MEDICINA INTERNA II - AA26

HEPATITE AUTO-IMUNE 
● Definição:​ ​Doença inflamatória crônica do fígado de etiologia não esclarecida
○ Doença com ​autoanticorpos ​contra o fígado de etiologia não esclarecida
■ Trigger para ocorrer a produção de autoanticorpos: infecção (vírus, por ex)
e/ou drogas + uma predisposição HLAReconhecida desde 1950
○ Antes chamada de hepatite crônica ativa ​ou ​hepatite lupóide ou ​hepatite por
plasmócitos
○ Termo hepatite autoimune usado desde 1996
● Aspecto histológico esperado devido agressão de autoanticorpos: difere da hepatite
medicamentosa ou viral?
○ Tem ​infiltrado inflamatório​: aumento de linfócito, plasmócito, macrófago
○ Figado muito inflamado)
● Diagnóstico
○ Quadro clínico de hepatite
○ Exames:
■ Afastar hepatites virais
■ Paciente que não teve exposição a um fator que lhe traria hepatite viral
(sangue, músculo liso)
■ Diagnóstico ​histológico ​com biópsia
■ Diagnóstico ​laboratorial ​de hepatite auto-imune: 3 anticorpos que dosamos
no sangue quando está com suspeita de hepatite autoimune
● Patogênese

○ Estímulo ambiental: trigger para resposta imunológica

■ Após ​infecção ​por hepatites A, E, CMV, EBV
■ Relação da ​vacina ​de hepatite A
■ Induzido por drogas** (muito importante)​: medicamento que faz um link com
a predisposição genético com HLA
● Nitrofurantoina, minociclina, interferon, biológicos, ezetimibe,
atrovastatina,diclofenaco, indometacina, metildopa, ranitidina,
imidazólicos
 ■ Quando está conversando com paciente que tem hepatite → exposição a
alguma droga é muito importante!!! Perguntar sobre exposição recente,
vacinas e viagens recentes.
■ Estudo demonstrou associação em só 9% de 261 pacientes → por vezes
não conseguimos identificar algum fator!
○ Gatilho + predisposição genética HLA → reação em cascata do linfócito T →
interferon → ativa linfócito citotóxico → atinge hepatócito mediante citocinas
pró-inflamatórias = FÍGADO MUITO INFLAMADO COM INFILTRADO DE
LINFÓCITOS, PLASMÓCITOS, MACRÓFAGOS
■ Ataque de linfócitos T aos antígenos hepáticos
○ Suscetibilidade genética
■ HLA DR03 ou 04 em caucasianos e orientais
■ HLA DR13 na américa do sul
■ HLA DR07 ou 03
● Associados a pior prognóstico porque alguns pacientes com doença
autoimune que ​fulminam (​ hepatite rapidamente progressiva que
paciente precisa transplantar o fígado)
■ HLD = antígeno de classe 2 + trigger → doença!
● Epidemiologia:
○ Brasil
■ Entre 5-19% das hepatopatias
■ Menos de 5% dos pacientes em lista
■ 6% dos transplantes realizados no HCFMUSP
○ América do Norte
■ Responsável por 11-23% das hepatopatias
■ EUA: 100 a 200.000 pessoas com hepatite auto-imune
○ Noruega e Suécia
■ Prevalência de 10 a 17….
**NÃO é uma entidade desprezível do cenário clínico
○ Mais frequente em ​mulheres ​(4:1)
○ Etnia:
■ Afrodescendentes são mais cirróticos ao diagnóstico
■ Asiáticos se apresentam tardiamente e a doença é mais leve
■ Leste europeu com padrão colestático e menor resposta
■ América do Sul e forma fulminante em crianças
● História natural
○ Óbito 40% em 6 meses dos pacientes não tratados
○ Mortalidade de 58% em 5 anos na cirrose ativa → pacientes que evolui para cirrose
(perda da função hepática) → precisam de transplante
○ Maioria dos pacientes evolui para ​cirrose ​→ doença não é tão benigna →
fundamental o ​diagnóstico PRECOCE para bloquear cascata inflamatória e reação
do hepatócito levando a cirrose, necrose e perda do hepatócito
○ Após o tratamento
■ 65% de remissão em 18 meses
■ 80% de remissão em 3 anos
■ Se faz diagnóstico precoce antes do paciente desenvolver cirrose →
consegue preservar hepatócito e fazer remissão da doença
○ Hepatite começa com quadro ​insidioso ​(cansaço, inapetência, perda de peso
progressiva em 6 meses) → se fizermos exame, há alterações já!
■ Começo da hepatite = transaminase muito alta (quanto mais inflamação mais
transaminases)
 ■ Cirrose = transaminase despenca → não tem mais hepatócito
** O fato de cair transaminases não é sinal de melhora necessariamente,
pode significar que paciente não tem mais hepatócito
● Apresentação clínica
○ Forma insidiosa é a forma mais comum
○ Sintomas inespecíficos:
■ Fadiga, indisposição, anorexia
■ Artralgia e prurido (causado pela colestase)
■ Dor abdominal, náuseas
■ Perda de peso gradual
■ Paciente pode ficar ​ictérico​​, ter alteração de colestase, bilirrubina alta →
mais fácil identificação no exame físico (doença mais avançada)
■ Doença de imunocomplexos pode causar artralgia e doença renal →
sintomas extra são importantes
○ Cerca 34-45% dos pacientes são ASSINTOMÁTICOS
○ Maioria se torna sintomático no curso da doença
● Doenças concomitantes
○ Autoimunidades
■ São descritas em 30-50% dos casos
■ Tireoidite autoimune (Hashimoto), Doença de Graves
■ Diabetes tipo 1, doença celíaca
■ Vitiligo, sinovite
■ Síndrome antifosfolípide: pode causar sangramento
**Não é uma entidade isolada, se o paciente tem outras doenças autoimunes, você
começa a fazer um link. Ex: doença de graves, DM tipo1, doença celiaca, vitiligo
○ Doença inflamatória intestinal
■ Retocolite ulcerativa
■ Colangiografia pode sugerir CEP (Colangite esclerosante primária) em até
44%
**Não há evidência de pior prognóstico da HAI → ​O fato de ter outras doenças autoimunes NÃO
IMPLICA EM PIOR PROGNÓSTICO​​, é mais um “alerta”
● Diagnóstico
○ Anticorpos anti-musculoliso
○ Anticorpos anti-mitocôndria
○ Hipergamaglobulinemia: Gamaglobulina na hepatite autoimune é alta
○ Histologia do fígado (quando compatível = 1 ponto; quanto muito típica, com muita
inflamação = 2 pontos)

● Apresentação clínica e laboratorial

 ○ Perfil hepático:
■ Transaminases (AST, ALT), fosfatase alcalina, gama T, bilirrubina total de
frações, albumina, gamaglobulina
■ Crianças: GGT como melhor indicador de colestase
■ Aumento de AST/ALT = TGO/TGP na fase aguda
■ Gama GT + bilirrubina alta
■ Cirróticos e classificação de Child Pugh (bilirrubina baixa, INR alterado)
● NÃO ENTENDI A RELAÇÃO DISSO.. TIRAMOS?
○ Auto-anticorpos: ausente em 10% dos casos
○ Biópsia é SEMPRE recomendada​: não atrasar o tratamento → só irá fazer a
imunossupressão se tiver biópsia
○ Exclusão de outras causas
■ Avaliação da ingesta de álcool, uso de drogas
● Na história clínica, uma causa muito importante de hepatite no Brasil
é ALCOÓLICA e por uso de drogas
■ Hereditárias: Wilson, deficiência de alfa 1 antitripsina
● Diagnóstico: ​CLÍNICA + laboratorial (3 autoanticorpos) + biópsia + afastar outras causas
(viral, álcool, doenças de depósitos, droga)
● RESUMO: Clinica (primeiro suspeita de hepatite) → afastar outras causas (viral, álcool,
doenças de depósito, droga) → suspeita de doença autoimune → laboratorial = pede
anticorpos + biópsia para orientar o tratamento!!
● Autoanticorpos
○ Uteis para auxiliar no diagnósticos
■ Ausente em 10% dos caso
■ Úteis para auxiliar no diagnóstico
■ Encontrados em mais de 80% dos pacientes
■ Não refletem a extensão da resposta imune
○ FAN - inespecífico!
■ Autoanticorpos anti histona, nucléolo, centrômetro
■ Muito sensível, porém pouco específico (anticorpo comum em doenças
autoimunes, ex: lúpus)
■ Padrão mais comum é homogeneo pontilhado (semelhante ao lupus; anti
DNA é visto em 15%)
■ é encontrado em 50-70% dos pacientes
■ É marcador isolado em 15-20%
○ Anticorpo anti músculo liso​​ - ​PRINCIPAL MARCADOR DE HAI
■ Positivo em 70% dos pacientes
■ Em 30% é o único marcador
■ Reação contra citoesqueleto celular → actina
■ Padrão vaso, glomérulo e túbulo VFT é o mais específico
■ Diluições acima de 1/80 → sugerem!
■ Mais específico para HAI
○ Anti-LKM: anti microssomo de fígado e rim - 2º mais importante!
■ Presente em 90% dos casos
■ Antigeno alvo é o citocromo CYP2D6
● Citoplasma hepatócitos e túbulos renais proximais
■ Encontrado também no VHC e herpes tipo 1
○ Anti SLA - antígeno soluvel de fígado e pâncreas - 3º mais importante!
■ Altamente específico para HAI
■ Útil no diagnóstico da doença sem marcador
■ Indica doença grave e de pior prognóstico
● Histologia
○ Hepatite de interface
■ Infiltrado inflamatório periportal → muito linfócito, plasmócito invadindo o
fígado
■ Agressão à placa limitante
■ Essa histologia é muito inflamada com pouca cicatriz e pouca fibrose (pode
também ocorrer em hepatites virais) → ainda tem fígado viável e dá para
diminuir a inflamação
■ Infiltrado lifoplasmocitário e formação de rosetas (céls gigantes feitas por
agregados de macrófagos)

● Tratamento
○ Quando iniciar?
■ AST acima de 10x ​LSN (limite superior da normalidade)
■ AST/ALT acima de 5x​ LSN + ​gamaglobulina alta 2x​ LSN
● Mortalidade de 60% em 6 meses
■ Aspecto de inflamação sem necrose e colágeno = bom prognóstico → dá
para reverter
■ Necrose em ponte ou multiacinar = mau prognóstico
● Progressão para cirrose em 82% dos pacientes não tratados
● Mortalidade de 45% em 5 anos = prognóstico ruim!
○ Tratamento é dar IMUNOSSUPRESSÃO por 18 meses​, então não é qualquer
aumento de transaminase que faremos!!
○ Priorizar o tratamento se sintomas constitucionais importantes​: fadiga incapacitante,
perda de peso → doença consumptiva, artralgia
○ Objetivos do tratamento
■ Remissão clínica
● Melhora
● Acontece no primeiro mês de tratamento
■ Laboratorial
● Normalização das enzimas hepáticas, redução da bilirrubina
(melhora icterícia)
○ Por vezes, ​normalização das enzimas hepáticas
(transaminases) ​pode indicar progressão para cirrose ​se
acompanhada de ​aumento de bilirrubina + alteração do
INR + cai albumin​​a → cenário diferente (significa morte dos
hepatócitos; pode ser indicativo de cirrose - não tem mais o
que inflamar - cicatriz)
 ○ Se cai transaminases, INR normal, albumina sobe, bilirrubina
normaliza → ​bom sinal para remissão da doença​​!
● Aumento dos níveis de albumina (fígado está produzindo albumina =
melhorando função hepática como um todo)
● Supressão da resposta imune → vemos com atividade
pró-inflamatória (PCR, VHS) → não é pelo título de anticorpo!!
■ Histológica
■ Atividade periportal 0 ou 1 → mostra que não tem mais agressão ao
hepatócito
■ Não precisa de biópsia de controle se o paciente vai bem
■ Se ele não vai bem ou contínua → repetir biópsia para ver a
progressão
○ Padrão do tratamento: CORTICOIDE E AZATIOPRINA = IMUNOSSUPRIMIR
PACIENTE ​- 2 drogas que atuam na proliferação de linfócitos, na resposta imune
(BLOQUEAMOS SISTEMA IMUNE)
■ Bloquear sistema imune → abre portas para câncer, infecções…
○ Fez diagnóstico → começa a imunosuprimir. Riscos: infecção, aumento de
neoplasias
○ Esquema de tratamento:
■ Reduz o corticoide com o tempo, mas ele se mantém por 18 meses (muito
importante para o tratamento!) - RETIRAR CORTICOIDE GRADUALMENTE
● Se parar corticoide, risco de insuficiência adrenal (Sd de Addison ou
Sd de retirada de corticoide)
○ Retirada rápida do corticoide sem escalonamento →
suprarrenal tem gap de não produção de cortisol → astenia
→ sindrome de addison ou sd retirada de corticoide
■ Azatioprina na dose de 1 mg/kg por dia até os 18 meses

● Tratamento complementar:
○ Associar UDCA (​ursacol​​) se a GGT for maior que 5x que LSN (prescrever para
paciente com muita colestase porque estimula síntese de ácidos biliares)
○ Prescrever norfloxacino (ATB) para profilaxia de PBE
■ Doença hepática + ascite pode gerar peritonite bacteriana espontânea
■ ATB profilático: durante todo o período do imunossupressor se ele tiver
ascite
■ Se tem ascite = tem cirrose → pode estar perdendo tempo de fila de espera
de transplante hepático
■ Ascite, portanto, é um MAU PROGNÓSTICO → indica que já tem cirrose
■ Uso crônico de corticoide + quinolona → alterações psiquiátricas
○ Duração de no mínimo 18 meses
 ● Novos imunossupressores: o mesmo do transplante → são mais potentes!!
Usar no contexto da FALHA DA PRIMEIRA OPÇÃO (corticoide + azitioprina)
○ Micofenolato
■ Melhora laboratorial em 39 - 94% dos casos
■ Efeitos colaterais no TGI, hematológico, CMV
○ Ciclosporina
■ Inibidor da calcineurina (passagem do linfocito helper pro citotóxico), impede
ativação de IL2 → menos linfócito agressor do fígado
● Imunossupressão mais forte que azotioprina e corticoide
■ Efeitos colaterais: nefrotoxicidade, hipertricose, hiperplasia gengival,
hipetensão, hiperglicemia, dislipidemia
■ Dose de 2 a 5 mg/kg e nivel serico entre 100 a 300 ng/ml
○ Tacrolimus
■ Cerca de 10-100x mais potente que a ciclosporina
■ Efeitos colaterais: Neurotoxicidade, nefrotoxicidade
○ Hidroxicloroquina
■ Menos usado
● Transplante
○ Indicações
■ Insuficiência hepática ​aguda o​ u ​fulminantes
● Se fulminante = prioridade para transplante
■ MELD acima de 15 ou CHC
■ Sobrevida 75% após transplante em 5-10 anos - sobrevida muito boa pós
transplante
○ Recorrência de HAI
■ Ocorre em 30% dos pacientes
● Aumenta a incidência com o tempo de Tx e redução do corticoide
● Trigger de autoimunidade em um fígado novo!
● Causa pode ser não adesão medicamentosa
■ Deve ser sempre considerada quando há disfunção do enxerto
■ Acrescentar prednisona ao esquema imunosupressor

**Hepatocarcinoma é uma complicação de hepatite crônica

CASO 1: Sexo feminino, 18 anos, admitida no hospital de atenção secundária, com quadro de
icterícia e dor abdominal difusa há uma semana. Referiu ​artralgia ​em membros inferiores e episódios
febris ​há 3 meses. ​Negava etilismo e tabagismo, e ​referia uso de vários AINES​. Paciente justificava o
uso de AINES referindo ser portadora de ​febre reumática​, fazendo uso também de penicilina
benzatina a cada 21 dias.
Ao exame físico: consciente, orientada, ictérica de 3+/4+, abdome difusamente doloroso, ​fígado
palpável e aproximadamente 2 cm do rebordo costal direito​, de superfície lisa e bordos finos. Exames
laboratoriais na admissão revelavam:
INR = 2,21
Tempo de protrombina = 21,1
AST = 1377 UI/L → fígado inflamado!
ALT = 1717 UI/L → fígado inflamado!
Bilirrubina total = 15,1 mg/dl com predomínio da forma direta (13,1)

Conceitos importantes:
** Transaminase alta e INR e bilirrubina alterados​​ = fígado inflamado + perda de função
** Transaminase alta e o resto normal ​= fígado inflamado, sem perda de função
Resultado da paciente = FÍGADO ESTÁ INFLAMADO E NÃO ESTÁ FUNCIONANDO BEM
**Valores de referência:
● Transaminases: 40-50
● INR: até 1
● Bilirrubina direta: até 0,9
● Bilirrubina indireta: até 0,8/0,9

Realizou USG de abdome total que demonstrou fígado de volume e contornos normais, de textura
homogênea e demais órgãos sem alterações. Apresentou ​episódios de tontura e hipotensão (PA -
80x40 mmHg) resolvidos com expansão volêmica. Foi iniciado vitamina K intramuscular por 3 dias.
Por volta do 6o dia de internamento, iniciou quadro ​febril ​(38,9º) com ​continuidade da dor abdominal​.
Paciente encontrava-se com ​desorientação ​leve (​grau I encefalopatia hepática​) e ​taquicardia​.
Optou-se por iniciar ATB. No 7o dia de internação evolui para ​grau II de encefalopatia​, persistência
da febre, hipotensão (PA:90x45). Gasometria arterial revelava ​acidose metabólica c​om pH de 7,287,
bicarbonato de 11,2 mmol/l, lactato de 7,1 mmol/l e excesso de bases-BE de 13,7 mmol/l. A paciente
foi então transferida à UTI
** Paciente está em choque!
**OBS: Desorientação é critério importante em paciente com hepatite → sinal de encefalopatia
alma por excesso de amônia!!
Perda de função hepática → não depura toxinas → Amônia alta → toxicidade → encefalopatia

Paciente hepatopata evolui com alteração da consciência + piora hemodinâmica (hipotensão)

+ acidose = EVOLUÇÃO PARA FORMA FULMINANTE (óbito)
● CHOQUE
● Entra em prioridade MÁXIMA para transplante hepático!!!
● Evolução muito rápida = dentro de 15 dias

Contatado centro de referência de hepatologia e transplante hepático, no qual profissionais da equipe

de transplante hepático passaram a acompanhar o caso. Exames laboratoriais
● Anti-microssomal = não reagente
● Ferritina = 1000 ng/ml (VR: 6,2 - 137 ng/ml)
● Anti-epstein barr = não reagente
● Anti-mitocôndria = 30 (VR < 20)
● Hepatite A IgG e IgM negativos
● Anti-HBc negativo;
● Antígeno HBs negativo;
● Anti HCV negativo;
● Anti citomegalovírus IgM não reagente;
● Anti-LKM negativo
● Anti-músculo liso = 76,5 (VR <20) e FAN positivo 1/80
A paciente foi transferida para reação do transplante hepático

O estudo anatomopatológico do explante demonstrada cor amarelada e aspecto amolecido à

mascroscopia
Microscopicamente: visualizava-se rarefação de hepatócitos, com várias áreas de colapso e necrose,
notando-se ainda presença de células gigantes
** Já temos necrose e fibrose do fígado; No pouco hepatócito que temos, tem células gigantes
(inflamação) → correr para transplante hepático (sem possibilidade de resposta terapêutica)

** HEPATITE FULMINANTE É ÚNICO CRITÉRIO DE PRIORIDADE NA FILA DO TRANSPLANTE →

passa na frente de tudo, vai pra primeiro lugar na fila!
CASO 2) A.S.S, sexo masculino, 18 anos, solteiro, estudante, natural e procedente de São Paulo
Queixa principal: pele amarelada há 5 meses
HDA: paciente refere ​icterícia​, ​febre ​descontínua de predomínio noturno, vômitos, ​colúria​, ​acolia​, dor
abdominal em hipocôndrio direito e mialgia há 5 meses
HPP: Nega comorbidades, viagens recentes, uso de medicamentos, alergias, transfusões
sanguíneas, tabagismo, etilismo ou uso de droga. Realizou há um ano tratamento dentário
HF: tia hipertensa
Exame fisico: Paciente em bom estado geral, corado, hidratado, acianótico e ictérico +2/+4. Sem
flapping. Ausculta cardíaca e pulmonar sem alterações. Abdome flácido, indolor, com baço palpável a
três centímetros do rebordo costal esquerdo e figado não palpável. Membros inferiores sem edema e
com panturrilhas sem sinas de empastamento.
Exames:
● Glicemia normal
● Transaminase: 400
● TTPA: normais
● Proteina e albumina normal
● Bilirrubina alta
● Ferritina alta → podemos suspeitar de hemocromatose hepática
● Anti-DNA negativo
● VSH 20
● Gamaglobulina alta
● Cobre urinário alto (marcador de doença de Wilson) → deposito de cobre no figado
aumentado

HD:
1) Hepatite autoimune
2) Hematocromatose hepática (excesso de ferro que intoxica órgãos)
3) Doença de Wilson (degeneração hepatolenticular): doença hereditária autossômica recessiva
caracterizada por acúmulo tóxico de cobre nos órgãos → é rara
**Hepatite com função hepática normal

Conduta: ​teste terapêutico com imunossupressão

Evolução: após início do tratamento para HAI com ​prednisona ​40 mg/dia (dose ataque) até a dose
manutenção de 10 mg/dia e ​azatioprina ​100 mg/dia. Paciente evoluiu com ​progressiva melhora ​dos
níveis das transaminases nos meses seguintes. Após um ano de tratamento, suspendeu por conta
própria o uso de medicações e apresentou quadro de astenia e aumento de transaminases
● AST: 527
● ALT: 392
● GGT: 124
● FA: 118
O que aconteceu: Tratamento → caíram transaminases
● Como sei se melhorou inflamação ou diminui hepatócitos?
○ Ver INR, albumina, bilirrubina
Se houve melhora com uso de imunossupressão, não era doença de imunodepósitos