O principal neurotransmissor envolvido na fisiopatologia da D P é, portanto, a

dopamina, embora hoje se saiba que outros neurotransmissores como glutamato

tenham papel igualmente importante. Com a degeneração da via nigroestriatal há uma
redução progressiva do número de células dopaminérgicas pré-sinápticas (morte neuronal)
associado a uma diminuição significativa (até 80 %) de dopamina no estriado, culminando com
os sinais motores da doença.

Os D AT (Transportadores de Dopamina) são proteínas que se localizam na membrana

plasmática dos terminais pré -sinápticos dos neurônios dopaminérgicos, notadamente no
corpo estriado (90% do D A T) , e são responsáveis pela modulação da concentração de
dopamina na fenda sináptica. Quando há estimulação da célula nervosa, as vesículas de
armazenamento de DA fundem-se com a membrana plasmática de mo do dependente de
Ca 2+, liberando DA .Cerca de 70% da dopamina removida da fenda sináptica no estriado
ocorre através da recaptura pré -sináptica feita pelo DAT.

De um modo geral existe um declínio fisiológico de células dopaminérgicas

nigroestriatais associado à idade em torno de 3 ,3 a 8% por década Entretanto , para
desenvolver os sintoma s da D P é necessária uma perda bastante superior à perda
fisiológica, de aproximadamente 60 a 70% dos neurônios dopaminérgicos na SNpc.

A principal característica anatomopatológica da DP é a perda de neurônios

dopaminérgicos da substância Nigra pars compacta (SNpc). Esses neurônios
dopaminérgicos projetam seus axônios rostralmente , via o feixe medial do
prosencéfalo até o corpo estriado , onde existe uma diminuição concomitante de
dopamina (D A). Além da morte de neurônios dopaminérgicos, a D P também é
caracterizada pela formação de corpos de inclusões intracitoplasmáticas, chamadas Lewys
Bodies (LBs). O sintomas motores da DP começam a degeneração da SNpc é a avançada,
alcançando 50-80% de morte dos neurônios dopaminérgicos, motivo pelo qual é difícil
desenvolver terapias curativas para essa doença. Desta forma, pode-se concluir que a DP é uma
doença de origem multifatorial, onde o principal fator de risco é a idade.

Atualmente existem alguns outros fatores conhecidos que podem estar envolvidos com o
desenvolvimento da doença. Dentre elas descata-se alterações mitocondriais, na via de
degradação de proteínas pelo sistema ubiquitinaproteossomo ( que desempenha um importante
papel na regulação de vários processos celulares e seu compromentimento tem sido implicado
na patogênese de doenças neurodegenerativas), de causas genéticas e de estresse oxidativo, que
culminam com a agregação e depósito de alfa-sinucleína nos corpos de Lewy. Dessa forma,
pode-se explicar o desenvolvimento dessas interações da seguinte maneira:

1- Estresse Oxidativo:
O estresse oxidativo é uma condição deletéria que resulta da supressão
insuficiente de espécies reativas de o xigênio, que são geradas por uma série de
reações bioquímicas. A participação do estresse oxidativo na patogênese da D P ,
assim como da disfunção mi tocondrial, é sugerida por: localização de P INK1 (P
ARK6) e D J1 (PA RK 7) na mitocôndria, desenvolvimento de parkinsonismo por
inibidores do complexo I da cadeia transportadora de elétrons mitocondrial (como
rotenona e MPTP ) e o achado consistente em estudos pós- morte de pacientes
com D P de deficiência do complexo I. Quando a atividade do complexo I mitocondrial
encontra -se deficiente , a formação de A TP é reduzida, levando à despo larização
da membrana. Este processo favorece a formação de espécies reativas de oxigênio e torna
os neurônios mais suscetíveis à excitoxicidade por glutamato .
2 - Disfunção Mitocôndrial

A disfunção mitocondrial poderia levar a uma deficiência na produção de A TP

e geração de EROs, favorecendo o dano no D NA mitocondrial (DNAmt) e ativando
as vias apoptóticas . Fatores que diretamente ou indiretamente modulam as
funções mitocondriais, compromete m a sobrevivência neuronal e apresentam
importante papel no desenvolvimento da DP.

3 - Alterações na vias de degradação protéica

Sistema Ubiquitina -Proteossoma: esse mecanismo é o principal responsável

pela degradação não lisossomal de proteínas anormais, mutantes ou danificadas
como causa do estresse oxidativo. As proteínas E1, E2 e E3 são o grupo de
proteínas ubiquitina ligases responsáveis pela marcação com ubiquitina das
proteínas a serem degradadas. A Pakina , uma proteína ligase E3, está intimamente
relacionada com a degradação proteica via proteossoma .
Dessa forma diferentes tipos de mutações (deleções e mutações pontuais) , na
proteína Parkina resulta na perda de atividade E 3, contribuindo na acumulação de
proteínas maldobradas e formação dos LB s, nos casos familiares de . A agregação da
sinucleína representa um passo crucial na patogênese da DP, visto que esta proteína é
o principal componente dos corpos de Lewy e que os neurônios dopaminérgicos são
seletiva mente vulneráveis à toxicidade pela alfa -sinucleína.

Formação dos Corpos de Lewy

Via autofágica-lisossomal: é u m importa nte processo usado para reciclar

agregados proteicos e organelas danificadas. Na D P existe um acúmulo de
auto fagossomas associados a um déficit na atividade dessa via, contribuindo
diretamente com redução da proteólise de α -sinucleína e de outros substratos
.Diferentes for mas de α -sinucleína são degradadas por diferentes mecanismos.
Mutações no gene de α - sinucleína geram agregação dessa proteína que podem ser a
causa da formação dos LB s e da consequente neurodegeneração. Além disso , a DA
pode -se conjugar à α-sinucleína, formando um complexo resistente capaz de bloquear a
degradação de outras proteínas, resultando na acumulação de proteínas tóxicas para as
células, desencadeando processos de morte celular de neurônios dopaminérgicos.