PATOLOGIA CELULAR: Etiologia

das lesões celulares (Parte II)

Prof. Me. Suyane da Costa Oliveira

 2

Patologia 05/03/2021

Para Iniciar a Aula ..

“Lembre-se que as pessoas podem tirar tudo de você,

menos o seu conhecimento” (Albert Einstein)
 3

Patologia 05/03/2021

Patologia Celular

• O Que lembramos da aula passada?

▫ Etiologia das lesões celulares;
▫ Características e tipos de hipóxia;
▫ Mecanismos envolvidos na lesão celular.
 4

Patologia 05/03/2021

Etiopatogênese Geral das Lesões

• Tópicos da Aula:
▫ Anormalidades em ácidos nucleicos (DNA e RNA)e proteínas;
▫ Resposta imunitária;
▫ Distúrbios metabólicos;
▫ Radicais livres.
 5

Patologia Geral 05/03/2021

O genoma
• O sequenciamento do genoma humano no início do século XXI foi um
marco histórico na ciência biomédica.
• Desde então, a vasta quantidades de dados prometem revolucionaram a
compreensão sobre saúde e doença.
• Foram sequenciados 3,2 bilhões de PB e somente cerca de 20.000
genes codificadores de proteínas (1,5% do genoma).
• As proteínas codificadas atuam como enzimas, elementos estruturais e
moléculas sinalizadoras.
• É importante lembrar que muitos genes produzem inúmeros
transcritos de RNA, que codificam isoformas proteicas distintas
 6

Patologia Geral 05/03/2021

O genoma
• Mas, um verme, composto de menos de 1.000 células – e com
genoma 30 vezes menor – também seja formado por cerca de
20.000 genes que codificam proteínas, muitas homólogas
reconhecíveis de moléculas expressas em humanos.
• Então, o que, então, separa os humanos dos vermes?
 7

Patologia Geral 05/03/2021

O genoma
• A resposta talvez esteja nos 98,5% do genoma humano que
não codificam proteínas.
• A “matéria escura” do genoma foi um mistério durante muitos
anos, mas atualmente, tornou-se claro que mais de 85% do
genoma é transcrito e 80% direcionado para a regulação da
expressão gênica.
• Assim, enquanto as proteínas fornecem os elementos de base
e o maquinário necessários para a formação de células,
tecidos e organismos, as regiões não codificantes
providenciam planejam as atividades.
 8

Patologia Geral 05/03/2021

O genoma
 9

Patologia Geral 05/03/2021

O genoma
• As classes principais de sequências funcionais
de DNA não codificantes de proteína encontradas no genoma
humano são:
▫ Regiões promotoras e ativadoras que se ligam aos fatores de
transcrição.
▫ Sítios de ligação para proteínas que organizam e mantêm
as estruturas da cromatina de ordem superior.
▫ RNAs não codificantes (micro-RNAs e RNAs longos não
codificantes).
▫ Elementos genéticos móveis (p. ex., transpósons).
▫ Regiões estruturais do DNA,
incluindo telômeros e centrômeros
 10

Patologia Geral 05/03/2021

O genoma
• Variações no genoma associados a doenças estão localizadas em
regiões do genoma não codificantes de proteínas e, portanto,
variações na regulação de genes podem ser mais importantes no
desenvolvimento de doenças do que alterações estruturais em
proteínas específicas.
• As duas formas mais comuns de variação de DNA no genoma
humano são os polimorfismos de nucleotídeo único (single-
nucleotide polymorphisms – SNPs) e variações no número de
cópias (copy number variations – CNVs).
 11

Patologia Geral 05/03/2021

SNP’s
• Os SNP são substituições de base única da cadeia de bases
nitrogenadas.
• As mutações mais comuns são trocas de uma purina por outra
purina (A "! G) ou uma pirimidina por outra pirimidina (C "!
T).
• Raro, transversões de uma purina por uma pirimidina, ou
vice-versa (C/T "! A/G).
• Normalmente, os marcadores SNP são bi-alélicos, ou seja,
geralmente são encontrados apenas dois variantes em uma
espécie
▫ Ex: um alelo corresponde a um par de bases A/T e o outro a
um G/C).
 12

Patologia Geral 05/03/2021

SNP’s
▫ Os SNPs ocorrem por todo o genoma – em éxons, íntrons,
regiões intergênicas e regiões codificantes.
▫ Os SNPs localizados em regiões não codificantes podem
ocorrer em elementos regulatórios do genoma, alterando a
expressão gênica e, nessas situações, pode exercer influência
direta sobre a suscetibilidade a doenças.
 13

Patologia Geral 05/03/2021

SNP’s
 14

Patologia Geral 05/03/2021

CNVs
• As CNVs são uma forma de variação genética contendo
diferentes quantidades de trechos longos e contíguos de DNA
• Podem variar de 1.000 a milhões de pb.
• Em alguns casos, estes loci são bialélicos, duplicados ou
deletados em uma parcela da população.
• Em outros casos, há rearranjos complexos de material
genômico, com múltiplos alelos na população humana.
• As CNVs são responsáveis pelas diferentes sequências de pb
entre indivíduos.
• Aproximadamente 50% das CNVs envolvem sequências
codificantes de genes; diante disso, as CNVs podem ser
responsáveis por uma grande porção da diversidade
fenotípica humana.
 15

Patologia Geral 05/03/2021

Organização das Histonas

• Todas as células possuam a mesma composição genética, mas a
expressão gênica as diferenciam
• A transcrição e tradução do DNA, de acordo com tipos celulares
específicos são reguladas por modificações epigenéticas, que
incluem:
▫ Organização da cromatina: (1) heterocromatina, densa e
transcricionalmente inativa; (2) eucromatina, dispersa e
transcricionalmente ativa.
▫ Metilação do DNA: altos níveis de metilação do DNA em elementos
regulatórios de genes geram condensação de cromatina e silenciamento
transcricional.
▫ Fatores modificadores de histonas: (1) “escritores de cromatina”
responsáveis por metilação, acetilação e fosforilação de resíduos de
aminoácidos de histonas; (2) “apagadores de cromatina”, que revertem
as marcações.
 16

Patologia Geral 05/03/2021

 17

Patologia Geral 05/03/2021

RNAs
• Outro mecanismo de regulação gênica depende das funções
dos RNAs não codificantes: genes transcritos, porém não
traduzidos.
▫ microRNAs: moléculas de RNA com aproximadamente 22
nt
▫ RNAs não codificantes longos: com comprimento de >200
nt.
 18

Patologia Geral 05/03/2021