04/06/2013

Prostaglandinas

Analgésicos AINES
Anti-
inflamatórios
Anti--inflamatórios
Anti Esteroidais

Prof. Herval de Lacerda Bonfante

Departamento de Farmacologia

Anti--inflamatórios Não Esteroidais

Anti Analgésicos – Anti-
Anti-inflamatórios Não
(AINES) Esteroidais - AINES
Histórico
Anti-inflamatórios
Aspirina (AAS) – 1899
Indometacina – 1964
Analgésicos
Ibuprofeno - 1969

Antipiréticos 1971 – descoberta do mecanismo de ação do AAS

Diclofenaco - 1974

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AINES - Histórico AINES e Prostaglandinas

Década de 90 – COX1 e COX2 Prostaglandinas
Fisiológico – gastrointestinal e renal

1999 e 2000 – Surgimento (EUA e Brasil) dos
Patológico
AINES seletivos para COX2
Febre
Dor

2004 – Retirada do mercado rofecoxib (COX2 Inflamação
seletivo)

Prostaglandinas – Efeitos Prostaglandinas – Efeitos

Fisiológicos Fisiológicos
Fisiologia Fisiologia
Gastro – intestinal Renal

Aumento da produção de muco Aumento do fluxo

sanguíneo
Redução da produção de
ácido clorídrico
Aumento da eliminação
Vasodilatação da mucosa de sódio

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Fosfolipídeos Fosfolipase Prostaglandinas – Efeitos

Ácido Araquidônico Patológicos

PGG2
Cicloxigenase
PGH2

Prostaglandina Sintase

PGE2 PGD2
PGF2α
α

Prostaglandinas – Efeitos Prostaglandinas – Efeitos

Patológicos Patológicos

Dor Dor
Aumento da sensibilização
Inflamação
de nociceptores

Febre Aumento da percepção de dor

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Prostaglandinas – Efeitos
Inflamação
Patológicos
Normal

Inflamação
arteríola vênula
PGE2 e PGI2
Aumento de fluxo sanguineo Inflamado

Aumento da permeabilidade vascular

Aumento da infiltração leucocitária
Arteríola dilatada Vênula dilatada
↑ Fluxo sanguíneo

Prostaglandinas – Efeitos Fosfolipídeos Fosfolipase

Patológicos Ácido Araquidônico
Aspirina
Febre Cicloxigenase
PGG2
AINES
Controle hipotalâmico : produção x perda de calor

Infecção, dano tecidual, inflamação, neoplasia maligna PGH2

Aumento de citocinas: IL-1β, IL-6 e TNFα Prostaglandina Sintase

Indução de COX 2

Liberação de PGE 2
PGE2 PGD2
PGF2α
α

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Fosfolipídeos Fosfolipase
Fosfolipídeos Fosfolipase
Ácido Araquidônico
Ácido Araquidônico
Cicloxigenase
PGG2
↑Lipoxigenase Cicloxigenase
PGG2

PGH2 PGH2
Prostaciclina Sintase Tromboxano Sintase

Leucotrienos
Broncoconstrição Prostaciclina Tromboxano A2
Asma (Endotélio) (Plaquetas)
PGI2 TXA2

Fosfolipídeos Fosfolipase COX 1 e COX 2

Ácido Araquidônico COX 1 COX 2
COX 1 COX 2
PGG2

PGH2

Prostaglandina Sintase

PGE2 PGF2α
α PGD2

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AINES - COX
COX--1 / COX
COX--2 COX 1
Proteção gastrica e intestinal
al
Não seletividade
Bloqueio Cox 1 e Cox 2
Inibição da COX 1

Seletividade
Bloqueio de Cox 2 Eventos Adversos
Gastrites - Úlceras

Riscos AINES e TGI COX 2

Processo Inflamatório
Dados EUA
Hospitalização/ano: 100.000 Inibição da COX 2
Mortalidade/ano:7.000 a 10.000
Hemorragia e perfuração
Usuarios crônicos: 25% desenvolvem
úlceras
Usuarios crônicos: 2 a 4% sangramento ou
perfuração Proposta
Am J Gastroenterol 2009; 104:728 – 738
Redução de efeitos adversos

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AINES - Importância Classificação

Aproximadamente 30 milhões pessoas/ Analgésicos e Antipiréticos
ano (EUA)

Diclofenaco , ibuprofeno e naproxeno

Uso abusivo (sem prescrição) Anti-inflamatórios

Efeitos adversos (risco de óbitos)

Analgésicos e Antipiréticos Ácido Acetil Salicílico – AAS

Derivados do Ácido Salicílico:

Salicílico: Ácido Acetil Aspirina ®
Salicílico

Derivados do para-
para-aminofenol:
aminofenol: Via oral
Paracetamol (acetaminofen
(acetaminofen) )
sem propriedade antiinflamatória 500 mg – febre e dor 2 g/dia

100 a 200 mg/dia - antiagregante

Derivados da pirazolona:
pirazolona: Dipirona
Inflamação – doses superiores a 3g/dia

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Ácido Acetil Salicílico – AAS Acetaminofen - Paracetamol

Efeitos Adversos
Tylenol ®

Gastrite Via oral

Úlcera 500mg e 750 mg
Perfuração gástrica e intestinal 2 a 3 g - dia

Analgésico e antipirético

Acetaminofen - Paracetamol Dipirona

Efeitos Adversos
Novalgina ®

Hepatotoxicidade – doses elevadas Via oral e parenteral

Bem tolerado 500 mg - dose diaria de 2 g

Seguro inclusive na gravidez Proibido nos EUA

Risco de agranulocitose

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Dipirona Anti-inflamatórios
EUA – proibida Não seletivos – Tradicionais
Comercializada no Brasil e alguns outros países Inibem Cox 1 e Cox 2
América do Sul, Asia e Europa

Agranulocitose - Risco muito baixo

Diferença entre paises

Seletivos – Cox 2
Reações Alérgicas

Inibidores não seletivos da cox Inibidores não seletivos da cox

AINES Tradicionais AINES Tradicionais
Diclofenaco – Cataflam®, voltaren ®
Ácido Acético
Acético:: Indometacina, Diclofenaco e
Etodolaco Etodolaco - Flancox ®

Ibuprofeno - Dalsy ®
Ácido Propiônico
Propiônico:: Ibuprofeno,
Ibuprofeno, Naproxeno e
Cetoprofeno Naproxeno – Naprosyn ®

Ácido Antranílico
Antranílico:: Ácido Mefenâmico Cetoprofeno - Profenid ®
Ácido Mefenâmico - Ponstan ®
Ácido Enólico
Enólico:: Piroxicam,
Piroxicam, Tenoxicam
Piroxicam – Feldene ®
Meloxicam
Meloxicam - Movatec ®

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AINES - Seletivos cox 2 AINES - Seletivos cox 2

Coxibs Coxibs
Celecoxib Etoricoxib – não aprovado EUA, retirada a
apresentação de 120 mg no Brasil
60 e 90 mg

Rofecoxib
Retirado Set / 2004 Valdecoxib - retirado

Lumiracoxib – 2005 - retirado Australia / 2007 –

Brasil / 2008
casos de hepatopatias severas – óbitos

AINES - Seletivos COX 2 AINES - Seletivos COX 2

Coxibs Coxibs

Celecoxib – Celebra ® - Via oral

Limitações

Etoricoxib – Arcoxia ® - Via oral

pacientes com doenças cardio
vasculares
Parecoxib – Bextra ® - Parenteral Infarto, acidente vascular

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AINES - Usos clínicos AINES – Efeitos Adversos

Efeitos gastro intestinais

Anti-inflamatórios
Tradicionais
Analgésicos Gastrite

Úlceras

Sangramento

Perfuração

Riscos de úlcera e AINES Riscos de úlcera e AINES

Idade ≥60 anos Uso de anticoagulantes

Uso de glicocorticóides
História prévia de úlcera
Altas doses ou associação de AINES
Uso de AAS Doenças sistêmicas graves

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Efeitos Adversos IDOSOS

Renais

Idosos

AINES

Efeitos Renais e Cardio vasculares Efeitos Renais e Cardio vasculares

Agudo Crônico
Retenção de água e sal - edema Nefrite túbulo intersticial

Elevação da pressão arterial

Resistência a antihipertensores e diuréticos

Insuficiência renal aguda – idosos

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AINES Tradicionais X Seletivos (Coxibs)

Questões para Discussão

Segurança sistema digestivo –Seletivos
superiores

Segurança renal – riscos 2 grupos

Segurança cardio vascular – Evitar seletivos

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