ADRENÉRGICOS E AMINAS SIMPATOMIMÉTICAS

São substâncias de ação no sistema nervoso simpático.

Sistema nervoso simpático (SNS) tem as emergências nervosas toraco-lombares.
Sistema nervoso parassimpático (SNP) as emergências nervosas são crânio-sacrais.
Todos os órgãos inervados pelo SNS são também inervados pelo SNP.
Os dois sistemas formam a estrutura anatômica do gânglio, sendo a estrutura simpática
paravertebral e na parassimpática a estrutura fica próxima ou dentro do órgão por ele inervado
(coração, glândula adrenal).

Neurotransmissor pré-ganglionar - acetilcolina (Ach)

Receptor ganglionar nicotínico neural (Nn) e receptor nicotínico muscular – placa motora (Nm)

No sistema nervoso simpático não tem somente a noradrenalina como o hormônio liberado no
órgão efetor (coração, olho, fígado, etc). Podem liberar acetilcolina (glândulas sudoríparas) e
dopamina (musculo liso no rim).

A adrenalina é um substância sistemicamente liberada em situações de estresse na medula da

adrenal levando a diversas respostas fisiológicas de “luta ou fuga” (sudorese, midríase, etc).

A medula da adrenal, além de secretar adrenalina (80%) e noradrenalina (20%) secreta também
dopamina, beta-endorfina (atividade protetora e analgésica - indivíduo não sente dor em
situações de estresse – malhação, brigas - quando é liberada juntamente com os outros hormônios.
Indivíduos ficam “dependentes” de umas substâncias endógenas).

No gânglio o receptor é sempre acetilcolina.

Terminal pré-ganglionar – libera acetilcolina

Medula adrenal funciona como se fosse um neurônio modificado – libera adrenalina, noradrenalina,
beta-endorfina e dopamina.

Efeitos dos neurotransmissores liberados:

Adrenalina – efeito cronotrópico positivo, lusitrópico positivo, dromotrópico positivo.
Noradrenalina – vasoconstrição, efeito hipertensor
Dopamina – vasodilatadora, hipotensão arterial → utilizada no choque: dilata rim, cérebro e
mesentério
Beta-endorfina – analgésica, hipotermia
Adrenomedulina – vasodilatação, hipotensão arterial

Noradrenalina adrenérgica é armazenada em vesículas, para que seja protegido das enzimas MAO e
a COMT. É sintetizada pelo transporte ativo de tirosina, que sofre ação da enzima tirosina-
hidroxilase formando DOPA. A dopa-descarboxilase transforma-a em dopamina e esta é captada
para o interior da vesícula por um transferidor chamado DAT, acumulando a dopamina dentro da
vesícula, onde ela encontra uma terceira enzima chamada dopamina-beta-hidroxilase, que
transforma dopamina em noradrenalina, a qual é armazenada.
Dependendo da presença ou não da enzima dopamina-beta-hidroxilase, tem-se neurônios que
liberam dopamina e outros que liberam noradrenalina.

A enzima FEMT transforma noradrenalina a adrenalina, presente na medula da adrenal.

A despolarização do terminal pré-sináptico resultará na abertura de canais e influxo de cálcio. A

entrada de cálcio na célula ativa um sensor de cálcio na membrana da vesícula, que são as proteínas
acopladas ao sinaptossoma (VAMPS).

As vesículas se acoplam a membrana em pontos específicos previamente delimitados por proteínas.

Durante a fase de exocitose, em que há a liberação do conteúdo da vesícula no terminal, não há
liberação apenas de noradrenalina, libera-se também ATP e neuropeptídio Y (importante pois tem
ação moduladora sobre a atividade do potencial gerado no órgão efetor).

A noradrenalina liberada pode seguir vários caminhos: (1) ligar ao seu receptor específico – alfa e
beta; ou (2) ser recaptada e metabolizada pela enzima COMT e MAO

O alfa 2 e beta 2 estão presentes tanto na membrana pós-sináptica quanto na pré-sináptica. A

noradrenalina quando atua pré-sinapticamente ao se ligar no receptor alfa 2 inibe a liberação de
catecolamina pra fenda (efeito inibitório) e ao se ligar ao beta 2 estimula a liberação de
catecolaminas na fenda sináptica (efeito estimulatório).

Alfa → alfa1 e alfa2

Beta → beta1, beta2 e beta3

A ligação do agonista do receptor alfa1 (proteína Gq) leva a ativação da fosfolipase C. Mobiliza o
DAG e o IP3, este é importante para a mobilização do cálcio armazenado no retículo. O cálcio
liberado fica na forma livre no citosol e ativa a proteína cinase dependente de cálcio, que vai
fosforilar a cadeia leve da miosina, formando o complexo actina-miosina levando o aumento da
contração do musculo.

Os agonistas beta estimulam proteínas excitatórias que ativam a adenilil-ciclase levando ao aumento
da concentração de AMPc. Este atua na proteína cinase A (PKA), que tem 4 subunidades (R2C2),
se ligando em suas subunidades regulatórias (R2) e permite que as subunidades efetoras ajam (C2)
que fosforila várias enzimas, as quais levam a efeitos biológicos finais → aumento da forca de
contração no coração e broncodilatação no pulmão (diminuição da hidrólise de fosfatidil inositol
(PI) → que leva a diminuição da concentração de cálcio eficaz livre no citosol, ativando a
bomba de potássio e diminuindo a fosforização da cadeia leve da miosina).

O receptor beta sempre se acopla a proteína G excitatória (Gs), embora receptores beta2 também
possam se ligar a proteína Gi. Em algumas situações, como no caso do coração, o receptor beta2
pode atuar no remodelamento cardíaco (insuficiência cardíaca). Esse remodelamento pode trazer
consequências graves, pois ele aumenta o gasto energético, que deveria ser acompanhado por uma
neoformação de feixes nervosos, o que não ocorre, predispondo para o aparecimento de arritmias de
foco ectópico na região remodelada, sendo a maior causa de morte súbita.

Os agonistas adrenérgicos beta2 tem uma ação não só metabotrópica, ligada a proteína G, como
também uma ação inotrópica interessante. isso ocorre devido a saída de potássio da célula por
meio de canais de potássio, levando a hiperpolarização. Isso afasta a célula do limiar de
excitabilidade do potencial de repouso, o que torna a célula menos excitável. Ao mesmo tempo
ocorre a diminuição da corrente de cálcio. Este é o mecanismo proposto no remodelamento
cardíaco.

RECEPTOR ALFA 1

Agonistas do receptor alfa 1: adrenalina >= noradrenalina >> isopropilfenol (isoprenalina)

Antagonistas do receptor alfa 1: prazozin, terazosina, alfuzocina, tonsulasina, doxazocina
efeitos dos antagonistas: redução da pressão arterial, coriza, hipotensão postural

1) alfa 1 a

Distribuição: coração, fígado, musculo liso, vasos sanguíneos, pulmões, ducto deferente, próstata,
cerebelo, córtex cerebral e hipocampo.
Efeitos dominantes do subtipo:
 principal receptor a causar contração dos músculos lisos
 promove o crescimento e a estruturação do coração
 vasoconstrição das grandes arteríolas de resistência no musculo esquelético

2) alfa 1 b

Distribuição: rins, baço, pulmões, vasos sanguíneos, córtex cerebral e tronco cerebral.
Efeitos dominantes do subtipo:
 é o subtipo mais abundante no coração
 promove o crescimento e a estruturação do coração

3) alfa 1 d

Distribuição: plaquetas, próstata, aorta, artérias coronárias, córtex e hipocampo

Efeitos dominantes do subtipo:
 principal receptor a causar vasoconstrição na aorta e nas artérias coronárias.

RECEPTOR ALFA 2

Agonistas do receptor alfa 2: adrenalina > noradrenalina >> isopropilfenol (isoprenalina)

Antagonistas do receptor alfa 2: ioimbina → usado no tratamento de disfunção eretiva (inibição
do receptor alfa 2 pré-sináptico do corpo cavernoso, levando o aumento da liberação de
catecolamina, como o corpo cavernoso tem receptores que levam a um efeito adrenérgico incomum,
a vasodilatação)

1) alfa 2 a

Distribuição: plaquetas, n. simpáticos, g. autonômicos, pâncreas, vasos coronários e do SNC,

substancia ferruginosa, tronco cerebral e medula espinal.
Efeitos dominantes do subtipos:
 principal receptor inibitório nos neurônios do simpático
 vasoconstrição dos pequenos vasos pré-capilares no musculo esquelético

2) alfa 2 b

Distribuição: fígado, rins, vasos sanguíneos, vasos coronários e do SNC, diencéfalo, pâncreas e
plaquetas.
Efeitos dominantes do subtipo:
 principal receptor com papel de mediar a vasoconstricao.

3) alfa 2 c

Distribuição: basicamente central, nos gânglios da base, córtex, cerebelo e hipocampo

Efeitos dominantes do subtipo:
 receptor predominante na modulação do neurotransmissor dopamina.
RECEPTOR BETA 1

Agonistas do receptor beta 1: isopropilfenol (isoprenalina) > adrenalina = noradrenalina,

Dobutamina.
Antagonistas do receptor beta 1: propanolol, metoporolol, CGP20712A
propanonolol → atua inibindo beta 1 (no coração) e levando a reducao da PA em pacientes
hipertensos as custas do debito cardíaco (e não da resistência).

Isopropilatenol: ativa preferencialmente receptor beta 1 e beta 2 → não existe agonista especifico,
somente há preferência maior por um receptor do que pelo outro.

Tratamento da insuficiência cardíaca congestiva (fração de ejeção reduzida) - se for aplicado um

bloqueador alfa levará a reducao da pós-carga facilitando a ejeção do volume diastólico final que
está no coração, além disso, reduz-se a PA. Se houver bloqueio de beta-1 ira ocorrer a redução da
força de contração (trabalho cardíaco), além de aumentar o intervalo entre uma contração e a outra
(período diastólico) o que aumenta o aporte de oxigênio ao coração que ocorre nessa fase e melhora
a performance desse coração. Pode-se usar os dois bloqueadores nesse caso, mas o principal
utilizado é o bloqueador da síntese de angiotensina.

Distribuição: coração, rins, adipócitos, músculo esquelético, núcleo olfatório, córtex, núcleo
cerebelares, tronco cerebral e medula espinal
Efeitos dominantes do subtipo: principal receptor na produção de efeitos inotrópicos e
cronotrópicos positivos no coração.

RECEPTOR BETA 2

Agonista: isopropilfenol (isoprenalina) > adrenalina >> noradrenalina

Antagonista: ICI 118551
Cálculo renal – o cálculo impacta no ureter, aumentando a pressão retrogradamente e dilatando a
cápsula renal levando a dor que se irradia para os testículos (no homem) e para os grandes lábios
(na mulher). É utilizado o agonista beta (salbutamol) que promove o relaxamento da musculatura
da parede urinaria, com a eliminação do cálculo e diminuição da pressão na cápsula renal, levando
a reducao da dor.

Salbutamol – agonista beta2 → relaxamento do útero da grávida que está em abortamento precoce,
salvando a criança.

Distribuição: coração, pulmões, vasos sanguíneos, musculo liso brônquico e GI, rins, musculo
esquelético, bulbo olfatório, córtex piriforme, corte e hipocampo
Efeitos dominantes do subtipo:
 principal receptor no relaxamento do musculo liso
 hipertrofia do musculo esquelético

beta 2 também dilata os vasos da musculatura esquelética → aumenta a aeração do musculo

melhorando a performance, mas ao mesmo tempo faz taquicardia reflexa para combater a
vasodilatação da musculatura.

RECEPTOR BETA 3

Agonista: isopropilfenol (isoprenalina) = noradrenalina > adrenalina, BRL

Antagonista: CGP 2071A

principal efeito metabólico → se conseguíssemos um agonista puro de beta 3, as pessoas iriam

emagrecer sem nenhum efeito colateral.

Beta 3 - A lipólise acontece pela ativação de lipase, que hidrolisa triglicerídeo aumentando a
liberação de acido graxo livre e glicerol.
RECEPTORES DE DOPAMINA

tem-se 5 subtipos de receptores de dopamina: D1, D2, D3, D4 e D5.

Principais localizações: cérebro , vasculatura esplâncnica, coronários e renal.

Todos ativam a adenilil-ciclase → relaxamento do musculo liso

D2, D3 e D4 também inibem a adenilil-ciclase (depende da concentração utilizada do agonista de
receptor dopaminérgico) → abrem os canais de potássio e diminuem o influxo de cálcio.

AMINAS SIMPATOMIMETICAS – AGONISTAS ADRENERGICOS

1) Ação direta

Se ligam diretamente no receptor promovendo sua estimulação.

Dentre essas aminas de ação direta, tem-se aminas especificas para alfa e para beta. Além disso,
existem aminas com tropismo especifico para determinado órgão (ex: ritodrina se concentra muito
pouco na musculatura do pulmão e do musculo esquelético, porém se concentra muito no musculo
liso uterino).

Naturais: adrenalina, noradrenalina, e dopamina

Sintéticos: dobutamina e isoproterenol

2) Ação indireta

 Liberação de catecolaminas armazenadas da terminação nervosa.

Ex: anfetamina e tiramina
 Inibição da receptação de catecolaminas já liberadas.
Ex: cocaína e antidepressivos tricíclicos
Anfetamina – estimula o centro da saciedade, que medeia a fome → utilizado durante muitos anos
como substancia anorexígena (reduzir a fome). Penetra de imediato no SNC, onde tem efeitos
estimulantes acentuados sobre o humor e o estado de alerta, e efeito depressivo sobre o apetite.
Ações são mediadas pela liberação de norepinefrina e, em alguma extensão, de dopamina

Semelhantes a anfetamina:

Metenfetamina (Nmetilanfetamina) – Assemelha-se bastante a anfetamina, fenmetrazina

(anorexígeno), metilfenidato (usado em crianças com transtorno do déficit de atenção e
hiperatividade), modofilina (psicoestimulante, usado na narcolepsia).

Tiramina – é produzida em altas concentrações em alimentos ricos em proteína, comidas

condimentadas e vinho branco. Captada no terminal, aumenta a liberação de catecolaminas podendo
promover aumento da PA. Indivíduos que estão tomando antidepressivo cujo mecanismo de ação é
inibir a MAO, podem desenvolver a síndrome do “queijo e vinho”, uma crise hipertensiva causada
quando esse indivíduo ingere esses tipos de alimentos. Isso ocorre pois o efeito da tiramina é
intensificado (biodisponibilidade é aumentada), levando a uma quantidade altíssima de
catecolamina na fenda, aumentando drasticamente a PA do indivíduo.

3) Ação mista direta e indireta

ADRENALINA – EPINEFRINA

absorção:
 lenta em tecidos subcutâneos
 mais rápido após as vias intramuscular, nebulização e inalação

metabolismo: fígado COMT e MAO

indicações:
 asma brônquica – beta 2
 broncoespasmo – beta 2
  anafilaxia
 parada cardíaca
 com anestésicos locais – atua como vasoconstrição impedindo a absorção sistêmica do
anestésico e manter a atividade local.

O problema de ser usar a adrenalina juntamente com o anestésico (ex: lidocaína) é que
sistemicamente ela será absorvida, promovendo arritmia, aumento da PA, além da sua
contraindicação em anestesias em extremidades, pois pode levar a isquemia e necrose.

Adrenalina benéfica no choque anafilático: (1) promove broncoconstrição, (2) vasoconstrição e (3)
vasoconstrição reduzindo o edema de glote.

Doses baixas de adrenalina → preferencialmente terá ação beta 1 e beta 2

Doses elevadas de adrenalina → preferencialmente ação alfa

→adrenalina no sistema cardiovascular:

 aumento da forca de contração do miocárdio (inotropismo positivo: ação beta 1)

 aumento da frequência cardíaca (cromotropismo positivo: ação beta 1)
 aumento do debito cardíaco
 maior demanda de oxigênio do miocárdio

Infarto agudo do miocárdio com bradicardia – aumento da frequência pode se dar com um agonista
beta 1 ou um antagonista M2 (atropina). Utiliza-se a atropina para evitar a ação vasoconstritora do
agonista beta 1.

 aumento da pressão sistólica – efeito alfa e beta 1 aumentando o debito e levando a

vasoconstrição
 diminuição da pressão diastólica – efeito beta 2 de vasodilatação da musculatura
esquelética
 pressão arterial média pode se manter quando utiliza-se adrenalina.
Quando aplica-se noradrenalina, A vasoconstrição promove elevação da resistência vascular
periférica. A pressão sistólica e diastólica se elevam. Isso leva a ativação do reflexo
barorreceptor que ocorre por meio da estimulação do núcleo do trato solitário, que promove a
inibição do centro vasomotor (cardioacelerador e vasoconstritor) e consequente redução da
frequência cardíaca → efeito indireto. Já o isoproterenol tem uma ação preferencial em receptores
beta, agindo em beta1, elevando a frequência cardíaca e consequentemente a pressão sistólica.
Também age em beta2, levando a vasodilatação, queda acentuada da resistência vascular periférica,
diminuindo a pressão diastólica. Como a ação em beta2 é mais exacerbada a pressão média cai
discretamente, o que pode estimular o reflexo barorreceptor, contribuindo ainda mais para o
aumento da frequência cardíaca.

→ adrenalina no aparelho respiratório:

Promove a broncodilatação – ação beta 2 sob ação direta sob a musculatura lisa brônquica

Crise asmática aguda → adrenalina alivia a dispneia e aumenta o volume corrente

→ adrenalina: hiperglicemia:

efeito hiperglicêmico ocorre mediado via AMPc:

 aumento da glicogenólise (fígado – efeito beta 2
 aumento da liberação de glucagon – efeito beta 2
 diminuição da liberação de insulina – efeito alfa2

Vias de administração: intravenosa, subcutânea, intramuscular, globo ocular, inalação ou

endotraqueal.

Usos terapêuticos:
 broncoespasmo
 glaucoma
  choque anafilático
 parada cardíaca
 com anestésicos

efeitos adversos:
 distúrbios no SNC: ansiedade, pânico, tensão, cefaleia, tremores
 hemorragia: elevação acentuada da pressão arterial
arritmias cardíacas – (digital - medicamento)
 edema pulmonar

NORADRENALINA

Atua em alfa e beta 1.

Vasoconstrição – intensa vasoconstrição na maioria dos leitos vasculares incluindo o rim (alfa1) →
aumento da resistência vascular periférica → aumento da pressão arterial sistólica e diastólica →
reflexo barorreceptor → bradicardia

ISOPROTERENOL (ISOPRENALINA)

Substância dilatadora da musculatura lisa do musculo esquelético.

No coração, aumenta a frequência e o débito cardíaco, sendo que a pressão sistólica aumenta
um pouco e a pressão diastólica cai bastante.
Não é bem absorvida via oral. Ocorre rápida absorção por via parenteral ou aerossol.

Usos terapêuticos:
 broncodilatador
 estimulante cardíaco

Efeitos adversos: assemelham-se aos da adrenalina

DOPAMINA

Precursor metabólico imediato da noradrenalina.

Ocorre naturalmente no SNC nos gânglios da base, onde atua como neurotransmissor, bem como na
medula adrenal.

Doses baixas →efeitos dopaminérgicos – dilatação dos leitos vasculares renais, mesentéricos,
coronários e intracerebrais.
Dose media → efeitos beta 1 (dose cardíaca) – melhora a contratilidade miocárdica, aumenta da
frequência SA e aumento da condução do impulso no coração.
Doses altas → efeitos alfa (dose pressórica) – vasoconstrição. PA e resistência vascular
aumentam. Pode aumentar a FC e a demanda de oxigênio a níveis indesejáveis.

Dose alta → aumenta a PA de um paciente chocado (vasoconstrição), mas como ela tem ação no
receptor dopaminérgico presente no rim e mesentério (D1 e D2) e cérebro promove vasodilatação
(protege os alvos que são alvos fáceis da isquemia).
Usos terapêuticos:
 choque cardiogênico e séptico
 insuficiência cardíaca congestiva refrataria crônica

Efeitos adversos:
superdosagem – atividade simpaticomimética excessiva→ dor anginosa, arritmias, náusea e
hipertensão (efeito de curta duração).

DOBUTAMINA

Agonista beta 1.
Substância amplamente utilizada.
Possui maior efeito inotrópico do que cronotrópico.
Também ativa receptor alfa 1.
Não atua sobre receptores dopaminérgicos.

Usos terapêuticos: insuficiência cardíaca congestiva (provoca alterações mínimas na frequência

cardíaca e pressão sistólica)

Efeitos adversos:
 aumenta a condução atrioventricular – deve ser utilizada com cautela na fibrilação atrial.
 outros efeitos assemelham-se aos observados em outras catecolaminas