FARMACO
MÓDULO XVI
PSICOFARMACOLOGIA
NEUROTRANSMISSÃO QUÍMICA
 Etapas
1.Despolarização
2.Condução do impulso nervoso pela fibra
3.Chegada do impulso nervoso ao terminal sináptico
4.Abertura de canais de ca voltagem dependentes
5.Influxo de ca
6.Exocitose dos nt: vesículas são deslocadas
7.Interação NT-receptor pós-sináptico causando abertura
de canais iônicos NT dependentes = efeito do NT
Após exercer seu efeito, os NT podem seguir por 2
caminhos: metabolização (enzimas específicas), receptação
(transportador específico no neurônio pré-sináptico).
 Local de ação dos fármacos
1.Neurônio pré-sináptico
- potencial de ação na fibra pré-sináptica
- síntese do NT: fármacos podem interferir de forma + ou -
- armazenamento: o fármaco pode impedir o
armazenamento de um NT, fazendo com que ele seja
degradado
- metabolismo: fármacos podem ↓ a degradação de NT ↑
sua concentração
- liberação: fármaco ↑ o potencial de ação, o influxo de ca
e a liberação de NT
2.Receptor pós-sináptico
- agonista: fármaco se liga ao receptor e o ativa
- antagonista: fármaco se liga ao receptor inibindo sua ação
3.Fenda sináptica
- recaptação
- degradação: fármacos podem fazer bloqueio da
degradação enzimática fazendo com que o NT continue na
fenda sináptica interagindo com o receptor
4.Receptor pré-sináptico
- agonista: fármacos agonistas do receptor pré-sináptico,
farão feedback negativo, e diminuirá a liberação do NT
- antagonista: fármacos antagonistas do receptor pré-
sináptico, aumentarão a libração do NT
NEUROTRANSMISSÃO NORADRENÉRGICA
Tirosina é precursora da noradrenalina.
Tirosina é capturada > convertida em L-dopa > dopamina >
norepinefrina > epinefrina (medula adrenal, não tem no
SNC)
Dopamina vai para as vesículas > se transforma em NE.
**se ficar presente no citoplasma é degradada
Após potencial de ação, NE é liberada e pode:
- ligar se ao receptor pós-sináptico
- interagir com auto-receptor: feedback negativo, após
serem ativados, diminuem a liberação do NT
- ser recaptada: NET transportador, e então ser novamente
envesicada ou, degrada pela MAO.
**autoreceptor: receptor para NT presente no mesmo
neurônio onde foi sintetizado
**heteroceptor: receptor para NT presente em neurônio
onde o NT não foi sintetizado
 Receptores
Pós-sinápticos
- alfa 1, beta 1 e 2
- acoplados a proteína G, são receptores de efeito
**efedrina: agonista de alfa 1: simpatomimético
Pré-sináptico
- alfa 2
- receptor de regulação
- ↓ cAMP
**clonidina: agonista de alfa 2: simpatolítico de ação
central
NEUROTRANSMISSÃO SEROTONINÉRGICA
Serotonina é sintetizada a partir do triptofano > 5-
hidroxitriptamina (serotonina)
Serotonina é armazenada em vesículas.
Quando ocorre o potencial de ação, são abertos canais de
cálcio voltagem dependentes, vesículas são deslocadas e 5-
HT sofre exocitose.
Após ser liberada a 5-HT tem três caminhos:
- auto-receptor
- capturação (SERT): impede a degradação
- receptor pós-sinático
- degradação (monoaminoxidase - MAO)
 Receptores
- 5-HT1a: antidepressivo, núcleo magno da rafe
- 5-HT1d: receptor pré-sináptico
HIPOTESES BIOLÓGICAS DA DEPRESSÃO
 Hipótese monoaminérgica
Pacientes depressivos tem pouca liberação de 5-HT >
desenvolvem como adaptação muitos receptores nos
neurônios pré e pós-sinápticos.
Tratamento se basearia em aumentar a quantidade de 5-HT
na fenda sináptica, supostamente relacionada ao humor.
Evidências farmacológicas
- IMAO: bloqueia a receptação: ↑humor
- ADT: aumenta o estoque: ↑humor
- RESERPINA: inibe o armazenamento: ↓humor
- eletroconvulsoterapia: aumenta as respostas do SNC às
monoaminas: ↑humor
Inconsistências
- anfetaminas e cocaína que potencializam a transmissão de
monoaminas não tem ações antidepressivas
- levodopa aumenta a síntese de NE e DA mas não tem
efeito sobre quadros depressivos
- resposta a placebo por parte considerável de pacientes
- falha terapêutica em 1/3 de pacientes
FÁRMACOS ANTIDEPRESSIVOS
1960: imipramina, amitriptilina, nortriptilina
 Classificação
- Inibidores da monoaminoxidase (IMAO)
- Antidepressivos tricíclicos (ADT)
- Inibidores seletivos da recaptura de serotonina (ISRS)
- Antidepressivos heterocíclicos (múltiplos mecanismos de
ação)
1.IMAO
Existem dois tipos de enzima: MAO-A e MAO-B.
- MAO-A: relacionada ao metabolismo de NE e 5-HT.
Presente no intestino, fígado, SNC
- MAO-B: relacionada ao metabolismo de DA, outras aminas
Presente principalmente no intestino.
IMAO clássicos
Primeiros fármacos desenvolvidos, eram não seletivos e se
ligavam irreversivelmente as MAO: tinham efeito
terapêutico de 4 semanas, logo efeitos irreversíveis
também.
Fenelzina
Tranilcipromina

1980: fármacos mais específicos, com menos efeitos Novos fármacos

adversos: fluoxetina, paroxetina, sertralina São seletivos a MAO-A e se ligam de maneira reversível a
enzima.
1990: fármacos que atuam em mais de um NT (5-HT, DP, Bloqueiam NE e 5HT.
NE): escitalopram, duloxetina Tratamento de depressão.

2000: surgiram fármacos agonistas 5-HT1A, e antagonistas Inibidores seletivos a MAO-B

5-HT1D Bloqueiam DA.
Tratamento de Parkinson.
 Ação
Efeitos IMAO-A
Não tem efeito terapêutico imediato: janela terapêutica.
↑níveis de NE, 5-HT e DA (efeito menor)
Em um primeiro momento, os fármacos aumentam a Tratamento crônico
concentração de 5-HT na fenda, entretanto existem muitos Janela terapêutica: 2-3 semanas
receptores tanto no neurônio pós-sináptico quanto no pré.
Essa 5-HT então se ligará aos receptores pré-sinápticos, Efeitos colaterais
fazendo um feedback negativo, diminuindo a sua liberação. - hipotensão postural
- ganho de peso
Ao longo do tempo, com o aumento da concentração de 5- - efeitos anticolinérgicos: boca seca, visão turva, disfunção
HT na fenda, o sistema se adaptará, diminuindo o número sexual
de receptores pré-sinápticos, que fazem o feedback, assim
cada vez mais quantidade de NT será liberada e poderá agir Interações medicamentosas
no neurônio pós-sináptico, e então o fármaco começará a Reação do queijo
apresentar seus efeitos. -IMAO + tiramina: crises hipertensivas e hemorragia
intracraniana
 Efeitos adversos Exocitose da NE do botão terminal > aumento da atividade
simpática
- 5-HT3: centro do vômito > náuseas e vômito Fontes de tiramina: queijos, cerveja, leite

- 5-HT2: núcleo da base > irritação IMAO não pode ser usado com outro antidepressivo.
área límbica > ansiedade Quando for necessário trocar a medicação é preciso
medula espinhal > diminuição do libido esperar um prazo de 2 semanas, para evitar a síndrome
núcleo da base > insônia serotoninérgica.

2.Antidepressivos Tricíclicos

Fármacos com ação antidepressiva mais potentes:

principais.
Usados para tratamento de depressão leve a grave. Superdosagem por ADT:
- pode ocorrer com suprimentos por 1-2 semanas
Exemplos: clomipramina, imipramina, amitriptilina, - superdosagem/suicídio: delírio + convulsão, coma,
nortriptilina. depressão respiratória
O que difere entre eles é a potência terapêutica e - morte devida a bloqueio cardíaco progressivo
intensidade de reações adversas. - tentativa de suicídio: em geral em combinação com outras
drogas (ex: benzodiazepínicos)
Efeito terapêutico
Contraindicações relativas dos ADTs
Só é conseguido a partir de 100mg, abaixo são doses
sedativas. - glaucoma de ângulo fechado
- íleo paralítico
Principal mecanismo: inibição dos transportadores de 5-HT - alargamento de próstata
(SERT) e NE (NET), favorecendo a interação dos NT com - arritimias cardíacas com bloqueio de ramo
seus receptores. - epilepsias e propensão para convulsões
- distúrbios de equilíbrio
Aumento de 5-HT na fenda por inibir a receptação +
aumento da liberação. Usos clínicos

Efeitos adversos - transtornos depressivos

- transtorno de pânico
Devido a sua capacidade de ação em outros sistemas são - TDAH
chamadas “drogas sujas”. - fobias
- TP obsessivo-compulsivo
H1 - dor neuropática
Interação com receptores histaminérgicos: ADT são
antagonistas dos H1 > ganho de peso, sonolência. 3.Inibidores da receptação de monoaminas

M1 NT alvo dependente da dose do medicamento.

Interação com receptores muscarínicos (Ach): ADT são
antagonistas dos M1 > constipação, borramento visual, 4.ISRS
boca seca (xerostomia), sonolência.
Mais utilizados na atualidade.
**devido aos efeitos no sistema de vigília, podem ser
usados para tratamento de insônia e sedação Vantagens sobre os ADTs e IMAOs

Alfa-1 - menos efeitos colaterais

Transmissores que regulam a RVP:
Alfa-1: vasoconstrição
Beta-2: vasodilatação
ADT: antagonista de alfa-1 > impede a ligação de NE >
impede a vasoconstrição > hipotensão, tontura,
taquicardia reflexa.
Os ADTs podem levar a episódios de mania em pacientes
com TP bipolar, para evitar tal reação adversa são utilizados
estabilizadores de humor
A intensidade dos efeitos adversos dos ADTs é maior nas
drogas mais antigas: amitriptilina (usada comumente para
sedação), clomipramina, doxepina.
- maprotililna: aumenta o potencial convulsivante
- nortriptilina: fármaco potente e com poucos efeitos
colaterais, porém com custo elevado.
- todos os fármacos podem ter efeitos sexuais
Segurança
- menos efeitos nos receptores colinérgicos
- baixa toxicidade aguda: mais seguros
- não apresentam reações com alimentos como IMAOs
Desvantagem
- custo elevado
- agressividade, violência
- náusea, anorexia e insônia
- em associação com IMAO pode levar a síndrome da 5-HT:
tremor, hipertermia e colapso cardiovascular
Perfil de ação
- dose inicial geralmente a mesma de manutenção
- início da resposta geralmente de 3-8 semanas
Mecanismo de ação
Bloqueio de SERT: inibe a recaptura de 5-HT.
Ativação da via serotoninérgica que atuará no SNC e
controle do humor.

Não são drogas seguras. Menor potência terapêutica que os ADT, pois não
Podem apresentar toxicidade. aumentam a liberação de 5-HT.
Reações adversas
- náusea/vômito: 5-HT3
- ansiedade: efeito ansiogênico, aumento da ligação da
serotonina aos receptores 5-HT2 do sistema límbico
- sonolência/insônia: interação da serotonina com 5-HT2 no
centro bulbar
- disfunção sexual: interação da serotonina na medula
espinhal
- agitação: 5-HT2 nos gânglios da base
Propriedades farmacológicas
Fluoxetina
Bloqueio de 5-HT2: menores reações adversas
Inibidor enzimático: inibe metabolismo de fármacos >
aumenta atuação
Bloqueio da recaptura de NE
Metabólito ativo: norfluoxetina, efeito prolongado, maior
meia-vida (“desmame” mais fácil)
Citalopram e fluvoxamine
Fármacos mais limpos, menores reações adversas,
teoricamente apenas inibem a receptação de 5-HT.
Escitalopram
Isômero ativo do citalopram, menos efeitos adversos.
4.Antidepressivos atípicos/heterogêneos/heterocíclicos
Classificação pelo mecanismo de ação: heterogênea >
múltiplos mecanismos de ação > menos efeitos colaterais
que os ADTs.
Principais drogas:
- venlafaxina
- bupropiona
- trazodona
- nefazodona
IRSNA
Inibidores da receptação de serotonina e norepinefrina.
Mesmo mecanismo de ação dos ADTs, porém tem estrutura
química diferente, por isso são colocados em classes
diferentes.
São drogas mais limpas, tem menos efeitos colaterais.
Venlafaxina; Milnaciprano; Duloxetina.
Inibem a recaptura de 5-HT e NA
+ potentes que os ISRS
Mais seguros que os ADTs
Efeitos colaterais semelhantes aos ISRS
Venlafaxina
Pode-se iniciar com menores doses > com menores doses já
começa a apresentar efeito terapêutico.
Uma vantagem disso é que podem ser necessárias menores
doses para o tratamento, e assim menores efeitos
colaterais, proporcionando maior adesão ao uso.
Efeitos colaterais:
- ansiedade: no início do tratamento, mas diminui com o
tratamento crônico
- náusea, insônia, sedação, tonturas
- constipação
- sudorese
- em altas doses pode causar aumento da PA
- disfunção sexual
Bupropiona
Bloqueio da receptação de NA e DA.
Inibe os sítios de recaptura de DA (ações fracas sobre 5-HT
e NA).
Estruturalmente relacionada com a anfetamina – tem
propriedades estimulantes (efeito excitatório brando) >
devido a isso aumenta o alerta, pode ser utilizado para
estudantes, motoristas.
DA é associada ao sistema de recompensa, por isso o
fármaco pode ser utilizado para pacientes que estão sobre
tratamento de abstinência de drogas.
Inibe receptores nicotínicos neurais da Ach > tratamento de
tabagismo.
**não vem sendo tanto utilizados para tratamento de
depressão
**em pacientes com possibilidade de surtos psicóticos não
se pode ser utilizado.
Vantagens:
- efeitos estimulantes
- pouca disfunção sexual
Antidepressivos Noradrenérgico e Serotonérgico
Específico (NaSE)
Mirtazapina
Bloqueio de autorreceptores α2-adrenérgicos > diminui
feedback negativo > aumenta a liberação de NE.
Bloqueio de heteroreceptores α2-adrenérgicos nas
terminações 5-HT > diminui o feedback negativo > aumenta
a liberação de 5-HT.
Aumenta disparo de céls 5-HT devido ao aumento de
liberação de NA.
Bloqueio dos receptores 5-HT2 (melhora disfunção sexual)
e 5-HT3 (diminui náusea).
Bloqueio de receptores de histamina (sedação transitória).
Há sugestões de que tem início de ação mais rápido do que
os ISRS: menor janela terapêutica.
Antagonistas dos receptores serotoninérgicos
Trazodona
Inibição fraca da receptação de serotonina.
Antagonista de:
- 5-HT1C: diminuição de feedback negativo > aumenta
liberação de 5-HT.
- 5-HT2C: diminuição do feedback negativo > aumenta Efeitos colateais:
liberação de 5-HT - diminuição de apetite
-5-HT2A: diminui efeitos colaterais. - gosto metálico
Bloqueio de α1: sedação, hipotensão postural. - acne
** α1: relacionado ao tônus vascular > bloqueado não deixa
NA agir > vaso não contrai > diminui RVP > hipotensão. Reações adversas:
- alteração de ECG
Por bloqueio intenso de 5-HT2: - diabetes insípidus
Prolonga a ereção? - fadiga muscular
Aumenta libido? - hipotireoidismo
- glomerulopatia
Nefazodona
Contraindicações:
Principal ação:
- bloqueio de 5-HT2

Menos ação α1 bloqueadora: menos sedação e priapismo

Vilazodona

Vantagem: menor janela terapêutica. Apresenta efeito

antidepressivo detectado 7 dias após o início do
tratamento.

Inibidores seletivos da Recaptação de NE

Maprotilina/Reboxetina

Pouco utilizados como antidepressivos: apresentam

efetividades em transtorno de depressão leve e moderada.
Mais utilizados para TDAH.

Mecanismo de ação:
Ativação de receptores α1 e α2 adrenérgicos pós-sinápticos
na região cortico-límbica.

Agomelatina

Mecanismo de ação:
- agonismo de receptores MT1 e MT2 (melatonina)
hipotalâmicos
- antagonismo de receptores 5-HTSC

Apresenta pequena janela terapêutica.

ESTABILIZADORES DE HUMOR

Utilizados para estabilizar humor dos pacientes, quando os

níveis de NT estão elevados, por exemplo em quadros de
mania (TP bipolar).

Lítio

Apresenta a melhor eficácia!

Ação pós-receptora: no interior do neurônio pós-sináptico >
diminui síntese de segundos mensageiros mesmo tendo
muitos NT na fenda sináptica > diminui transmissão nervosa
> estabiliza o paciente.
- interfere na formação de IP3
- interfere na formação de AMPc

Estreita janela terapêutica > pode desenvolver intoxicação.