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INTRODUÇÃO
A história natural da maioria dos tumores malignos pode ser dividida em 4 fases: (1)
transformação maligna, (2) crescimento da célula transformada, (3) invasão local e (4) metástase. O
processo de transformação maligna ocorre em vários estágios e resulta do acúmulo de alterações
genéticas. Essas alterações genéticas conhecidas como mutações podem ocorrer por ação de agentes
ambientais como substâncias químicas, radiação ou vírus.
Evidências demonstram que a massa tumoral origina-se de uma única célula que contraiu as
alterações genéticas, conhecidas como tumores monoclonais. A leucemia mielóide crônica é um tipo
de tumor que reforça esta teoria, onde em quase todos os casos as células leucêmicas têm o mesmo
tipo de translocação entre os cromossomos 9 e 22. O mesmo é observado em neoplasias de linfócitos
B, em que todas as células do tumor possuem o mesmo tipo de rearranjo gênico no DNA que codifica
as cadeias das imunoglobulinas.
assim conseguem escapar dos leucócitos circulantes, a interação célula tumoral - plaquetas pode
formar pequenos trombos que são aprisionados nos pequenos vasos sangüíneos dando origem a novos
focos metastáticos.
Células tumorais isoladas também podem aderir a receptores de membrana nas células
endoteliais e atravessar os vasos sangüíneos, num fenômeno similar a leucopedese.
O local de desenvolvimento de metástase está relacionado, em parte, a localização anatômica
do tumor primário. Entretanto, algumas observações sugerem que a via natural de drenagem não
explica inteiramente a distribuição das metástases. Por exemplo, cânceres de próstata desenvolvem
metástase óssea com relativa freqüência, carcinoma broncogênico tende envolver adrenal e cérebro, e
neuroblastomas irradiam para fígado e ossos. O tropismo para determinados órgãos pode estar
relacionado a 3 mecanismos:
- células tumorais podem expressar moléculas de adesão as quais se ligam preferencialmente
às células endoteliais de órgão alvo.
- alguns órgãos podem liberar agentes quimiotáticos que recrutam células tumorais.
- em alguns casos o órgão alvo parece não ser favorável para a proliferação das células
tumorais.
Apesar de existirem alguns fatores que indiquem a maior probabilidade de desenvolver
metástase em determinado local, a precisa localização da metástase não pode ser prevista em nenhum
tipo de câncer.
Carcinomas e locais preferencias de metástase.
Local 1º 2º 3º 4º
Boca linfonodos cervicais pulmão fígado osso
Colo de útero linfonodos pélvicos pulmão fígado cérebro
Mama linfonodos axilares osso pulmão fígado
Próstata linfonodos pélvicos osso rim adrenal
Pulmão linfonodos mediastinais fígado osso cérebro
CARCINOGÊNESE
Vários são os agentes carcinogênicos que promovem alterações no DNA transformando as
células em malignas. Eles dividem-se em três categorias: (1) carcinógenos químicos, (2) energia
radiante e (3) vírus oncogênicos.
A carcinogênese é dividida em dois estágios: iniciação e promoção. Na iniciação as células
são expostas a carcinógenos que promovem alterações permanentes no DNA (mutação) e na
promoção ocorre proliferação das células transformadas. O conceito de iniciação e promoção é
baseado em estudos experimentais envolvendo o desenvolvimento de câncer em camundongos.
Carcinogênese química
Uma grande quantidade de substâncias químicas (naturais ou sintéticas) apresentam potencial
carcinogênico. Algumas não necessitam de transformação química para promover carcinogênese e
são chamadas de carcinógenos de ação direta. Outras requerem conversão metabólica in vivo para
que os produtos finais sejam capazes de transformar as células, sendo neste caso conhecidas como
carcinógenos de ação indireta ou pró - carcinógenos.
Radiação
A radiação sob a forma de raios ultravioleta da luz solar e as radiações eletromagnéticas (raios
x, raios gama) e particuladas (partículas alfa, beta, próton e neutron) podem provocar alterações
celulares e desenvolvimento de câncer. Os raios ultravioleta estão relacionados ao aumento da
incidência de carcinoma de células escamosas, carcinoma basocelular e melanoma de pele. As
radiações ionizantes de origem médica (radioterapia), ocupacional (mineiros de elementos
PATOLOGIA GERAL - DB-301, UNIDADE V, FOP/UNICAMP 10
ÁREAS DE SEMIOLOGIA E PATOLOGIA
radioativos) e a bomba atômica (Hiroshima e Nagasaki) estão associados a uma grande variedade de
tumores malignos.
Carcinogênese viral
Vários vírus (DNA ou RNA) têm mostrado potencial para induzir transformação maligna. Os
três principais vírus DNA implicados na causa de câncer humano são:
- papilomavírus (HPV) - foram identificados 65 tipos distintos de HPV, os quais estão
relacionados a origem de vários tipos de câncer.
- vírus Epstein-Barr (EBV) - é um membro da família herpes e está associado a patogenia de 4
tipos de câncer humano: linfoma de Burkitt, linfoma de células B em pessoas imunossuprimidas,
alguns casos de doença de Hodgkin e carcinoma de nasofaringe.
- vírus da hepatite B (HBV) - evidências sugerem associação do HBV com câncer hepático.
Com relação ao vírus RNA (retrovírus), apenas o vírus tipo 1 da leucemia de célula T humana
(HTLV-1) está associado a uma forma de leucemia/linfoma de célula T.
OBJETIVOS
1- Cite e explique as fases da história natural dos tumores malignos.
2- Cite e comente as classes de genes que, alterados, causam o aparecimento de tumores.
3- Cite e comente as mudanças que podem ocorrer nos proto-oncogenes, transformando-os em
oncogenes.
4- Defina mutação em ponto e cite um exemplo de tumor em esta alteração está envolvida.
5- Defina translocação cromossômica e cite um exemplo de tumor em esta alteração está envolvida.
6- Defina amplificação gênica e cite um exemplo de tumor em esta alteração está envolvida.
7- Cite dois exemplos de oncogenes.
8- Defina oncoproteínas e cite dois exemplos.
9- Defina p53 e cite um exemplo de tumor onde o mesmo está presente.
10- Qual a participação das caderinas no processo de metástase?
11- Sumarize o processo bioquímico e molecular das metástases.
12- Qual o papel da laminina no processo de metástase?
13- Qual(is) categoria(s) de célula(s) realiza(m) a destruição da maioria das células tumorais que
caem na circulação sangüínea?
14- Qual a participação das plaquetas no processo de estabelecimento de metástases?
15- Qual o local preferencial de metástases para cânceres de boca, colo de útero, mama, próstata e
pulmão?
16- Cite as três principais categorias de agentes carcinógenos.
17- Cite e comente as duas etapas da carcinogênese.
18- Cite dois carcinógenos relacionados a radiação e os tumores aos quais estão relacionados.
19- Cite dois vírus com potencial carcinogênico e os respectivos tumores aos quais estão
relacionados.