• IMPORTÂNCIA: Ter certeza que todas as rotas de degradação foram

verificadas.

• CONHECIMENTOS IMPORTANTES para tanto: Grupos cromóforos, técnicas

hifenadas, Mecanismos de degradação, fator resposta e claro cálculos de
balanço de massas.

• INTENÇÃO: Entender os mecanismos de reação por trás da degradação

(Química da degradação)
• Cálculos: Reação: aP0 = bI0 antes da reação
aPx= bIx após reação

• 𝐵 = 𝑀!! − 𝑀!" = 𝑀"" #𝑀"! (usando massas)

$#! #$#" $$" % $$!

• 𝐵= = (usando número de mols)
% &
 BALANÇO DE MASSAS - experimentalmente
EXEMPLO: Déficit de balanço de massas absoluto:
Conc inicial produto = 100,0%; Conc Final produto = 86,0%
Conc inicial Impureza 1 = 2,0%; Conc Final Impureza 1 = 11,5%

*
𝐵 = 𝑀!! − 𝑀!" − %(𝑀"" − 𝑀"! )*
'()
 BALANÇO DE MASSAS

*
𝐵 = 𝑀!! − 𝑀!" − %(𝑀"" − 𝑀"! )*
'()

• 100 - 86 – (11,5 - 2,0) = 4,5% Balanço positivo

 BALANÇO DE MASSAS - experimentalmente
EXEMPLO: Usando o Déficit de balanço de massas relativo:
Conc inicial produto = 100,0%; Conc Final produto = 86,0%
Conc inicial Impureza 1 = 2,0%; Conc Final Impureza 1 = 11,5%

𝑀!! − 𝑀!" − ∑%"#$(𝑀&" − 𝑀&! )%

𝐵 = 100% −
𝑀!! − 𝑀!"
BALANÇO DE MASSAS - experimentalmente

𝑀!! − 𝑀!" − ∑*'()(𝑀"" − 𝑀"! )*

𝐵 = 100% 𝑥
𝑀!! − 𝑀!"

100 x [(100 – 86) – (11,5 – 2)]/(100 – 86) = 32,1%

IDEAL BM absoluto = BM relativo = 0

ü BM Positivo (+): Quando a perda de concentração da amostra é maior
do que o crescimento de impurezas (“faltou impurezas”)

• Impurezas não eluídas;

• Impurezas não detectadas;
• Impureza não recuperada (insolúvel ou volátil);
• Coeluição;
• Cromatografia inadequada;
• Diferenças de fator resposta.
ü BM Posi8vo (-): Quando a perda de concentração da amostra é
menor do que o crescimento de impurezas (“sobrou impurezas”)

• Diferenças de fator resposta;

• Várias reações acontecendo ao mesmo tempo (secundárias, terciárias);
• Fonte de impurezas externa a reação química planejada (reação com
solvente, excipiente, sujeira etc);
• Coeluição
ü Justificativa BM: Utilizando técnicas Hifenadas

• Quando não é possível justificar BM positivo é possível utilizar outras técnicas

analíticas além do DAD, como LC-MS, GC-MS, RMN, CORONA-CAD, LIGHT
SCATTERING e etc.

𝐴" 𝑛𝑜 𝑈𝑉
-𝐴
" %' ()
𝐹𝑅𝑅 =
𝐴* 𝑛𝑜 𝑈𝑉
3𝐴
* %' ()
 CONCLUSÃO DO ESTUDO

• Deve apontar qual o PERFIL POTENCIAL DE IMPUREZAS;

• Devem estar esclarecidos os marcadores específicos de degradação;

• O sistema de garan,a de qualidade deve ser alertado para novo procedimento

de estocagem
Overview aula anterior
 PERGUNTAS
1. Qual a estratégia de escolha dos endpoints?

2. Quando um estudo cinético é necessário?

3. Quais as causa de BM positivo? E negativo?

4. Quais as “certezas” que precisamos antes de enviar um método

para a validação?