CARDIOLOGIA

METABÓLICA FUNCIONAL
Aula 1
- Século XIX – placas de
ateroma são feitas de
colesterol

- Século XIX – coelhos

alimentados com colesterol
adoecem

- 1953 – Ancel Keys (estudo dos

6 países)

- 1963 – Estudo dos “7” países

selecionados
NÍVEL “A” DE EVIDÊNCIA CIENTÍFICA
“Pular o café da manhã associado
com maior risco de DM” ???

Revisão sistemática de estudos OBSERVACIONAIS são

capazes apenas de gerar ASSOCIAÇÃO e não CAUSA

Plausabilidade biológica? Não comer aumenta risco de

uma condição causada por aquilo que a pessoa come?
 MEDICINA BASEADA
EM EVIDÊNCIAS

• Níveis de evidência
 OPINIÃO PESSOAL
A evidência que tem menor valor é a opinião
pessoal. Afinal, opinião todo mundo tem, e o papel
aceita qualquer coisa. Quando, porém, não há outros
dados na literatura médica, aceita-se a opinião de
um especialista como uma evidência provisória.
 RELATO DE
CASO
Consistem no relato de uma série de casos, a
fim de que se possam extrair dados estatísticos
sobre determinada doença/circunstância. Qual a
idade média das pessoas com aquela doença,
qual o sexo e a etnia das pessoas?
 CASO-CONTROLE
Investigador pega um grupo de pessoas com
determinada doença e compara com outro
grupo de pessoas que não tenham a doença.
 ESTUDOS
ECOLÓGICOS

Aqueles nos quais compara-se populações com

diferentes características (por exemplo, o risco
de infarto entre 2 países)
 COORTE
Se obtém dados (exames, questionários, etc) de um
grande número de pessoas, e os acompanha por vários
anos a fim de identificar quem desenvolve doenças, de
forma a identificar possível fatores de risco no passado.
 ENSAIO CLÍNICO
RANDOMIZADO
O padrão-ouro da evidência em medicina, no qual um grande
número de pessoas é "randomizada" (isto é, sorteada) para dois
ou mais grupos; em geral, um grupo é submetido a uma
intervenção (um remédio, uma dieta), e o outro grupo serve
como controle. O sorteio garante que os grupos sejam
semelhantes entre si em TUDO, exceto na variável sendo
testada. Este é o único tipo de estudo capaz de sugerir
fortemente relações de causa e efeito.
 REVISÃO SISTEMÁTICA DE ENSAIOS
CLÍNICS RANDOMIZADOS
Afinal, por puro acaso, um ensaio clínico randomizado pode achar
um resultado que não seja real - uma flutuação estatística
aleatória. Mas quando você tem, digamos, DEZ ensaios clínicos
randomizados que tratam sobre o mesmo tema, uma revisão
sistemática e metanálise pode combinar matematicamente os
dados de TODOS eles, o que empresta a esta análise um peso
superior ao dos estudos isolados. Por este motivo, a revisão
sistemática epitomiza o mais alto nível de evidência científica.
 E QUANTO AO SAL?

CDC - Centro para Controle de Doenças dos EUA - alerta:

“É perda de tempo ou até mesmo perigoso, orientar que pessoas reduzam
seu consumo de sal
American Journal of
Hypertension

• Meta-Análise - 6250 pessoas

• Não foi encontrada nenhuma evidência

forte de que cortar o sal reduza o risco
de IAM, AVC ou morte por todas as
causas em pessoas com pressão
normal ou alta
Association of Dietary, Circulating, and supplement fatty acids with
coronary risk: A systemativ review and meta-analysis

18 March 2014, Vol 160, No. 6

Houve 32 estudos observacionais (512.420 participantes) do consumo
de gordura na dieta; 17 estudos observacionais (25.721 participantes)
de biomarcadores de ácidos graxos no sangue e 27 estudos
prospectivos controlados e randomizados (105.085 participantes)
com suplementação de diferentes ácidos graxos.

AS EVIDÊNCIAS ATUAIS NÃO DÃO SUSTENTAÇÃO ÀS DIRETRIZES

CARDIOVASCULARES QUE ENCORAJAM O ALTO CONSUMO DE ÓLEOS
POLIINSATURADOS (ÓLEOS REFINADOS DE SEMENTES – SOJA, CANOLA,
MILHO, ETC) E QUE ENCORAJAM O BAIXO CONSUMO DE GORDURAS
SATURADAS.
• 1141 pacientes obesos
• Uma dieta de baixo CHO é associada com redução
significativa de peso, IMC, circunferência abdominal,
pressão arterial, TGL, Glicemia, Hb Glicada, Insulina e
PCR ultrassensível, assim como aumento do HDL.
Evidências robustas de que
estudos financiados pelas
próprias empresas
farmacêuticas que
comercializam as medicações
em questão tendem a
apresentar resultados mais
"mascarados positivamente"
em até 20 vezes maiores.
Nutrients 2017, 9(8), 913; doi:10.3390/nu9080913
“É IMPOSSÍVEL PARA
UM HOMEM APRENDER
AQUILO QUE ELE ACHA
QUE JÁ SABE ”
(Epicteto)
 CARDIOLOGIA
METABÓLICA FUNCIONAL
Aula 2
 Estrutura do Quilomicrom

Apolipoproteinas
Ácidos Graxos de Cadeia Longa

Fosfolipídios
Colesterol
Triacilglicerois e
ésteres de colesterol
 Estrutura do LDL

Monocamada de
fosfolipídios e colesterol

Apo B
Núcleo hidrofóbico
de triacilglicerois e ésteres de
colesterol

Murphy HC, et al. Biochemistry. 2000;39:9763-970.

 Estrutura do HDL

Monocamada de
fosfolipídios e
colesterol
Apo A-I

Apo A-II
Núcleo hidrofóbico
de triacilglicerois e
ésteres de colesterol
Rye KA, et al. Atherosclerosis. 1999;145:227-238.
 LDL
11 sub-tipos
2010: Ron Krauss, MD – “Ion Mobility Analysis” – Quest Diagnostics, NJ
TRIGLICERÍDEOS / HDL < 2

•The American Journal of Clinical Nutrition – P.W. Siri-Taurino, Q. Sun,

F.B. Hu, and R. M. Krauss. Satured fat carbohydrate, and cardiovascular
disease
•March 1,2010;91(3): 502-509
RISCO ABSOLUTO
X
RISCO RELATIVO
 ATEROSCLEROSE E

GLICEMIA DE JEJUM
INSULINA

FUKUDA, Yotaca. Açúcar:

amigo ou vilão? São Paulo,
Manole: 2004
 TESTOSTERONA
E GLICAÇÃO

TESTOSTERONA REDUZIU UMA MEDIÇÃO DIRETA DA

CHAMADA RESISTÊNCIA À INSULINA (HOMA), UM
MARCADOR DE INSUFICIÊNCIA CARDÍACA CONGESTIVA

LAINSCAK, M. ET AL. METABOLIC DISTURBANCES IN CHRONIC HEART

FAILURE; A CASE FOR THE “MACHO” APPROACH WITH
TESTOSTERONE? EUROPEAN JOURNAL HEART FAILURE. 2007; (1):2-3
 TESTOSTERONA
E DIABETES
Considerando que a população com diabetes tem um risco
aumentado para doenças cardiovasculares, o estudo atestou a
segurança e efetividade do tratamento com Testosterona em
diabéticos, sem aumentar risco cardiovascular

Gianatti EJ, et al, Effect of testosterone treatment on

cardiac biomarkers in a randomised controlled trial of
men with type 2 diabetes, Clin Endocrinol, (2015)
Normalização dos níveis de
testosterona via
suplementação transdérmica
ou injetável, em pacientes
com mais de 50 anos, em um
follow-up de 15 anos, reduziu
mortalidade geral em 56%,
AVC em 36%, IAM em 24%

83.010 homens > 50 anos, 1999-2014

TESTOSTERONA EM MULHERES IDOSAS COM
INSUFICIÊNCIA CARDÍACA CONGESTIVA
Estudo de 6 meses de follow up em mulheres com fração de ejeção de 32.9

RESULTADO: Testosterona melhorou a capacidade

funcional, resistência insulínica e força muscular

CONCLUSÃO: Suplementação com Testosterona foi eficaz e

seguro em mulheres com ICC

Rosano GM. Et al. Testosterone therapy in women with chronic

heart failure: a pilot double-blind, ranzomized, placebo-
controlled study. J Am Coll Cardiol. 2010 Oct 12;56(16): 1310
 DEIODINASE 1 É SUPRIMIDA
LEVANDO A BAIXA DE T4 EM T3:
• Em resposta a stress fisiológico, químico e emocional
• Depressão
• Dietas hipocalóricas ou hiperproteicas ou jejum
• Ganhos de peso, Obesidade
• Resistência periférica à Leptina
• Resistência periférica à Insulina
• Diabetes
• Dor crônica, fibromialgia, fadiga crônica
• Inflamação (doença autoimune ou doença sistêmica)
• Exposição a toxinas e plásticos
 DEIODINASE 1 E T3:
• Em todas as condições anteriores há baixa de T3 tecidual
ativa, mas na hipófise não (depende da D2)

• As mulheres têm atividade da D1 mais baixa, logo são mais

suscetíveis ao hipotiroidismo intracelular, com mais
depressão, fadiga, fibromialgia, síndrome da fadiga crônica e
obesidade, mesmo na presença de TSH normal (pois a TSH
depende da T3 hipofisária que está no domínio da D2)
 DEIODINASE 2 E HIPÓFISE:
• A conversão da T4 em T3 na hipófise faz-se pela D2

• A TSH é controlada pelo nível de T3 intrahipofisário, que muitas

vezes não tem paridade com o nível de T3 no resto do corpo

• Portanto, não podemos avaliar o nível de T3 nos tecidos periféricos

pelo valor da TSH, pois este é dependente da T3 hipofisária, esta
depende da D2 e nos tecidos periféricos a conversão T4 em T3
depende da D1

• O tecido hipofisário é diferente dos outros tecidos

• Na hipófise não há D3
 Baixos níveis de Folato podem causar
baixos níveis de B12 devido a bloqueios
metabólicos e tratamento de correção de
Folato pode normalizar B12
 Polimorfismos e Doenças
Cardiovasculares (dislipidemias)
 Polimorfismo no PPARgama

• Rs1801282 - Alelo de risco: C (para

C34G diabetes) e G (para obesidade)

• Pior Sensibilidade a insulina

Genótipo • Responde bem a restrição de carboidrato:
até 40% do VET
Pro (CC) • Maior risco de diabetes quando dieta acima
de 7% de gordura saturada ou >30% de
gordura total.

Genótipo • Melhor Sensibilidade a insulina: mas sensível

12Ala (GG) para obesidade quando >49% do VET
 Polimorfismo TCF7L2
TCF7L2
Mais estudado e validado!
(rs7903146)

Alelo de risco: T (menor secreção de insulina e GLP1)

Consequência
Menor regulação do apetite (hiperfagia)
Mais resistência à insulina

Estratégias:
• Dieta: moderada em carboidrato, não High Fat
• Suplementos: hipoglicemiantes + regulador da sensibilidade + vitaminas e
minerais reguladores
 Polimorfismo IL-6

IL-6 (rs1800795)

Alelo de risco: G
(maiores níveis)

Journal of Applied Physiology.

2005 Vol. 98 no. 4, 1154-1162
Polimorfismo IL-6

Physiological Reviews Published 1 October

2008 Vol. 88 no. 4, 1379-1406
Chronic low-grade systemic inflammation.

Indicadores do
polimorfismo:
• NÍVEIS ALTOS
• PCR
• Hb1Ac

Anne Marie W. Petersen, and Bente Klarlund

Pedersen J Appl Physiol 2005;98:1154-1162

©2005 by American Physiological Society

POLIMORFISMOS IMPORTANTES NA AVALIAÇÃO
INDIVIDUAL CARDIOVASCULAR
APOA1 - Este gene codifica a apolipoproteína A1, que é o principal componente protéico da lipoproteína
de alta densidade (HDL). A APOA1 é um co-fator para a lecitina colesterol aciltransferase (LCAT),
enzima responsável pela formação da maioria dos ésteres de colesterol plasmáticos.

APOA5 - Esse gene codifica para a Apolipoproteína A5, que é constituinte da VLDL, da HDL e dos
quilomícrons. Essa proteína apresenta papel importante na regulação dos níveis plasmáticos de
triacilgliceróis, os quais são um dos principais fatores de risco para doenças cardiovasculares.

APOC3 - Esse gene codifica para a Apolipoproteína C3 e é expresso no fígado e em menor extensão
nos intestinos, sendo constituinte da VLDL. A APOC3 inibe a lipase de lipoproteína e a lipase hepática, o
que retarda o catabolismo de partículas ricas em triacilgliceróis. Ainda, a APOC3 parece aumentar o
catabolismo de partículas de HDL, aumentar a adesão de monócitos à células endoteliais vasculares e
ativar vias de sinalização inflamatória.

APOAB - O produto desse gene é a principal apolipoproteína dos quilomícrons e das LDL, e é
encontrada no plasma como duas isoformas principais: a APOB-48 e a APOB-100, as quais são
sintetizadas exclusivamente no intestino e no fígado, respectivamente. Variações nesse gene são
fortemente associadas à dislipidemia familiar.

APOE - Esse gene codifica para APOE, presente em quase todas as lipoproteínas, à exceção da HDL. É
responsável pelo clearance de remanescentes de quilomícrons e de VLDL por se ligar a um receptor
específico nas células hepáticas. Além disso, a APOE é essencial para o catabolismo de lipoproteínas
ricas em triacilgliceróis. Alguns polimorfismos no APOE resultam em disbetalipoproteinemia familiar
ou hiperlipoproteinemia tipo III (HLP III).
POLIMORFISMOS IMPORTANTES NA AVALIAÇÃO
INDIVIDUAL CARDIOVASCULAR
LDLR - O produto desse gene consiste em proteínas da superfície celular envolvidas na
endocitose de LDL, por ligação com a APOB. Mutações neste gene causam o distúrbio
autossômico dominante que ocasiona hipercolesterolemia familiar.

CETP (Transferase de Ésteres de Colesterol) - A proteína codificada por este gene é encontrada
no plasma e está envolvida na transferência de éster de colesterol da HDL para outras
lipoproteínas e subsequente captação do colesterol pelos hepatócitos. Variações neste gene são
causa de Hiperalfalipoproteinemia 1 (HALP1).

ABCG5 e ABCG8 (ATP Binding Cassette Subfamily G Member 5) - As proteínas codificadas por
estes genes fazem parte de uma superfamília de transportadores (ABC). As proteínas ABC
transportam várias moléculas através das membranas extra e intracelulares. Especificamente a
ABCG5 e ABCG8 funcionam como transportadores para limitar a absorção intestinal e promover
a excreção biliar de esteróis (incluindo o colesterol). São expressos de forma específica no
fígado, cólon e intestino. Variações nestes genes podem contribuir para o acúmulo de esteróis e
aterosclerose, e têm sido observadas em pacientes com sisterolemia.

HMGCR (3-Hidroxi-3-metilglutaril-CoA Redutase) - Esse gene codifica a HMG-CoA redutase,

enzima limitante para a síntese de colesterol por converter a HMG-CoA em mevalonato. Em
células de mamíferos, a expressão desta enzima é suprimida pelo colesterol derivado da
internalização e degradação de LDL. O mevalonato pode servir como o precursor de vários
compostos, tais como a ubiquinona.
POLIMORFISMOS IMPORTANTES NA AVALIAÇÃO
INDIVIDUAL CARDIOVASCULAR

LIPC (Lipase Hepática) - Esse gene codifica a lipase hepática de triacilgliceróis, com
função dupla de hidrolase de triacilgliceróis e de ligante para a absorção de
lipoproteínas.
FABP2 (Proteína de ligação de Ácidos Graxos) - A proteína de ligação de ácidos
graxos é expressa no intestino, sendo uma proteína citosólica chave na absorção,
metabolismo intracelular e / ou transporte de lipídeos no enterócito.
LPL (Lipase de Lipoproteína) - A lipase de lipoproteína é expressa no coração,
músculos e tecido adiposo. A LPL funciona como um homodímero e tem as funções
duplas de hidrolase de triacilgliceróis e de ligante para a absorção de lipoproteínas
mediada por receptores
PCSK9 (Proprotein Convertase, Subtilisin/Kexin-type, 9) - Esse gene codifica uma
proteína da família de serina proteases, as quais processam precursores de
hormônios polipeptídicos e precursores de neuropeptídeos. É expressa no fígado, no
intestino e no rim e desempenha um papel no metabolismo de colesterol e de
ácidos graxos. Os principais efeitos da proteína são redução dos níveis do receptor
de LDL e aumento da concentração de LDL no plasma.
POLIMORFISMOS IMPORTANTES NA AVALIAÇÃO
INDIVIDUAL CARDIOVASCULAR

FADS1 e FADS2 (Dessaturases de Ácidos Graxos) - A proteína codificada por este gene é uma
dessaturase de ácidos graxos e regula as insaturações pela introdução de ligações duplas entre os
carbonos. A FADS1 atua como 5 delta dessaturase e a FADS2 como 6 delta dessaturase.
MYRF (Fator Regulador da Mielina) -Este gene codifica um fator de transcrição que é necessário para
a mielinização de neurônios do sistema nervoso central e pode regular a diferenciação de
oligodendrócitos.
ELOVL2 (Elonase de Ácidos Graxos) - A proteína codificada por esse gene atua na biossíntese de
ácidos graxos de cadeia muito longa.
 CHUMBO
• Considerado um dos poluentes tóxicos mais abundantes.
• 90 % acumula nos ossos por anos.
• Fontes de chumbo são da água, ar e solo. Soldas, canos, gasolina, tintas, e etc.
• Quatro grandes estudos demostraram que populações com níveis de chumbo
aumentado tinham:
1.Aumento de 25 % de risco de mortalidade em todas as causas;
2.Aumento de 55% de risco de morte cardiovascular;
3.Dobro de risco de AVC;

Blood lead below 0.48 mmol/L (10 mg/dL) and mortality among US adults.Circulation
2006;114:1388–94
Lead, cadmium, smoking, and increased risk of peripheral artérial disease. Circulation
2004;109:3196–201
Blood lead levels and mortality. Arch Intern Med 2002;162:2443–9.
Cadmium exposure and hypertension in the1999–2004 National Health and Nutrition Examination
Survey (NHANES). Environ Health Perspect 2008;116:51–6.
PATOLOGIAS CARDIOVASCULARES ASSOCIADAS À
INTOXICAÇÃO POR METAIS PESADOS

1.Piora da hipertensão
2.Dislipidemia
3.Aterosclerose
4.Doença coronariana
5.Doença arterial periférica
6.Diabetes