Oncologia na era imunoterapia

- do que se trata?
Antonio Torres

Médico Oncologista Clínico

Formado UFF
Residência em Clínica Médica pelo HUCFF - UFRJ
Residência em Oncologia Clínica pelo HUCFF - UFRJ
Médico Oncologia D’Or
Contexto histórico

Rudolf Virchow
1863 - Descreve infiltrados
inflamatórios em tumores
 William Coley - Nascimento da imunoterapia

https://chipsahospital.org/coleys-toxins-the-history-
of-the-worlds-most-powerful-cancer-treatment/

1891 - Observou a regressão de tumores ósseos após a

injeção de Streptococus Pyogenes em tumores ósseos

Toxina de Coley - S. pyogenes e S. marcescens

http://discovermagazine.com/2016/april/11-germ-of-an-idea
Imunoterapia - linha do tempo

http://www.discoverymedicine.com/Claudia-Voena/2016/02/advances-in-cancer-immunology-and-cancer-immunotherapy/
Imunoterapia - linha do tempo

The Journal of Clinical Pharmacology 2017, 57(S10) S26–S42

 Imunoterapia - linha do tempo
Aprovações FDA em 2018

Pembrolizumab + Quimioterapia em câncer de pulmão não-pequenas células

Pembrolizumab e Atezolizumab em câncer urotelial metastático
Nivolumab em câncer de pulmão pequenas células após progressão
Ipilimumab em câncer colorretal metastático com MSI-H
Pembrolizumab em Linfoma de grandes células B mediastinal refratário
Pembrolizumab com câncer cervical metastático após progressão com PD-L1 positivo
Nivolumab + Ipilimumab em câncer de rim metastático
Durvalumab em câncer de pulmão não-pequenas células estádio III

2019 - Câncer de mama triplo negativo ………..

 Hallmarks
Processos formadores da carcinogênese

Papel do sistema imunológico cada vez mais claro

Tumor consegue “escapar” a ação do sistema imunológico

Hallmarks of Cancer: The Next Generation https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(11)00127-9

 Sinapse Imunológica

Células apresentadoras de antígeno

(APC) apresentem antígenos para T
CD8

Expressão e interação entre CD 80/86

na APC e CD 28 no T CD8

Cascatas de sinalização e
produção de citocinas pró-
inflamatórias - IL-12, IFN

Expressão de CTLA4 e PD1 pelo T

Reconhecimento dos CD8 modula a resposta imune
antígenos “self” e “non-self”

Copyrights apply
 IMUNOEDIÇÃO

3 fases - EEE

Eliminação

Ação conjunta entre a imunidade inata

e adaptativa

Destruição dos tumores em

desenvolvimento

Se eficaz, o tumor é
eliminado

Clones resistentes

Imunoedição - mecanismo de
supressão tumoral extrínseco, que só
se inicia após a transformação
maligna da célula, após os
mecanismos intrínsecos falharem. Fase de equilíbrio
 IMUNOEDIÇÃO

Equilíbrio

Clones resistentes aos mecanismos da

fase de eliminação

Células T, IL-12 e IFN gama

Células tumorais se mantém em

dormência

Prevenindo o crescimento dos

clones resistentes

Imunoedição - mecanismo de
supressão tumoral extrínseco, que só
se inicia após a transformação
maligna da célula, após os Nessa fase ocorre a edição da imunogenicidade
mecanismos intrínsecos falharem.
 IMUNOEDIÇÃO

Nessa fase ocorre a edição da

imunogenicidade

Pressão seletiva sobre células com

instabilidade genômica

Clones deixam de ser

reconhecidos pelas células do
sistema imunológico

Induzem estado de
imunossupressão no
dição - mecanismo de
microambiente tumoral
ão tumoral extrínseco, que só
após a transformação
da célula, após os
mos intrínsecos falharem.
Tornam-se insensíveis aos mecanismos
efetores

EEE - Eliminação Equilíbrio Escape

Escape
 IFN, Interleucinas, BCG
Vacinas
Abordagem
Vírus oncolíticos
terapêutica
- Aumentam a ação das
células imunológicas
contra o tumor Terapia celular

Anti PD-1 mAb

Anti PD-L1 mAb
- Sem efeito citotóxico
direto

Terapias têm como alvo diferentes

componentes da relação entre o
sistema imune e o tumor

Aumentam a ação das células

imunológicas contra o tumor

Não tem efeito citotóxico direto

Hallmarks of Cancer: The Next Generation https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(11)00127-9

 Inibidores de Checkpoint
Mecanismos para limitar a estimulação do sistema imunológico após ativação por
antígeno

Manutenção da homeostase tecidual

Via CTLA4
Inibidores de Checkpoint
Via PD-1 e PD-L1
 Prêmio Nobel em Medicina e Fisiologia 2018

https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2018/press-release/, acessado em 15/10/2018

https://www.theverge.com/2018/10/1/17923022/nobel-prize-medicine-physiology-james-allison-tasuku-honjo-cancer-immunotherapy
 Inibidores de Checkpoint
Anti-CTLA4
Ipilimumab

Anticorpos monoclonais Anti-PD-1

Nivolumab
Pembrolizumab

Anti-PD-L1
Durvalumab
Avelumab
Atezolizumab
 Inibidores de Checkpoint
Uso isolado
Anti-CTLA4 Melanoma metastático e adjuvante
Câncer de pulmão não pequenas células metastático e
Ipilimumab adjuvante
Câncer de rim
Câncer de bexiga
Câncer de cabeça e pescoço
Tumores ginecológicos
Câncer de estômago
Anticorpos monoclonais Anti-PD-1
Tumores com instabilidade de microssatélite
…

Nivolumab Combinação Ipilimumab

Pembrolizumab + Nivolumab
Melanoma
Câncer de rim
Anti-PD-L1 Câncer de pulmão metastático

Durvalumab
Combinação
Avelumab Pembrolizumab +
Quimioterapia
Atezolizumab
Câncer de pulmão metastático
Câncer de pulmão estágio IV
Sobrevida Global - Durvalumab Câncer de Pulmão estágio III

1.0
Probabilidade de Sobrevida

0.9 83.1%
0.8
0.7
66.3%
0.6 75.3%
Global

0.5
0.4 55.6%
0.3
0.2
0.1
0.0
Durvalumab
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45
Tempo da randomização
No. at Risk Placebo
Durvalumab 476 464 431 415 385 364 343 319 274 210 115 57 23 2 0 0
Placebo 237 220 198 178 170 155 141 130 117 78 42 21 9 3 1 0
*Median duration of follow-up for OS was 25.2 months (range 0.2–43.1)

†Adjusted for interim analysis
NR, not reached
 O que mudou no tratamento do melanoma

N Engl J Med 2017; 377:1345-1356 DOI: 10.1056/NEJMoa1709684.

Inibidores de Checkpoint - efeitos adversos

Efeitos adversos relacionados a terapia são denominados eventos adversos imuno-

relacionados (IRAE)

Eventos sistêmicos

Causas ainda não são bem conhecidas

IRAEs associados a Ipilimumab - em geral mais graves

Inibidores de Checkpoint - efeitos adversos
Mecanismos ainda não são
completamente conhecidos

Postow, M. A., Sidlow, R., & Hellmann, M. D.. Immune-Related Adverse Events Associated with Immune

Checkpoint Blockade. New England Journal of Medicine, 378(2), 158–168 (2018)

Inibidores de Checkpoint - efeitos adversos

Postow, M. A., Sidlow, R., & Hellmann, M. D.. Immune-Related Adverse Events Associated with Immune

Checkpoint Blockade. New England Journal of Medicine, 378(2), 158–168 (2018)

Inibidores de Checkpoint - efeitos adversos
Mais comuns:

Fadiga, mais frequente com Ipilimumab

Dermatológico: Rash cutâneo e Vitiligo (associado a resposta em Melanoma?)

Colite/Diarreia: Mais comuns com Ipilimumab, mais tardios. Diagnóstico diferencial

difícil

Pneumonite: Também mais comuns com Ipilimumab. Diagnóstico diferencial difícil e

fundamental, especialmente infecções e malignidade. Potencialmente grave.

Endocrinopatias:
Doenças autoimunes da Tireóide: Hipotireoidismo mais comum com anti-PD-1.
Início insidioso, com fadiga.
Requer reposição com hormônios tireoidianos
Hipofisite mais comum Ipilimumab.
Adrenalite
Diabetes Mellitus tipo 1

Mais raros: Miocardite, Nefrite, Guillain-Barré, Miastenia Gravis, Síndrome de

Encefalopatia Posterior Reversível, entre outras
Inibidores de Checkpoint - efeitos adversos

Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: American Society of Clinical Oncology
Clinical Practice Guideline
Julie R. Brahmer, Christina Lacchetti, Bryan J. Schneider, Michael B. Atkins, Kelly J. Brassil, Jeffrey M. Caterino, Ian Chau, Marc S. Ernstoff, Jennifer M.
Gardner, Pamela Ginex, Sigrun Hallmeyer, Jennifer Holter Chakrabarty, Natasha B. Leighl, Jennifer S. Mammen, David F. McDermott, Aung Naing, Loretta J.
Nastoupil, Tanyanika Phillips, Laura D. Porter, Igor Puzanov, Cristina A. Reichner, Bianca D. Santomasso, Carole Seigel, Alexander Spira, Maria E. Suarez-
Almazor, Yinghong Wang, Jeffrey S. Weber, Jedd D. Wolchok, John A. Thompson, and in collaboration with the National Comprehensive Cancer Network
Journal of Clinical Oncology 2018 36:17, 1714-1768 
Por fim, mas não menos importante
• Paciente com melanoma metastático para fígado, iniciou há 5 meses
tratamento com ipilimumabe e nivolumabe.
 Continuando…

• Paciente evoluiu com vitiligo associado ao tratamento e hipotireoidismo.

Seguiu bem, com sintomas controlados com Puran 75 mcg jejum.

• Há 2 semanas evoluiu com tosse seca, seguida de tosse secretiva.

Inicialmente não passou tais sintomas para médico assistente por
considerar pouco importantes.

• Piora progressiva da tosse e inicio de dispneia, inicialmente aos grandes

para médios esforços, no momento aos pequenos esforços. Procura
emergência do hospital particular que você dando plantão com dispneia,
taquipneia, uso de musculatura intercostal, cianose central, SAT 83% AA.
Realizada TC de tórax
Imunoterapia: O que eu preciso saber em
termos de manejo de sintomas?

Toxicidade?

DOENÇA AUTO IMUNE

• Quais são as hipóteses diagnósticas neste caso a serem pensadas?
• Pneumonite é a principal hipótese mas deve-se excluir infecção. Na pratica
essa exclusão nem sempre é tão simples e avaliação em conjunta de
pneumo, onco e infecto pode ser necessária.
• No caso da TC, após ser descartada infecção, não houve melhora com
pulsoterapia. Iniciado imunossupressor com ótima resposta

Pós Pré
Imunoterapia além do Inibidores de Checkpoint

Terapias substituídas

• Interleucina 2 - Por anos terapia padrão para Melanoma e alguns

tumores renais
• Interferon - Melanoma - substituído pelas terapias modernas - mais
eficazes e menos tóxicas;
 Terapias ainda atuais:

BCG intravesical
- Utilizado há cerca de 40 anos como tratamento do câncer de bexiga inicial
- Forma atenuada do M. bovis
- Agente mais utilizado na terapia intravesical do câncer de bexiga não
músculo invasivo de alto risco e carcinoma in situ - Reduz o risco de
recorrência e de progressão
 Terapias “Futuras”:

• Terapia celular: CAR-T Cell

• Terapia viral - Oncovírus

• Vacinas