O outro produto, a di-hidroxiacetona-fosfato, é rápida e reversivelmente convertida
a gliceraldeído-3-fosfato pela quinta enzima da sequência glicolítica, a triose-fosfato-isomerase.
O mecanismo de reação é similar ao da reação promovida pela fosfo-hexose-isomerase na
conversão de glicose-6-fosfato a frutose-6-fosfato. Apesar de serem necessárias 9 di-
hidroxiacetona-fosfato para entrarem em equilíbrio com 1 gliceraldeído-3-fosfato, como o
gliceraldeído é rapidamente consumido na próxima reação, há uma constante desvio do
equilíbrio para a formação de mais gliceraldeído.
➏ A oxidação do gliceraldeído-3-fosfato a 1,3-bifosfoglicerato. A primeira etapa da fase de
pagamento é a oxidação do gliceraldeído-3-fosfato a 1,3-bifosfoglicerato, catalisada pela enzima
gliceraldeído-3-fosfato-desidrogenase. Esta é a primeira das duas reações de conservação de
energia da glicólise que no final leva à formação de ATP. O gliceraldeído-3-fosfato é
covalentemente ligado à desidrogenase durante a reação. O grupo aldeído do gliceraldeído-3-
fosfato reage com o grupamento -SH de um resíduo de Cisteina no sítio ativo, produzindo um
tio-hemiacetal. Um NAD+ é reduzido a NADH, oxidando o grupo carboxila e uma molécula de
água, tirando um próton de cada. O grupo –OH da água então se liga então ao C-1, formando
um composto tio-éster intermediário, que guarda boa parte da energia liberada da oxidação do
gliceraldeído-3-fosfato. Esse composto agora sofre fosforólise (ataque por fosfato inorgânico)
no C-1, formando o 1,3-bifosfoglicerato. A maior parte da energia livre de oxidação do grupo
aldeído do gliceraldeído-3-fosfato é conservada pela formação do grupamento acil-fosfato no
C-1 do 1,3-bifosfoglicerato. Como a quantidade de NAD+ em uma célula é muito menor que a
quantidade de glicose metabolizada em poucos minutos. Sendo assim, a via glicolítica pararia se
o NADH formado nesta etapa da glicólise não fosse continuamente reoxidado e reciclado.
Na maior parte dos organismos, outras hexoses além da glicose podem sofrer glicólise após a
conversão a um derivado fosforilado. A D-frutose, presente na forma livre em muitas frutas e
formada pela hidrólise da sacarose no intestino delgado de vertebrados, é fosforilada pela
hexocinase. Esta é a principal via de entrada da frutose na glicólise nos músculos e nos rins. No
fígado, a frutose entra por uma via diferente. A enzima hepática frutocinase catalisa a
fosforilação da frutose em C-1 em vez de C-6. A frutose-1-fosfato é então clivada a gliceraldeído
e di-hidroxiacetona-fosfato pela frutose-1-fosfato-aldolase. A di-hidroxiacetona-fosfato é
convertida a gliceraldeído-3-fosfato pela enzima glicolítica triose-fosfato-isomerase. O
gliceraldeído é fosforilado pelo ATP e pela triose-cinase a gliceraldeído-3-fosfato. Assim, os dois
produtos da hidrólise da frutose-1-fosfato entram na via glicolítica como gliceraldeído-3-fosfato.
A D-galactose, produto da hidrólise da lactose, passa, pela corrente sanguínea, do intestino para
o fígado, onde é primeiro fosforilada em C-1, à custa de ATP, pela enzima galactocinase. A
galactose-1-fosfato é então convertida ao seu epímero em C-4, a glicose-1-fosfato, por um
conjunto de reações nas quais que o difosfato de uridina (UDP) funciona como coenzima
transportadora de grupos hexoses. A epimerização envolve primeiro a oxidação do grupo ¬OH
em C-4 para uma cetona, em seguida a redução da cetona para um ¬OH, com inversão da
configuração em C-4. NAD é o cofator tanto para a oxidação como para a redução. A deficiência
de qualquer uma das três enzimas dessa via causa galactosemia em humanos. Na galactosemia
por deficiência de galactocinase, altas concentrações de galactose são encontradas no sangue e
na urina. Os indivíduos afetados desenvolvem catarata durante a infância, causada pela
deposição no cristalino de um metabólito da galactose, o galactitol. A D-manose, liberada na
ingestão de vários polissacarídeos e glicoproteínas dos alimentos, pode ser fosforilada em C-6
pela hexocinase. A manose-6-fosfato é isomerizada pela fosfomanose-isomerase, gerando
frutose-6-fosfato, intermediário da glicólise.
O ciclo ocorre totalmente na mitocôndria e, portanto, está bastante próximo das reações de
transporte de elétrons, que oxidam as coenzimas reduzidas geradas pelo ciclo. O ciclo do ácido
cítrico é uma via aeróbia, pois o O2 é necessário como aceptor final dos elétrons. A maior parte
das vias catabólicas do organismo converge para o ciclo do ácido cítrico. O piruvato, produto
final da glicólise aeróbia, deve ser transportado para dentro da mitocôndria antes que possa
entrar no ciclo do ácido cítrico. Esse transporte é efetuado por um transportador específico para
o piruvato, que ajuda esse composto a cruzar a membrana mitocondrial interna. A reação geral
catalisada pelo complexo da piruvato-desidrogenase (PDH) é uma descarboxilação oxidativa,
um processo de oxidação irreversível no qual o grupo carboxil é removido do piruvato na forma
de uma molécula de CO2, e os dois carbonos remanescentes são convertidos ao grupo acetil da
acetil-CoA. A combinação de desidrogenação e descarboxilação do piruvato ao grupo acetil da
acetil-CoA requer a ação sequencial de três enzimas diferente - piruvato-desidrogenase (E1), di-
hidrolipoil-transacetilase (E2) e di-hidrolipoil-desidrogenase (E3) - e cinco coenzimas
diferentes ou grupos prostéticos – pirofosfato de tiamina (TPP), dinucleotídeo de flavina-
adenina (FAD), coenzima A (CoA), dinucleotídeo de nicotinamida-adenina (NAD) e lipoato
(ácido lipoico). Quatro vitaminas diferentes essenciais à nutrição humana são componentes
vitais desse sistema: tiamina (no TPP), riboflavina (no FAD), niacina (no NAD) e pantotenato (na
CoA). A coenzima A tem um grupo tiol reativo (-SH) que é crucial para a função da CoA como
transportador de acilas em diferentes reações metabólicas. Grupos acil são covalentemente
ligados ao grupo tiol, formando tioésteres. Devido às energias de ativação padrão relativamente
altas, os tioésteres têm um alto potencial para a transferência do grupo acil e podem doar estes
grupos a diversas moléculas aceptoras. O grupo acil unido à coenzima A pode, portanto, ser
considerado “ativado” para transferência.
Na etapa ➊ o C-1 do piruvato é liberado como CO2, e o C-2, que no piruvato está no estado de
oxidação de um aldeído, é unido ao pirofosfato de tiamina como um grupo hidroxietil. A primeira
etapa é a mais lenta e, consequentemente, limita a velocidade da reação global. Na etapa ➋, o
grupo hidroxietil é oxidado ao nível de um ácido carboxílico (acetato). Os dois elétrons
removidos nessa reação reduzem a –S-S- de um grupo lipoil em E2 a dois grupos tiol (-SH). O
acetil produzido nesta reação de oxi-redução é primeiramente esterificado a um dos grupos -SH
do lipoil e, então, transesterificada a CoA para formar acetil-CoA (etapa ➌). Na etapa ➍, a di-
hidrolipoil-desidrogenase (E3) promove a transferência de dois átomos de hidrogênio dos
grupos lipoil reduzidos de E2 ao FAD de E3, restaurando a forma oxidada do grupo lipoil-lisina
de E2. Na etapa ➎, o FADH2 reduzido de E3 transfere um íon hidreto ao NAD+ e libera outro íon
hidreto, formando NADH + H+. O complexo enzimático está agora pronto para outro ciclo
catalítico. As etapas ➍ e ➎ são transferências de elétrons necessárias para a regeneração da
forma oxidada (dissulfeto) do grupo lipoil de E2, preparando o complexo enzimático para um
novo ciclo de oxidação. Os elétrons removidos do grupo hidroxietil derivado do piruvato são
passados ao NAD+ pelo FAD.
A membrana mitocondrial interna pode ser rompida, produzindo cinco complexos proteicos
separados, denominados Complexos I, II, III, IV e V. Os Complexos de I a IV contêm parte da
cadeia transportadora de elétrons. Cada complexo aceita ou doa elétrons, que são trocados
entre esses complexos e carreadores de elétrons relativamente móveis, como a coenzima Q e o
citocromo c. Cada carreador, na cadeia transportadora de elétrons, pode receber elétrons de
um doador e, posteriormente, pode doá-los para o próximo carreador na cadeia. Os elétrons
combinam-se, no final, com o oxigênio e com prótons, formando água. Essa necessidade de
oxigênio dá ao processo de transporte de elétrons a denominação de cadeia respiratória,
responsável pela maior parte da utilização de oxigênio no organismo. O complexo V é um
complexo de proteínas que contém um domínio (F0) que atravessa a membrana mitocondrial
interna e um domínio (F1) que se projeta como uma esfera para dentro da matriz mitocondrial.
O complexo V catalisa a síntese de ATP e, desse modo, é denominado ATP-sintase.
O NADH libera o seu par de elétrons ricos em energia para o complexo 1, que usa essa energia
para bombear 4H+ da matriz para o espaço intermembranar. Esses elétrons são atraídos pelo
O2, que tem o maior potencial padrão de redução. A ubiquinona leva esse par de elétrons até o
complexo 3, que usa a energia dos elétrons para bombear mais 4H+ para o meio
intermembranar. O citocromo c então leva o par de elétrons para o complexo 4, mas o par de
elétrons só possui energia suficiente para fazer o complexo 4 bombear 2H+. Os 2 pares de
elétrons se encontram com o O2, formando água. Agora que foi criado um gradiente elétrico
pelo excesso de H+, o Pi usa um H+ para entrar para a matriz por meio do carreador de fosfato.
Além disso, 3H+ voltam para a matriz por meio do complexo 5/F1F0ATPase/ATP-Sintase, que faz
esse complexo proteico rotacionar, e essa energia cinética rotacional é usada para unir um Pi a
um ADP, formando 1 ATP. Dessa forma, o NADH bombeou 10 H+, mas a cada 4 apenas 1 ATP é
produzido, o que gera um saldo de 2,5 ATP/NADH. O FADH2 libera o seu par de elétrons menos
ricos em energia para o complexo 2, e a ubiquinona libera o par para o complexo 3, que usa a
energia para bombear 4H+. O citocromo c leva para o complexo 4, onde a energia só é disponível
para bombear 2H+. O processo seguinte é igual ao do NADH, porém foram bombeados apenas
6H+, mas continuam sendo necessários 4H+ para produzir 1 ATP, gerando um saldo de 1,5
ATP/FADH2.
Da glicólise até o fim do ciclo de Krebs, foram produzidos 10 NADH (100H+ e 25 ATP), 2 FADH2
(12H+ 3 ATP) e 4 ATP de forma direta, gerando um montante hipotético de 32 ATP, mas há
custos durante esse processo. Em qualquer tipo celular, a formação de ATP durante a formação
dos 2 succinil gastou 2 Pi, mas para eles entrarem usaram 2 H+. Como 2 dos NADH foram
produzidos no citosol, e a membrana interna da mitocôndria não tem transportador para NADH,
os elétrons do NADH entram na mitocôndria por 2 lançadeiras diferentes: Malato-aspartato e
Glicerol-fosfato. No circuito malato-aspartato, o 2 aspartatos citosólicos são convertidos em 2
oxaloacetatos citosólicos, que recebe 2 pares de elétrons de 2 NADH e 4 H+, se convertendo em
2 malatos citosólicos. Esses 2 malatos são lançados para dentro da matriz mitocondrial pelo
transportador de malato-a-cetoglutarato. Daí os 2 pares de elétrons energéticos são pegos por
2 NAD+ dentro da matriz, virando 2 NADH e formando 2 oxaloacetatos (que faz parte do ciclo
de Krebs, pela enzima malato-desidrogenase). Esses 2 oxaloacetatos são convertidos em 2
aspartato que são lançados para fora da mitocôndria pelo transportador de glutamato-
aspartato pelo custo de 2 H+. Isso ocorre principalmente nos hepatócitos, reduzindo o saldo em
4 H+ (1 ATP), gerando apenas 31 ATP, mas também no coração e nos rins. No circuito glicerol-
fosfato, que é presente no musculo esquelético e no encéfalo (e nas plantas), 2 NADH entregam
seus elétrons para 2 di-hidroxiacetona-fosfato, que são convertidas em 2 glicerol-3-fosfato por
meio da glicerol-3-fosfato-desidrogenase citosólica. No espaço intermembranar 2 glicerol-3-
fosfato entregam esses elétrons para 2 FADH e são convertidos em 2 di-hidroxiacetona-fosfato
por meio da glicerol-3-fosfato-desidrogenase mitocondrial. Gerando assim um saldo de 8 NADH
(80 H+ e 20 ATP), 4 FADH2 (24 H+ e 6 ATP) e 4 ATP de forma direta. A formação de ATP durante
a formação dos 2 succinil gastou 2 Pi, mas para eles entrarem usaram 2 H+, assim como nas
células dos rins, coração e do fígado. Dessa forma, o saldo final é de 4 ATP de forma direta + 25,5
ATP de forma indireta (102 H+).
Obj 3
Em condições de hipoxia (pouco oxigênio) – assim como no músculo esquelético muito ativo,
nos tecidos vegetais submersos, nos tumores sólidos ou nas bactérias lácticas – o NADH gerado
pela glicólise não pode ser reoxidado pelo O2. A falha na regeneração de NAD+ deixaria a célula
carente de aceptor de elétrons para a oxidação de gliceraldeído-3-fosfato, e as reações
geradoras de energia da glicólise cessariam. Portanto, NAD+ deve ser regenerado de outra
forma. As células primitivas que viviam em uma atmosfera praticamente desprovida de oxigênio
tiveram que desenvolver estratégias para extrair energia de moléculas combustíveis em
condições anaeróbias. A maioria dos organismos modernos reteve a capacidade de regenerar
NAD+ continuamente durante a glicólise anaeróbia pela transferência de elétrons do NADH para
formar um produto final reduzido, como lactato ou etanol. Quando tecidos animais não podem
ser supridos com oxigênio suficiente para realizar a oxidação aeróbia do piruvato e do NADH
produzidos na glicólise, NAD+ é regenerado a partir de NADH pela redução do piruvato a lactato.
Como mencionado antes, alguns tecidos e tipos celulares (como os eritrócitos, que não possuem
mitocôndria e, portanto, não podem oxidar piruvato até CO2) produzem lactato a partir de
glicose mesmo em condições aeróbias. A redução do piruvato por essa via é catalisada pela
lactato-desidrogenase, que forma o isômero L do lactato em pH 7. Na glicólise, a
desidrogenação de duas moléculas de gliceraldeído-3-fosfato derivado de cada molécula de
glicose converte duas moléculas de NAD+ a duas de NADH. Como a redução de duas moléculas
de piruvato em duas de lactato regenera duas moléculas de NAD+, não ocorre variação líquida
de NAD+ ou NADH. O lactato formado pelo músculo esquelético em atividade (ou pelos
eritrócitos) pode ser reciclado; ele é transportado pelo sangue até o fígado, onde é convertido
em glicose durante a recuperação da atividade muscular exaustiva. Quando o lactato é
produzido em grande quantidade durante a contração muscular vigorosa (p. ex., durante uma
arrancada), a acidificação resultante da ionização do ácido láctico nos músculos e no sangue
limita o período de atividade vigorosa. Os atletas mais bem condicionados só podem correr por
um minuto em velocidade máxima.
Obj 4
O ser humano possui dois sistemas sobrepostos de regulação da glicose que são ativados por
hipoglicemia: 1) as ilhotas de Langerhans, que liberam glucagon, e 2) os receptores no
hipotálamo, que respondem a concentrações anormalmente baixas de glicose no sangue. Os
glicorreceptores hipotalâmicos podem disparar tanto a secreção de adrenalina (mediada pelo
sistema neurovegetativo) quanto a liberação do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) e do
hormônio do crescimento pela hipófise anterior.