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Biossimilares


Dr. Thomas Schreitmueller


Chefe de Políticas Regulatórias da
F. Hoffmann-La Roche Ltd.
Basileia, Suíça
Quanta similaridade é suficiente
para os biossimilares?

1
Inovação é fundamental

2
Inovação é fundamental

Os enormes progressos das ciências da saúde ocorridos O setor investe mais de 140 bilhões de dólares por ano em
ao longo do século XX e neste início do século XXI devem pesquisa e desenvolvimento.3 Mais de 7 mil fármacos estão
muito aos esforços da indústria farmacêutica em sua busca em fase de desenvolvimento atualmente no mundo todo.4
contínua por inovação – seja na prevenção e tratamento de Somente na área de imunoterapia do câncer (ITC), existem
doenças comuns, complexas ou negligenciadas ou no mais de 800 estudos clínicos em andamento sobre terapias
aperfeiçoamento dos tratamentos já existentes, com combinadas para neoplasias malignas de diversos tipos.5
investimentos mais vultosos e arriscados que a maioria dos
outros setores de alta tecnologia.1 Entretanto, essas inovações terapêuticas não beneficiam
de maneira duradoura todos os pacientes.
O processo de pesquisa e desenvolvimento de um novo
fármaco começa quando pesquisadores identificam um
composto promissor, dentre 5 a 10 mil moléculas avaliadas.
Os testes com o novo composto podem levar 10 a 15 anos
até que o produto chegue ao mercado.2

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Inovação é fundamental

As curvas de sobrevida global ao longo do tempo indicam justamente a parcela da população de pacientes que
poderia se beneficiar de fármacos ou regimes terapêuticos mais efetivos, com ação mais duradoura (Figura 1).

100

90

80

70 Pacientes que poderiam


Sobrevida global (%)

beneficiar-se de novos ou
60 Figura 1. Gráfico hipotético de sobrevida
melhores tratamentos
global (%) pelo tempo (meses) em uma
50
população de pacientes com determinada
doença. Em dado momento, a curva indica a
40
proporção de pacientes vivos em relação à
população total estudada.
30

20
Benefício duradouro
10

0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27
Meses

4
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Os fármacos biológicos

Os agentes biofarmacêuticos constituem uma classe Para tornar menos imunogênicos os anticorpos
relativamente nova de agentes terapêuticos que atuam em monoclonais derivados do camundongo ou de outro
diferentes mediadores envolvidos na patogênese de uma animal, métodos químicos e de engenharia genética
grande variedade de doenças. O desenvolvimento dessas permitem a substituição de até dois terços do anticorpo
terapias melhorou drasticamente o manejo de tais animal por uma porção do anticorpo humano, criando
condições e aumentou muito a nossa compreensão sobre a anticorpos monoclonais “quiméricos”, ou até 90% a 95%
sua fisiopatologia.6 do anticorpo animal por uma porção do anticorpo humano,
criando anticorpos monoclonais “humanizados”.
A terminação da denominação dos fármacos biológicos
indica tratar-se de um anticorpo monoclonal (agentes com Os anticorpos monoclonais quiméricos e humanizados,
nome terminado em “mabe”), um receptor solúvel (nome menos imunogênicos, induzem a produção de menos
terminado em “cepte”) ou um inibidor de quinase (nome anticorpos humanos neutralizantes contra a proteína animal
terminado em “inibe”). Os anticorpos monoclonais, o maior que lhe deu origem. Todos os agentes biológicos são
grupo de agentes biológicos atualmente disponíveis, moléculas grandes, administradas por via intravenosa ou
também incluem em seu nome o tipo de alvo terapêutico subcutânea, enquanto os inibidores das quinases são
(sistema imunológico, câncer, sistema cardiovascular ou moléculas químicas menores, que podem ser prescritas em
osso) e a sua origem (quimérico, humanizado ou humano).6 formulações orais.6

6
A complexidade dos
agentes biológicos

7
A complexidade dos

agentes biológicos

Em termos comparativos, a molécula de ácido acetilsalicílico (um fármaco de molécula pequena) possui 21 átomos, enquanto
a molécula de um anticorpo monoclonal tipicamente possui mais de 25 mil átomos (Figura 2).

Figura 2. Representação ilustrativa das moléculas de ácido


acetilsalicílico e de um anticorpo monoclonal.

Ácido
Acetilsalicílico

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A complexidade dos agentes biológicos

A título de ilustração dessa complexidade, uma das mais


recentes linhas de pesquisa na área dedica-se ao
desenvolvimento de anticorpos monoclonais bi-específicos.
Tais agentes biológicos foram delineados para ligar-se
simultaneamente às células tumorais e aos linfócitos T,
induzindo a ativação dos linfócitos T e a liberação de grânulos
citotóxicos por essas células imunológicas, possivelmente
contornando a maior parte dos mecanismos de escape das
células tumorais ao reconhecimento pelo linfócito T. Além
disso, a porção Fc com baixa ligação ao receptor gama
aumenta a meia-vida do produto na circulação.7-9

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Biossimilares

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Biossimilares

Um biossimilar é um produto biofarmacêutico semelhante ao produto original,


fabricado por outra empresa. Biossimilares são versões oficialmente aprovadas dos
produtos originais inovadores, que podem ser fabricados quando a patente do
produto original expira. A referência ao produto inovador é um componente integral
da aprovação do biossimilar.10

Diferentemente dos fármacos genéricos com moléculas pequenas, os biológicos


geralmente possuem alta complexidade molecular e podem ser bastante sensíveis a
alterações nos processos de fabricação. Os fabricantes dos biossimilares não têm
acesso ao clone molecular, ao banco de células originais, nem aos processos de
fermentação e purificação do produto de referência. Em geral, é mais difícil atestar a
cambialidade entre as cópias e os produtos biológicos inovadores do que entre
fármacos sintéticos ou semissintéticos, razão pela qual o termo “biossimilar” foi
cunhado para diferenciar esses fármacos dos genéricos de produtos com moléculas
pequenas.11

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Tabela 1. Principais diferenças entre fármacos de moléculas pequenas e agentes biológicos.

Fármacos de moléculas pequenas Agentes biológicos

Moléculas pequenas, menos complexas Moléculas grandes e complexas

Mistura complexa de formas


Composto uniforme
relacionadas

Quimicamente sintetizados Produzidos em sistemas biológicos

Imunogenicidade altamente dependente


A imunogenicidade geralmente não é de pequenas alterações na estrutura e
um problema no processo de fabricação

Intercambiável com o produto de Requer demonstração independente de


referência intercambialidade

Adaptado da referência 11. 12


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Biossimilares

Autoridades regulatórias como a EMA (Agência Europeia de Medicamentos), o FDA (Food and Drug Administration,
agência federal americana de controle de alimentos e medicamentos) e a Health Canada estabelecem requisitos
próprios para caracterizar a natureza similar de dois produtos biológicos, em termos de segurança e eficácia. De
acordo com essas diretrizes, estudos analíticos que demonstrem a elevada similaridade entre o produto biológico e o
produto de referência, mesmo que existam diferenças menores em componentes clinicamente inativos, estudos em
animais (com avaliação de toxicidade) e estudos clínicos (com avaliação de imunogenicidade e
farmacocinética/farmacodinâmica) são suficientes para demonstrar a segurança, a pureza e a potência em uma ou
mais indicações para as quais o produto de referência tenha sido aprovado.11

No caso de um anticorpo monoclonal, uma extensiva caracterização físico-química e biológica do biossimilar e do


produto de referência deve ser conduzida para demonstrar propriedades altamente similares. Consequentemente,
poucos biossimilares receberam autorização da EMA para comercialização desde 2006. Em 2015, o FDA
aprovou o primeiro biossimilar para uso nos EUA, um biossimilar do fator de crescimento hematopoiético
filgrastim.11

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O processo de fabricação
dos agentes biológicos

14
O processo de fabricação

dos agentes biológicos

Os fármacos biológicos não são sintetizados por métodos


químicos, mas produzidos por organismos vivos. Anticorpos
monoclonais e outras proteínas terapêuticas são tipicamente
produtos de uma linhagem celular. O processo começa com
a introdução nessas linhagens celulares de um segmento de
DNA que codifica as cadeias polipeptídicas que formam a
proteína terapêutica. Assim, a célula passa a transcrever
aquela codificação e produzir a proteína. A linhagem celular
é amplificada em grandes incubadoras. Depois de algum
tempo, as células são colhidas e a proteína terapêutica é
extraída e purificada. Os mesmos mecanismos de controle
que as células utilizam para assegurar a sequência e o
dobramento adequados de uma proteína nativa são
utilizados na geração da sequência e dobramento
adequados do agente biológico pela linhagem celular
geneticamente modificada.11

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O processo de fabricação dos agentes biológicos

Essa linhagem celular também submete a proteína às chamadas modificações


pós-translacionais, que incluem a adição de açúcares, como manose e resíduos
sialil, e a modificação de resíduos de aminoácidos por oxidação ou desamidação.
Novas modificações podem ocorrer durante o processo de fabricação. Por conta
dessas alterações, os biológicos geralmente não são compostos de um conjunto
uniforme de moléculas idênticas, como ocorre com os fármacos de moléculas
pequenas, mas de uma coleção de moléculas estreitamente relacionadas com a
mesma sequência de aminoácidos e estruturas similares, mas submetidas a uma
variedade de modificações pós-translacionais. Com base na variação conhecida
dessas modificações, estima-se que uma molécula de anticorpo teoricamente
poderia apresentar 108 possíveis variantes. Os fabricantes de biológicos
caracterizam as propriedades químicas e estruturais dos seus produtos e
determinam especificações para determinada quantidade permitida de variações,
de forma a garantir que um novo lote esteja dentro dos limites de características
observadas nos lotes prévios. Somente os lotes que apresentem essas
especificações são disponibilizados para comercialização e uso.11

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O processo de fabricação dos agentes biológicos

Essas considerações ilustram por que a via de aprovação das versões


genéricas de fármacos com moléculas pequenas não funcionariam para os
biológicos. Dada a complexidade dos biológicos e os diferentes processos
de produção que os fabricantes do produto inovador e do biossimilar
utilizarão, é provável que os fármacos apresentem diferenças capazes de
afetar a sua atividade biológica de maneira imprevisível.

Portanto, a segurança e a eficácia de um biossimilar não podem ser


presumidas apenas com base na caracterização química e na
bioequivalência farmacocinética.

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O processo de fabricação dos agentes biológicos

Figura 3. Possíveis diferenças na produção de um fármaco biológico por outro fabricante, em relação ao produto inovador de referência.

DESENVOLVIMENTO DO PRODUTO BIOSSIMILAR

Expressão da
Sequência do DNA
Vetor de DNA célula Fermentação Purificação
codificador
hospedeira

Pode ser a mesma Provavelmente um Célula recombinante Processo de fermentação Protocolo de procedimento
sequência genética. diferente vetor de DNA. produtora diferente. diferente. sequencial diferente

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O processo de fabricação dos agentes biológicos

Assim, enquanto o processo de produção de um fármaco


genérico de molécula pequena quimicamente sintetizada
resulta de fato em cópias idênticas, a produção de um
fármaco biológico de molécula grande e complexa resulta
apenas em “cópias” similares (Figura 4).

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O processo de fabricação dos agentes biológicos

Figura 4. Possíveis diferenças na produção de um fármaco biológico por outro fabricante, em relação ao produto inovador de referência.

Os genéricos são cópias idênticas dos produtos de referência...

... enquanto os biossimilares são “cópias” não tão idênticas.

20
21
A Agência Europeia de Medicamentos (EMA) já acumula mais de
10 anos de experiência com biossimilares e dezenas de produtos
biossimilares aprovados em uso no mercado europeu validam o
conceito de biossimilaridade.12

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Teoria vs. prática

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Teoria vs. prática

Teoricamente, a variabilidade dos atributos de qualidade do As conclusões do relatório da EMA citado acima
produto de referência define a variabilidade aceitável no expressam uma visão de “altamente similar”,
biossimilar, resultando em produtos altamente similares, recomendando a aprovação do produto Inflectra para o
sem diferenças clínicas significativas em relação aos tratamento da artrite reumatoide, doença de Crohn em
produtos de referência. Contudo, na prática, a matriz de adultos, doença de Crohn em crianças, colite ulcerativa,
aprovação inicial (2015-2016) do infliximabe biossimilar colite ulcerativa em crianças, espondilite anquilosante,
indica que não há uma visão global uniforme do conceito artrite psoriásica e psoríase... 14
de “altamente similar”, com aprovações diferenciadas para
determinadas indicações entre os vários países.13 Por outro lado, a Health Canada expressou uma visão
diferente, negando a extrapolação para as indicações de
A análise do biossimilar infliximabe Remsima® e a tratamento da colite ulcerativa e da doença de Crohn, por
comunicação das autoridades regulatórias indicam conta das diferenças observadas entre o biossimilar e o
diferenças relevantes em relação ao produto de referência, produto de referência, que poderiam ter impacto na
embora o relatório da EMA conclua que as diferenças segurança e na eficácia clínica do produto nessas
observadas e os níveis das diferenças foram bem indicações. Em outras regiões, o biossimilar não recebeu
documentados e são aceitáveis.14 aprovação para as indicações de colite ulcerativa e doença
de Crohn em crianças.15

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Teoria vs. prática

Em relação a outro biossimilar do infliximabe, o Flixabi®, os próprios membros do


Comitê de Produtos Medicinais para Uso em Seres Humanos da EMA
expressaram posições divergentes quanto à avaliação de risco-benefício do
produto. Observaram-se diferenças significativas em relação à imunogenicidade,
com títulos mais altos de anticorpos e anticorpos neutralizantes contra o fármaco
no grupo tratado com Flixabi®.16

Levando-se em conta as diferenças apontadas pelas autoridades regulatórias,


algumas questões podem ser levantadas: Remsima® e Flixabi® são similares? Os
seus perfis de segurança e eficácia em longo prazo são comparáveis? Pode-se
simplesmente substituir o tratamento com Remicade® para Remsima® e para
Flixabi®? Os tratamentos podem ser substituídos entre si automaticamente?

Em setembro de 2017, as autoridades coreanas de saúde determinaram uma


alteração na bula do produto Remsima®, para incorporar os resultados da
vigilância farmacológica, que constatou taxa de eventos adversos de quase 40%
em quatro anos.17

25
26
A Organização Mundial da Saúde (OMS) planeja instituir uma A implantação do sistema BQ asseguraria uma identificação
identificação unificada dos produtos biológicos, o BQ unificada dos produtos e, consequentemente, um programa
(biological qualifier ou “qualificador do agente biológico”), sólido de farmacovigilância nos países em que o nome
formado por um código randômico com 4 letras. A EMA, por comercial não é uma exigência legal. Esse rastreamento
outro lado, considera o sistema atualmente vigente na União ganha relevância à medida que múltiplas substituições entre
Europeia (nome comercial + denominação comum o produto de referência e os vários biossimilares que
internacional ou DCI) perfeitamente capaz de rastrear a venham a ser aprovados tornarem-se mais comuns na
movimentação e o uso de todos os fármacos biológicos. Um prática clínica (Figura 5).19,20
esboço recentemente publicado pelo FDA de designação
dos biológicos indica que o BQ seria incorporado ao nome
não comercial do fármaco nos EUA, e não haveria opção de
um dígito de verificação.18

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A importância de uma identificação unificada

Figura 5. Exemplos de cenários clínicos possíveis no tratamento com agentes biológicos e biossimilares.

Em 2017, três entidades representativas das empresas farmacêuticas em âmbito europeu e mundial divulgaram uma declaração
de posicionamento a respeito das substituições de tratamento entre produtos de referência e seus biossimilares.21

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Biossimilares

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A importância de uma identificação unificada

Basicamente, o documento reafirma que cabe ao médico a Para concluir, considere-se que os pacientes merecem
decisão a respeito de tais substituições, por estar em melhor receber o melhor tratamento disponível para a obtenção dos
condição de avaliar o paciente, a doença e o produto, e que melhores resultados e, se possível, da cura. Os biossimilares
portanto o médico deveria ter assegurada autonomia constituem uma opção terapêutica válida quando aprovados
irrestrita para decidir qual produto prescreverá. Na avaliação de acordo com padrões adequadamente estabelecidos. As
de riscos e benefícios de cada opção, o documento sugere decisões a respeito de substituições no tratamento devem
que sejam levados em conta os seguintes fatores: se a basear-se na situação do paciente e na disponibilidade de
aprovação foi concedida de acordo com as diretrizes globais dados que atestem elevada similaridade e avaliações
pertinentes (em alguns países, existem os “produtos relevantes sobre as substituições de tratamento. A
bioterapêuticos não comparáveis”, os dados disponíveis substituição não informada ou compulsória do tratamento
sobre as substituições entre o produto de referência e um deve ser evitada por meio de estratégias adequadas de
biossimilar ou entre dois biossimilares, dados de acesso às opções disponíveis e do respectivo manejo
imunogenicidade, possível alteração na via de administração adequado dessas opções.
e abrangência dos dados de vigilância farmacológica
pós-aprovação. O documento desencoraja a substituição
por um biossimilar em casos de falta de eficácia ou
problemas de tolerabilidade, pois a eficácia e a tolerabilidade
devem ser similares, por definição.21

29
Biológicos e biossimilares
podem ser permutados
entre si?

30
Biológicos e biossimilares podem
ser permutados entre si?

Definição

Intercambialidade é a propriedade atribuída a dois ou mais medicamentos


terapeuticamente equivalentes que podem ser permutados, um pelo outro, sem
riscos de eficácia ou de segurança.23

Políticas de intercambialidade

Com o advento dos biossimilares, a questão vem sendo discutida nos órgãos
reguladores de todo o mundo.24-28

Ao ser caracterizado como biossimilar, a princípio um fármaco não se torna


automaticamente intercambiável em relação ao produto biológico de referência,
uma vez que esses compostos biológicos, pela natureza de seu processo de
fabricação, não são idênticos, como ocorre com as cópias de compostos químicos.
Alguns órgãos reguladores internacionais, como o FDA, entendem que são
necessários estudos clínicos específicos para avaliação da intercambialidade, de
forma a assegurar que a troca entre os medicamentos seja segura.29

31
Posicionamento da ANVISA

Em 2017, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária O documento ressalta ainda que a avaliação médica é
(ANVISA) publicou uma nota de esclarecimento (Nº imprescindível no caso de substituição e
003/2017/GPBIO/GGMED/ANVISA)30 a respeito da intercambialidade de produtos biossimilares e seus
intercambialidade dos produtos biológicos. comparadores, tanto para fins de prescrição do produto
adequado ao paciente quanto para fins de
No documento, a agência reguladora delega ao Ministério farmacovigilância.30 A Gerência de Avaliação de Produtos
da Saúde e ao médico prescritor a responsabilidade pela Biológicos (GPBIO), que elaborou a nota da ANVISA,
eventual troca entre o agente biológico de referência e o também entende não serem adequadas múltiplas trocas
biossimilar. Por isso, é importante que o médico conheça entre biossimilares e o produto biológico comparador,
o assunto em detalhe, assegure-se de que foram ficando a rastreabilidade e monitoramento do uso
realizados estudos de intercambialidade para os fármacos bastante dificultados nesses casos.30
envolvidos na troca e saiba qual medicação está
efetivamente sendo dispensada na farmácia.

32
As sociedades médicas

Em janeiro de 2018, a Sociedade Brasileira de Oncologia A Sociedade Brasileira de Reumatologia também se


Clínica (SBOC) publicou no Brazilian Journal of Medical and posicionou, em nota preliminar,32 a respeito do processo
Biological Research um artigo de posicionamento a respeito regulatório de aprovação e do uso dos biossimilares.
do uso de biossimilares em oncologia. Na publicação, a
No documento, a entidade defende a exigência de exercícios
entidade reconhece que ainda não há consenso quanto à
de comparabilidade caso a caso e rejeita o recurso a
intercambialidade, citando políticas similares implantadas em
comparações indiretas entre produtos, enfatiza a
vários países europeus e posições divergentes em certos
importância da farmacovigilância e da rastreabilidade dos
estados americanos, por exemplo.
produtos biológicos introduzidos na prática clínica,
No Canadá, as autoridades de saúde não aceitam a argumenta que a intercambialidade não pode ser inferida
intercambialidade entre os biossimilares e os produtos com base apenas na biossimilaridade, recomenda que se
biológicos de referência.31 evitem múltiplas trocas entre produtos biológicos
originadores e biossimilares não baseadas em estudos
A SBOC afirma não existirem ainda estudos clínicos que clínicos específicos e que a substituição de um produto
respaldem a intercambialidade de nenhum biossimilar biológico originador por biossimilar ou vice-versa não possa
aprovado do Brasil e recomenda que, na medida do ocorrer sem a notificação e o consentimento prévio do
possível, os pacientes sejam mantidos com o mesmo agente médico prescritor e do paciente.32
biológico ao longo de todo o tratamento. Nos casos em que
tal manutenção não seja possível, a entidade aconselha que
a troca seja feita sob condições estritas, com aprovação do
médico encarregado do tratamento após discussão com o
paciente.31
33
Recomendações similares são feitas pela Sociedade Europeia de Oncologia Médica (ESMO), em artigo publicado no ESMO
Open em janeiro de 2017,33 e pela Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO), no Journal of Clinical Oncology em
fevereiro de 2018.34

Embora a agência americana FDA se proponha a atestar a intercambialidade dos produtos biossimilares aprovados para uso
nos Estados Unidos, até o momento nenhum biossimilar aprovado foi considerado intercambiável.13 Na União Europeia, a
atribuição de intercambialidade é de competência dos países-membro. Até o momento, nove países proibiram a substituição
automática dos produtos biológicos pelo farmacêutico.36

A ASCO e a ESMO enfatizam a importância da participação e aprovação do médico prescritor e da discussão com o paciente
no processo de substituição dos produtos biológicos pelos seus biossimilares (ou vice-versa).33,34

34
35
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