CITOCINAS

Rafael  Cardoso  Tren.n  

MSc.  PhD  Student  -­‐  Seminários  PAE  
 CITOCINAS  
ENVIO  DO  SINAL     RECEPEÇÃO  DO  SINAL    

CELL   CELL  

AMBIENTE  EXTRA  CELULAR  

INFORMAÇÃO   FUNÇÃO  
 A  INFORMAÇÃO  GERA  FUNÇÃO:  

•  EXPRESSAR  –  Mediadores,  Receptores;  

•  RECRUTAR  –  Hematopoese,  Migração;  

•  PROLIFERAR  -­‐  Aumentar  População;  

•  AMADURECER  –  DIFERENCIAR  –  Capacidade  Efetora;  

•  PARAR  –  regulação;  

•  MORRER  –  reduzir  população.  

CARACTERIZANDO  AS  CITOCINAS:  

•   Proteínas  de  baixo  peso  molecular;  

•   Produzidas  principalmente  por  células  do  sistema  imune;  

•   Agem  como  mediadoras  entre  células;  
•   Podem  começar,  ampliar  e  manter  um  processo  imune;  
•   Mas  também  podem  regular  ou  estancar  o  mesmo;  
•   Presentes  na  Imunidade  Inata  e  na  Adapta.va;  
•   Produzidas  de  acordo  com  a  demanda:    
•   Síntese  iniciada  por  transcrição  gênica.    
•   Não  são  armazenadas  dentro  da  célula;  
NOMENCLATURA  

Nome   Abreviatura   Exemplo  

INTERLEUCINAS   IL   IL-­‐1,  IL-­‐2  ...  

INTÉRFERONS   IFN   IFN-­‐α,  IFN-­‐β,  IFN-­‐γ    

FATORES  DE  NECROSE  TUMORAL   TNF   TNF-­‐α,  TNF-­‐β  

FATORES  DE  ESTIMULAÇÃO  DE  COLÔNIA   CSF   M-­‐CSF,  G-­‐CSF  ...  

GM  
AGE  SOBRE?  

•   AUTÓCRINA  
 
-­‐  Efeito  sobre  a  célula  secretora  

•   PARÁCRINA  
 
-­‐  Efeito  sobre  célula  próxima  

•   ENDÓCRINA  
 
-­‐  Efeito  sobre  célula  distante  
mais  de  uma  ação:  
inter-­‐relacionadas  ou  não  

citocinas  diferentes    
com  mesma  ação  

citocinas  congruentes  
para  a  mesma  ação  

citocinas  com  efeitos    

opostos  para  uma    
determinada  ação  
HEMATOPOESE  
Imunidade  Inata   Imunidade  Adquirida  

Principal  Fonte:     Principal  Fonte:    

Macrófagos,  Células  NK   Linfócitos  T  
   
Principal  Função:   Principal  Função:  
Mediadoras  da  Inflamação   Desenvolvimento  de  Linfócitos    
    (subpopulações  e  prod.  an.corpos)  
QuanWdade  Produzida:     A.vação  de  células  efetoras    
Alta   (macrófagos,  eosinófilos)  
   
Exemplos:     QuanWdade  Produzida:    
TNF,  IL-­‐1,  IL-­‐12   Baixa  
 
Exemplos:    
IL-­‐2,  IFN-­‐γ  
Citocinas  Pró-­‐Inflamatórias  (TNF  e  IL-­‐1)  
•  Imunidade  Inata  
•  Produzida  principalmente  por  macrófagos  
•  Resposta  Imediata  pelo  reconhecimento  de  
PAMPS  
•  Induzem  inflamação  
–  Recrutamento  celular  (endotélio  e  quimiocinas)  
–  Aumenta  a.vidade  microbicida  de  fagócitos    
     (mø  e  nfs)  
1)  Citocinas  Pró-­‐Inflamatórias  (TNF-­‐a  e  IL-­‐1)    

Leucó
citos   Moléculas  de    
Adesão  Celular  
Microcirculação  

Endotélio  

Tecido  
IL-­‐1    
TNF-­‐α  

Imunidade  Inata    
Reconhecimento  de  PAMPS  (resposta  imediata)  
Recrutar  mais  células  
 INFECÇÃO  

Citocinas  Pró-­‐inflamatórias  

(TNF-­‐a,  IL-­‐1   (TNF-­‐a,  IL-­‐1)   (TNF-­‐a)  

Quan.dade  Baixa   Quan.dade  Média   Quan.dade  Alta  

Inflamação  Local   Efeitos  Sistêmicos   Choque  Sép.co  

A.vação  de  Leucócitos   Temperatura  (Febre)   Baixa  a  Pressão  Sanguínea  

  (Cérebro-­‐Hipotálamo)   (colapso  vascular)  
A.vação  do  Endotélio      
  Produção  Neutrófilos     Coagulação  Intravascular  
(Medula  Óssea)   (trombose)  
   
Proteínas  de  Fase  Aguda   Falência  de  Órgãos  
(Fígado)  -­‐  *diagnós.co   Pode  levar  a  morte  
RECRUTAMENTO:  MIGRAÇÃO  CELULAR  
QUIMIOCINAS  

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 -­‐1957-­‐   INTÉRFERON  

Alick  Isaacs    
Jean  Lindenmann  

Células  infectadas  por  vírus  (Influenza  A)  produzem  proteínas  que  

“interferem”  posi.vamente  na  resistência  viral  de  outras  células.  
 INTÉRFERONS  ALFA  E  BETA  (IFN-­‐α  e  IFN-­‐β)  
INFECTADA  
POR  VÍRUS  
INFECTADA  

INF-­‐α    
IFN-­‐β  

NÃO  INFECTADA  

Aumenta  MHC  I  
Apresenta  Ag  viral  
T  Citotóxico  MATA  
Indução  de  ESTADO  ANTIVIRAL  
(virus  não  replica)    
IFN  gama  regula  posiWvamente  a  Imunidade  Adquirida  
 IFN-­‐γ  (GAMA)  
•  Pouca  a.vidade  an.viral;  
•  Citocina  de  assinatura  dos  linfócitos  Th1.,  
•  AWva  macrófagos  para  destruíção  de  microrganismos  
fagocitados:  
-­‐  Aumenta  a.vidade  microbicida;  
-­‐  Espécies  Rea.vas  de  Oxigênio;  
-­‐  Espécies  Rea.vas  de  Nitrogênio  
 INTERLEUCINA  12  (IL-­‐12)  
 

•  Produzida  por  macrófagos  e  células  dendrí.cas  a.vadas  

•  Es.mulam  a  produção  de  IFN-­‐  y  (linfócitos  T).  
-­‐  1976  -­‐   INTERLEUCINA  2  (IL  2)  

Iden.ficou  em  cultura  de  Linfócitos:  

 
•  Fator  de  Crescimento  de  Células  T  
 
•  Hoje  conhecido  como  IL  2  

Robert  C.  Gallo  

**  Curiosidade:  Um  dos  descobridores  do  vírus  HIV.  

IL-­‐2:  PROLIFERAÇÃO  DE  LINFÓCITOS  

IL  2  

LINFÓCITO  T   LINFÓCITO  B   NK  
Direcionando  a  resposta  humoral  do  Linfócito  B  
INTERLEUCINA  10  (IL-­‐10)  
 
 
•  Citocina  reguladora    
(a.vidade  an.-­‐inflamatória);  

•  Inibe  macrófagos  e  células  dendrí.cas  a.vados    

(inibe  IL-­‐12);  
 
•  Inibe  apresentação  de  antgenos    
(elo  para  imunidade  adquirida).  
        RECEPTORES  DE  CITOCINAS  
  RECEPTORES  DE  CITOCINAS  

Citocina  

Reconhecimento  por  receptor  

Transdução  de  sinal  

Alteração  da  expressão  gené.ca  

na  célula  alvo  

FUNÇÃO  
  RECEPTORES  DE  CITOCINAS  

Famílias  de  receptores  de  citocinas  

hematopoie.nas   interferons   TNF      Superfamilia   Quimiocinas  

Imunoglobulinas  
SCID  –  IMUNODEFICIÊNCIA  COMBINADA  GRAVE  

•   Deficiência  total  ou  parcial  de  linfócitos  

 
•   Suscep.bilidade  grave  a  infecções  
•   bacterianas  
•   virais  

•   Deficiência  na  imunidade  adapta.va  

 
•   Baixa  produção  de  an.corpos  

A  forma  mais  comum  (45%)  é  ligada  a  deficiência  em  receptores  de  citocinas.    
  CITOCINAS  NA  CLÍNICA  MÉDICA  

SCID  –  IMUNODEFICIÊNCIA  COMBINADA  GRAVE  

Deficiência  na  Cadeia  Gama  Comum  (gamma-­‐c)  

Sinalização    
CompromeWda:  
 
IL-­‐2,    
IL-­‐4,  
IL-­‐7,    
IL-­‐9,  
IL-­‐15  
IL-­‐21.  

•   FALÊNCIA  no  desenvolvimento  e  a.vação  do  sistema  imune.  

•   AUSÊNCIA  total  ou  parcial  de  Linfócitos  T  e  células  NK  
        USO  DE  CITOCINAS  NA  CLÍNICA  MÉDICA  
Uso  Terapêu.co  de  Citocinas  
 

1)  Interferon  no  tratamento  de  doenças  virais,  tumores;  

2)  A.var  leucócitos  em  pacientes  imunodeficientes;  

3)  Inibidores  de  citocinas  em  doenças  autoimunes.  
   (an.  TNF  no  tratamento  de  artrite  reumatóide)  
4)  Inibidor  de  TNF  em  sepse  bacteriana    
 (an.  TNF  para  eviar  choque  sép.co)  
  CITOCINAS  NA  CLÍNICA  MÉDICA  

Exemplo  

Sarcoma  de  Kaposi  

 
•   tumor  maligno  do  endotélio  linfá.co  
•   vírus  herpes  associado:  KSHV  (Kaposi's  
sarcoma  herpes  virus)  
•   Ligado  a  imunodeficiências  
AIDS,  desnutrição,  etc.  
TAREFA  para  a  próxima  aula  …  
Obrigado  …