17/03/2019

UNIVERSIDADE REGIONAL INTEGRADA DO ALTO URUGUAI E DAS MISSÕES

CAMPUS DE SANTO ANGELO
CURSO DE FARMÁCIA
TECNOLOGIA FARMACÊUTICA

Propriedades Tecnológicas – Caracterização Tecnológica

Pré Formulação
Morfologia
Parte 4
Granulometria (tamanho de partícula)
Densidades de partícuas
Empacotamento particular
Compactabilidade/Compressibilidade
Prof. Ms. Romeu Nedel Hilgert Umidade
2019/I

1 2

1. Caracterização em termos de partícula

Forma de partícula

A. Análise morfológica:

1. Microscopia óptica (MO);

2. Microscopia eletrônica de varredura (MEV).

3 4

1. Caracterização em termos de partícula 1. Caracterização em termos de partícula

A. Morfologia A. Morfologia
1. Microscopia óptica (MO): 2. Microscopia eletrônica de varredura (MEV):

Formato e tamanho;
Análise da superfície de partículas e cristais micro
e nanométricos;

Dimensões na ordem de µm.

Dimensões na ordem de nm.

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1. Caracterização em termos de partícula 1. Caracterização em termos de partícula

A. Morfologia
A. Morfologia
Microscopia Óptica X Microscopia Eletrônica de Varredura
Microscopia Óptica X Microscopia Eletrônica de Varredura

7 8

1. Caracterização em termos de partícula 1. Caracterização em termos de partícula

B. Granulometria:
B. Granulometria:
1. Tamisação
Faixas granulométricas – tamisação (F. Bras. IV): Partículas > 75 µm.

1. Tamisação;
2. Microscopia óptica;
3. Difração de laser.

9 10

1. Caracterização em termos de partícula 1. Caracterização em termos de partícula

B. Granulometria: B. Granulometria:
1. Tamisação Histograma de distribuição granulométrica 2. Microscopia óptica
FERET: diâmetro correspondente à maior distância
Intervalo de Diâmetro Freqüência Percentual % Cumulativo % Cumulativo contínua da partícula (linhas paralelas ao
Probitos
Diâmetro (µm) Médio (µm) (g) (g%) Passagem Retenção
perímetro projetado);
Martin Martin
SOMATÓRIO: MARTIN: diâmetro da partícula a meia altura
(dividir partícula em 2 partes iguais e definir).

Probitos é uma conversão estatística dos valores da Feret

Feret
*valores dependentes da orientação e forma da
freqüência cumulativa percentual que permite a partícula.
retificação da curva sigmóide e a análise dos resultados
a partir de regressões lineares;
frequência (%)

Estabelecer classes e contar número de partículas por classe

A partir da equação da reta, calcular o diâmetro
médio (50% ou probito 5) e a média aritmética Classe média nº partículas % de partículas Acumulado
(d50% - d16% = d84% - d50%) ou a média
tamanho de partícula (micrometros) geométrica (d50% / d16% = d84% / d16%)
0–5 2,5 48 6,5 6,5
6 – 10 7,5 80 12 18,5

11 12

2
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1. Caracterização em termos de partícula 1. Caracterização em termos de partícula

B. Granulometria: B. Granulometria:
2. Microscopia óptica 3. Difração de laser
 Análise de dados:
Partículas de 1 mm a 1 nm;

Partículas suspensas em líquido ou ar;

Meio líquido – não solvente com uso de agitação e ultrassom;
Histograma por classe ⇒ % de partículas

Requer equipamentos específicos para o tamanho de partícula a ser
analisado:
Diâmetro médio
 1 mm – 1 µm (Difração de Fraunhofer)
 1 µm – 1 nm (Espectroscopia de correlação fotônica – PMB - dh).
Acumulado em Linha ⇒ % de partículas

logDiâmetro médio

13 14

1. Caracterização em termos de partícula 1. Caracterização em termos de partícula

B. Granulometria: B. Granulometria:
3. Difração de laser: 3. Difração de laser: Equipamento: Difratômetro de laser
Funcionamento:

Feixe de laser (He/Ne) atinge a amostra de partículas – não deve estar
agregada – provocando a difração;

Luz dispersa é focalizada, por meio de lentes, diretamente para o

fotodetector;

Fotodetector transforma o sinal em termos de diâmetro de área ou

volume equivalente;

Em líquido – dispersa com agitação e ultra-som;

À seco – rotor dispersa o pó sob aspiração – análise rápida e pode ter

erros.

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1. Caracterização em termos de partícula Distribuição do tamanho de Partícula

B. Granulometria:
 Propriedades F-Q: textura, estabilidade, fluxo, empacotamento,
3. Difração de laser: Análise de dados: propriedades interfaciais, agregação.
 Propriedades biofarmacêuticas: solubilidade, velocidade de dissolução,
biodisponibilidade.

Tamanho de
Exemplo
partícula (µm)
0,5 – 10 Suspensões, emulsões finas
Emulsões grosseiras, partículas de
10 – 50
suspensões floculadas
50 – 100 Pós finos
150 – 1.000 Pós grosseiros
1.000 – 3.360 Tamanho ‘granular

d(0,1) – diâmetro referente ao percentil 10% d ( 0 ,9 ) − d ( 0 ,1 ) µm = 10-6m Soluções = dispersão molecular

d(0,5) – média aritmética da distribuição (P50%) SPAN =
d(0,9) - diâmetro referente ao percentil 90%
d ( 0 ,5 ) 17 18

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Tamanho de partícula – Distribuição

Tamanho de partícula - Dimensões
Comparar as características de dois ou mais pós
Esfera  diâmetro facilmente expresso
Histograma: Intervalos de partículas de tamanhos diferentes
Partículas assimétricas  diâmetro da esfera equivalente
(superfície, diâmetro ou volume)

ds = diâmetro superficial: diâmetro de uma esfera que tem a mesma área

superficial da partícula. Métodos de adsorção.

dv = diâmetro volumétrico: diâmetro de uma esfera que tem o mesmo volume da

partícula. Contadores Coulter.
Distribuição simétrica  curva normal
dp = diâmetro projetado: diâmetro de uma esfera que tem a mesma área Distribuição assimétrica  curva log normal
observada que a partícula vista pelo seu plano mais estável. Microscopia. Distribuição bimodal

dst = diâmetro de Stokes: diâmetro de uma esfera que tem a mesma velocidade de Comparações mediante tratamento estatístico = numero elevado de
sedimentação que a partícula. Pipeta de Andreassen. dados experimentais
19 20

Tamanho de partícula
Tamanho de partícula
 Emulsões, suspensões ou pós;
Microscopia
Tipo de diâmetro  método de determinação  Nônio graduado
Optica
 Contagem de mínimo 500 partículas
 Visualização da partícula e distinção de aglomerados
Na prática: coleção de partículas  polidispersão
 Método demorado
Amostragem – Ponto Crítico!
Conhecer os diâmetros e a fração em MO: Preparação da lâmina  evitar a análise de aglomerados (subjetivo)
Diâmetro Médio
peso ou número de cada diâmetro MEV: fixar amostra em suporte de aluminio e metalizar com filme de ouro.
MET: fixadas em resina, seccionadas com micrótomo, colocadas em grade metálica
e revestidas com liga metálica.
Métodos de determinação e análise do tamanho de partícula:
1. Microscopia
2. Tamisação
3. Sedimentação
4. Volume
5. Dispersão da luz

21 22

Tamanho de partícula Tamanho de partícula

Microscopia – escolha de um padrão de medida
Microscopia – escolha de um padrão de medida

Diâmetro de Martin  é o comprimento do segmento de uma reta imaginária

que divide a partícula em duas partes;

Diâmetro da Area Projetada  diâmetro de uma esfera cuja área é igual a da

partícula;

Diâmetro de Feret  Distância entre dois planos paralelos que tangenciam a

partícula em uma distância fixada arbitrariamente.

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Tamanho de partícula Série de Tamises calibrados:

Tamanho de partícula
Tamisação • Tamises = malhas com aberturas padronizadas. Classificação das partículas em função do tamanho
• Coluna de 6-8 tamises com malhas de tamanho Tamisação
Técnica simples e rápida, Segundo Farm. Bras. IV ed.
crescente (mais fino em baixo).
exige grande quantidade de • Progressão de abertura baseado em um fator
amostra prédeterminado (2√2 ou √2). Pó Grosso
Todas as partículas atravessam 1,77 mm e no máximo,
• Emgrego do peso para estimar o tamanho (massa 40% pelo tamis de 250 µm.
retida no tamis).
Pó moderadamente Todas as partículas passam pelo tamis 710 µm e, no
• O pó é colocado no topo da coluna e o conjunto é
grosso máximo, 40% pelo tamis 250 µm.
submetido à vibração mecânica por tempo
determinado em estudo prévio. Todas as partículas passam pelo tamis 355 µm e, no
• Determinação do tempo: (menos de 0,2% da amostra Pó semi-fino
máximo 40% pelo tamis de 180 µm.
passe o tamis em intervalos de 5’).
Pó fino Todas as partículas passam pelo tamis 180 µm.
Pó finíssimo Todas as partículas passam pelo tamis 120 µm.

45
5
25 26

Tamanho de partícula Tamanho de partícula

Sedimentação Volume - Contador Coulter
Passagem da partícula suspensa em líquido condutor
Relaciona a velocidade de queda da partícula com seu tamanho.
através de um orifício com eletrodos em ambos os
lados.
Tendência das partículas suspensas em depositarem-se no fundo do recipiente por ação
da gravidade – Lei de Stokes
O pó é disperso em uma solução de eletrólitos de
modo a obter uma suspensão muito diluída.
Diâmetro de Stokes
Diâmetro de uma partícula medido durante a sedimentação, a Quando uma partícula ocupa o espaço do orifício é
velocidade constante, em condição de fluxo laminar. gerado um pulso de voltagem proporcional ao volume
da partícula.
Pipeta de Andreasen
Alíquotas são colocadas em uma proveta e mede-se o tempo Vantagens: Desvantagens:
de sedimentação em função da altura 4.000 part/segundo Custo elevado
Diferenciar aglomerados

27 28

Tamanho de partícula Tamanho de partícula Dispersão da luz

Dispersão da luz

Interação da partícula com a luz laser

Partículas suspensas no ar ou líquido imiscível.

Espalhamento – difração de raio laser.
Ângulo de difração é proporcional ao tamanho da partícula.

Uso de equipamentos automatizados

29 30

5
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Tamanho de partícula, forma e área superficial:

Área Superficial:

• Método de adsorção  quantidade de um gás (N2 ou He) ou líquido é Qual o método ideal? Como escolher?
adsorvido sobre uma amostra de pó, formando uma monocamada.
Propriedades das partículas do pó.
Tipo de informação que se procura da distribuição
Respeitar o tamanho de partícula de cada método
Custo e tempo
BET (Brunauer, Emmet, Teller – 1938)
Determinar a distribuição do tamanho de partículas de um pó em um
ambiente que se assemelhe, ao máximo, às condições nas quais o pó será
processado ou manipulado

• Método de permeabilidade de gases  resistência ao fluxo de um fluido Ex.: produção de comprimidos por compressão direta
através do leito de pós. Tamisação a seco e Microscopia

Quanto maior a área superficial, maior a

resistência e menor a permeabilidade.

31 32

1. Caracterização em termos de partícula 1. Caracterização em termos de partícula

C. Umidade: C. Umidade:

Métodos de avaliação da umidade presente nas partículas: 1. Gravimétrico:

 Estufa ou balança de infravermelho;
1. Gravimetria;  Manter aquecido o pó até massa constante.
2. Titulometria.  Perda por dessecação (PPD)

2. Titulométrico:
• Requer pequena quantidade de amostra;
• Equipamento específico e reagente comprado pronto – Karl-Fisher;
• Quantifica também a água de hidratação.

33 34

2. Caracterização em termos de propriedades físicas dos pós

2. Caracterização em termos de A. Área superficial e porosidade:
propriedades físicas dos pós

Importância: a dissolução de um sólido é dependente da área superficial
e da quantidade e tamanho de poros.
Análises que necessitam de maior volume de amostra;

Área superficial: adsorção de gás na amostra (nitrogênio) – quanto maior a
superfície específica, maior a adsorção.
Parâmetros avaliados:

Porosidade: dessorção do gás ou porosímetro de mercúrio
A. Área superficial e Porosidade;
B. Densidades: real e aparente;
C. Fluidez.

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6
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2. Caracterização em termos de propriedades físicas dos pós

2. Caracterização em termos de propriedades físicas dos pós
B1. Densidade real:
B2. Densidade aparente: m
d=

Densidade do material excluindo-se área entre partículas e poros; v

Picnômetro de hélio. Densidade bruta ou aerada (db)
• Massa constante – em proveta;
• Volume constante – encher recipiente de volume e massa
conhecidos.

Densidade de compactação (dc)

• Encher a proveta e usar “Tap density” para compactar;
• Encher aos poucos um recipiente de volume constante com
batidas freqüentes.

37 38

2. Caracterização em termos de propriedades físicas dos pós 2. Caracterização em termos de propriedades físicas dos pós

B2. Densidade aparente: C. Fluidez (fluxibilidade):

Equipamento: Tap density (volúmetro de compactação)

É a capacidade de um sólido fluir (escoar) em um determinado
equipamento ou processo;

É afetada por propriedades físicas dos pós como granulometria,
morfologia, superfície e umidade e pelas características do
equipamento onde o pó deve fluir;

As propriedades de fluxo têm grande impacto desde a mistura,
transporte do pó, enchimento de cápsulas e compressão de
comprimidos.

39 40

2. Caracterização em termos de propriedades físicas dos pós 2. Caracterização em termos de propriedades físicas dos pós

C. Fluidez (fluxibilidade): C. Fluidez (fluxibilidade):

Características de um pó com bom fluxo: Tipos de escoamento:
Ex.: Fluxibilidade de pós em bins.

Área superficial baixa;

Esféricas e com superfície lisa;

Não higroscópicas;

Alta densidade;

Grandes (partículas < 50 µm – fluxo deficiente).

Fluxo em massa Fluxo em funil Arco “rat-hole” Segregação

41 42

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2. Caracterização em termos de propriedades físicas dos pós 2. Caracterização em termos de propriedades físicas dos pós

C. Fluidez (fluxibilidade): C. Fluidez (fluxibilidade):

Tipos de escoamento: Avaliação do empacotamento particular:
Fricção nas paredes. Índice de compressibilidade (IC) - Índice de Carr:

É causada pela fricção das partículas escoando.

É medida em “shear cell” (células de cisalhamento).
 dc − db  dc = densidade de compactação
IC =   ⋅100 db = densidade bruta
 dc 

IC Fluxo
5-12 Excelente
12-18 Bom
18-21 Aceitável
21-35 Deficiente
35-38 Muito deficiente
43 > 40 Péssimo 44

2. Caracterização em termos de propriedades físicas dos pós 2. Caracterização em termos de propriedades físicas dos pós

C. Fluidez (fluxibilidade): C. Fluidez (fluxibilidade):

Avaliação do empacotamento particular: Determinação da fluidez:
Fator de Hausner (FH): Ângulo de repouso:

Está relacionado com o coeficiente de fricção interparticular e depende do tamanho e

forma das partículas.

Medida importante que leva em consideração:
Quanto maior o FH menor é a fluidez.  Fricção entre partículas;
 Densidade;
 Tamanho e formato.
FH = dc
O ângulo diminui com o aumento
dc = densidade de compactação
db do fluxo;
db = densidade bruta

Ângulos < 25 º - bom fluxo;

Ângulos > 40 º - fluxo deficiente.

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2. Caracterização em termos de propriedades físicas dos pós

Compactabilidade/Compressibilidade:
C. Fluidez (fluxibilidade):
Fármaco puro e/ou combinado com excipientes

FLUXO LIVRE Compactabilidade  habilidade de um leito de pó em formar um comprimido;

Compressibilidade  habilidade de um leito de pó de decrescer o seu volume sob

Mistura pelo movimento das partículas; pressão

Armazenamento e transporte – segregação.

Testes compressionais
Tempo de mistura
COESIVAS Força de compressão  curva força vs tempo
Avaliação da dureza (resistência ao esmagamento)

Dificilmente ocorre segregação.

Maior dificuldade em obter mistura homogênea. Propriedades Compressionais:
- Material plástico – ideal para comprimidos
A fluidez pode ser alterada por mistura de pós ou através da modificação do - Material elástico – laminação em comprimidos
equipamento. - Material fragmentativo – friabilidade em comprimidos
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