03/05/2021

Vitaminas
lipossolúveis

Estrutura química das principais formas activas e

pró-vitaminas da vitamina A

• A forma activa está presente apenas nos

tecidos animais (retinoides) e a pró-
vitamina nas plantas (carotenoides).

• Compostos poli-isoprénicos com um

anel de β-ionona.

• Os três compostos com actividade de

vitamina A são o retinol, retinal e ácido
retinóico.

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Clivagem oxidativa do caroteno

(BCMO2)

(BCMO1)

NADPH
Aldeído
NADP+ Retinol oxidase
desidrogenase

BCMO1 - β,β-caroteno 15,15′-monooxigenase

BCMO2 - β,β-caroteno 9’,10′-dioxigenase

Absorção e transporte da vitamina A

LRAT - lecitina: retinol aciltransferase;

CRBP-II - proteína de ligação ao retinol celular II
BCMO1 - β,β-caroteno 15,15′-monooxigenase
TTR - transtirretina
RBP/TTR – complexo transtirretina Nutrients 2013, 5, 2646-2666
STRA6 Receptor transmembranar da RBP/TTR retinol

O metabolismo dos carotenóides e dos retinóides começa no lúmen intestinal, onde

a provitamina A e as moléculas retinóides são absorvidas. Os ésteres de retinil são
transportados para o fígado através do sistema linfático, enquanto o retinol é
transportado através da corrente sanguínea antes da entrega aos tecidos-alvo (retina).
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Funções da vitamina A

• Visão
• Transcrição e tradução genética
• Diferenciação celular
• Reprodução
• Influência no metabolismo ósseo
• Acção no sistema imunitário.

Vitamina A e a visão

• A visão de cor é possível devido à ligação de três rodopsinas a

três proteínas opsinas diferentes em três tipos diferentes de
células de cone.

• Cada proteína tem uma composição de aminoácidos

ligeiramente diferente, alterando as ligações ao 11-cis-retinal.

• Esta mudança altera o espectro de absorção destas três

proteínas para as regiões "azul", "verde" e "vermelha". Sinais
de cada um desses três diferentes tipos de células são a base
para a nossa percepção de cor.

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Recepção de luz nos olhos de vertebrados

A lente focaliza a luz na retina,
que é composta de camadas de
neurónios. Os neurónios foto-
sensoriais primários são os
bastonetes (amarelo), responsáveis
pela alta resolução e pela visão
noturna, e os cones (rosa), iniciam
a visão da cor. Os bastonetes e os
cones formam sinapses com
neurónios de interconexão que
transmitem e integram os sinais
elétricos. Os sinais passam dos
neurónios ganglionares através do
nervo óptico para o cérebro.

Complexo rodopsina- transducina (proteína G)

A rodopsina (vermelha) tem sete hélices transmembranares embutidas nas

membranas do disco dos segmentos externos do bastonete e é orientada com seu
terminal carboxilo no lado citosólico e seu terminal amino no interior do disco. O
cromóforo 11-cis-retinal (estrutura de enchimento de espaço azul), fica próximo do
centro da bicamada. As três subunidades da transducina são mostradas a verde.
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Vitamina A e a cascata de GMPc no ciclo visual

A ligação dupla 11-cis retinal absorve a luz, resultando na conversão da forma 11-
cis em 11-trans. A reacção à luz leva apenas alguns picossegundos e começa a
complexa via de transdução de sinal que leva à luz sendo percebida no cérebro.

Vitamina A e a cascata de GMPc no ciclo visual

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Hiperpolarização dos bastonetes induzida pela luz

Os bastonetes são constituídos por um segmento externo, contendo o fotorreceptor

rodopsina, e um segmento interno que contém o núcleo e outras organitos (não mostrados).
Os cones têm uma estrutura semelhante. O ATP no segmento interno activa a Na+K+ ATPase,
que cria um potencial elétrico transmembranar por bombeamento de 3 Na+ para fora por
cada 2 K+ que entram. O potencial de membrana é reduzido pela entrada de Na+ e Ca2+
através de canais catiónicos mediados por cGMP na membrana plasmática de segmento
externo. Quando a rodopsina absorve luz, desencadeia a degradação de cGMP (pontos
verdes) no segmento externo, causando o encerramento do canal iónico. Sem influxo de
catiões através deste canal, a célula torna-se hiperpolarizada. Este sinal elétrico é passado
para o cérebro através dos neurónios.

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Consequências moleculares da absorção dos fotões pela

rodopsina no segmento externo dos bastonetes

Passos 1 a 5 (metade superior) descrevem a excitação e os passos 6 a 9 (metade

inferior) a recuperação e a adaptação após a iluminação.

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Ácido retinóico na regulação da expressão

retinaldeido
desidrogenase
citocromo P450

atRA – ácido all-trans retinóico

RAR – Receptor do ácido retinóico
RXR – Receptor retinoide X

O all-trans retinal é oxidado em atRA pela retinal desidrogenase. A actividade do

atRA são mediadas principalmente por receptores do AR através de heterodímeros
de RAR e RXR, membro de uma família de factores de transcrição, que atuam com
cofactores (CoF) em elementos de resposta de RA (RAREs) do DNA. Na ausência
do ligando retinóide, os heterodímeros RAR/RXR estão ligados a repressores da
transcrição. Após a ligação do ligando retinóide, os heterodímeros são ligados a
proteínas coativadoras.
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Ácido retinóico na regulação da expressão

A deficiência de vitamina A diminui a função da vitamina D e daT3 devido à falta

de ácido 9-cis-retinóico para formar dímeros (receptores activos). Os RXR
desocupados formam dímeros com receptores da vitamina D e da hormona da
tiróide ocupados, não ativam a expressão genética, mas podem reprimi-la, de modo
que a deficiência de vitamina A tem um efeito mais grave sobre a vitamina D e a T3.
A vitamina A excessiva também prejudica a função da vitamina D e da T3, devido à
formação de homodímeros RXR, o que significa que não há RXR suficiente
disponível para formar heterodímeros com o receptor da vitamina D e da T3.

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Eliminação do ácido retinóico

Esquema do metabolismo do ácido retinóico a 4-hidroxi- e 4-oxo-ácido retinóico

(metabolismo da fase 1) seguido por complexar com o glucuronato para formar
metabolitos solúveis em água (metabolismo da fase 2).

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Deficiência em vitamina A

• Deficiência crónica – cegueira nocturna.

• Deficiência prolongada – Xeroftalmia, doença ocular na qual
ocorre a degeneração da conjuntiva e da córnea, que fica com
um aspecto seco, enrugado e atrofiado.
• Deficiência pode levar à queratinização da epiderme.
• As células epiteliais não podem secretar muco e incapaz de
funcionar adequadamente, promovendo a infecção.

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Estrutura química da vitamina D

Vitamina D3 (colecalciferol) Vitamina D2 (ergocalciferol)

Forma encontrada nos alimentos Forma encontrada nos alimentos
animais e sintetizada pelo corpo vegetais

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Vitamina D

• Apenas em si, não é ativa (é uma pró-hormona), é modificada

para produzir formas biologicamente activas, tais como calcitriol.
• Obtida a partir do colesterol
• 90% das necessidades é sintetizada a partir da exposição solar
• Insuficiente exposição solar tornam-na uma vitamina. Quanto
mais escura a pele (devido à melanina), mais exposição ao sol é
necessária para ter produção adequada vitamina D.
• A vitamina D às vezes é conhecida por vitamina do sol uma vez
que a sua biossíntese requer luz UV.
• Ajuda a regular a absorção de Ca2+.

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Activação da vitamina D

Para se tornar numa hormona

activa, a vitamina D deve ser

• Hidroxilada no fígado para

produzir 25-hidroxi-vitamina D.

• Hidroxilada novamente no rim

para produzir 1,25 dihidroxi-
vitamina D.

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Metabolismo da vitamina D

No entanto, muitas células extra renais (incluindo as células malignas) também

expressam a 1 α-hidroxilase que não é regulado como o enzima renal. A concentração
circulante de 25(OH)D3 determina a taxa de produção de calcitriol (tracejado). A
vitamina D liga-se a uma proteína (VDP – proteína de ligação à vitamina D) para o
transporte no sangue aos tecidos alvo.

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Funções da vitamina D

• Regula os níveis de Ca2+ no sangue:

– Aumenta a absorção de Ca2+ e PO42- no intestino.
– Reduz a excreção de Ca2+ pelo rim.
– Regula a deposição de Ca2+ nos ossos. Equilibra as acções dos
osteoblastos e dos osteoclastos.
– O Ca2+ sérico está envolvido na transmissão nervosa e na
contracção muscular.
• Na formação do osso
– Conduz a deposição de Ca2+ e PO42- nos ossos.
– Fortalece os ossos.
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Funções da vitamina D
• O calcitriol (vitamina D na forma activa) é um fator de
transcrição, influenciando a expressão das proteínas envolvidas
na absorção e transporte de cálcio.
• Vitamina D também é importante no sistema imune.
• Influência a diferenciação celular
– Relacionada com a diminuição do cancro da mama, cólon e
próstata.
– Controla o crescimento da glândula da paratiróide, auxilia na
função imune e contribui para o desenvolvimento da célula da
pele.

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Mecanismos da homeostase do Ca2+

Um factor importante é a sensibilidade dos
níveis de Ca2+ pelos receptores sensíveis ao
Ca2+ nas células da paratiróide. Após uma
diminuição de Ca2+ no sangue, este receptor
desencadeia a libertação da PTH,
conduzindo à remoção de Ca2+ a partir do
osso e ao aumento de produção de 1,25-
vitamina D no túbulo proximal do rim, que
aumenta a expressão dos canais de Ca2+
epiteliais (TRPV6) e com a PTH, os
TRPV5 nos rins. Os TRPV6 transportam
Ca2+ a partir do intestino delgado através
das membranas da bordadura em escova,
enquanto a TRPV5 aumenta a reabsorção
do Ca2+ no túbulo distal do rim.

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Mecanismos da absorção do Ca2+

No intestino, o canal de Ca2+ epitelial
TRPV6, expresso na membrana em
bordadura em escova, medeia o primeiro
passo na absorção de Ca2+. Uma vez na
célula epitelial, Ca2+ liga-se à calbindina
que parece ter um papel central no
transporte intracelular de Ca2+ para a
membrana basolateral sem um aumento
da concentração de Ca2+ livre. Na
membrana basolateral, o Ca2+ é libertado
na corrente sanguínea. Na reabsorção de
Ca2+ no túbulo distal do rim prossegue de
uma forma semelhante com excepções.
Em elevadas concentrações de Ca2+, o
Ca2+ é absorvido através de junções tight a
favor do gradiente de Ca2+.

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Deficiência em vitamina D
• Raquitismo na criança
– Mineralização inadequada devido aos baixos níveis de Ca2+
causa ossos frágeis e flexíveis levando a uma flexão e
distorção.
– Associado à mal absorção das gorduras (maioria)como na
fibrose cística e diminuição do consumo de leite, da exposição
solar por medo do cancro da pele e poluição do ar.
• Osteomalacia nos adultos
– Osteoporose: Significativa perda de densidade óssea origina
um aumento de fracturas.
– Fraqueza e dor muscular e óssea.

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Intoxicação por vitamina D

• Ingestão elevada - perda de apetite, náuseas, vómitos e

obstipação.
• Hipervitaminose pode conduzir a hipercalcémia e à deposição
de cálcio em órgãos vitais.
• Níveis muito elevados são raramente causados pela ingestão
de alimentos ou pela sobre-exposição ao sol.

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Estrutura química da vitamina E

• α-tocoferol é o mais potente

• Antioxidantes lipossolúveis.
• Localizam-se principalmente na membrana celular

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Absorção e transporte da vitamina E

• Absorvida com sais biliares e micelas.

• Transportada incorporada nas quilomicra
linfa ⟶ sangue ⟶ fígado
• 90% da vitamina E é armazenada no tecido adiposo.

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Actividade anti-oxidante da vitamina E

• A vitamina E é capaz de doar eletrões ao agente oxidante.
• Protege a célula do ataque de radicais livres.
• Protege os PUFAs da membrana celular e das lipoproteínas
plasmáticas.
• Evita a morte celular.
• Impede a alteração do DNA celular e o
risco de desenvolvimento de cancro.

Modelo conformacional da acção do α-tocoferol

na bicamada lipídica pela proximidade de um
radical produzido pela peroxidação dos ácidos
gordos insaturados da fosfatidilcolina.

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Funções metabólicas da vitamina E

Poderoso antioxidante: Protege as membranas celulares e impede a

oxidação das LDL

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Interação entre antioxidantes na fase lipídica (membranas

celulares) e na fase aquosa (citosol).

R· - radical livre
PUFA-H – ácido gordo polinsaturado
PUFA-OO· - radical peroxilo de ácidos
polinsaturados nos fosfolípidos da membrana
PUFA-OOH – hidroperoxilos de ácidos gordos
polinsaturados
Toc-OH – α-tocoferol (vitamina E)
TocO· - radical tocoperoxilo

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Deficiência em vitamina E

• Anemia hemolítica.
• A hemólise ocorre em recém-nascidos prematuros porque não
receberam vitamina E suficiente das suas mães.
• Introduza suplementos compensar necessidades aumentadas.
• Causada
• Em adultos devido a dietas muito baixas em gordura ou a
má absorção de gorduras.
• Em fumadores devido à destruição da vitamina E nos
pulmões (mesmo megadoses não podem evitar lesões).

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Deficiência por destruição da vitamina E

• Oxigénio
• Metais
• Luz
• Temperaturas elevadas.
– Por exemplo a fritura

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Toxicidade da vitamina E

• Inibe o metabolismo da vitamina K especialmente em conjunto

com anticoagulantes.
• Possível hemorragia.

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Estrutura química da vitamina K

Encontrada nas plantas verdes.

Obtida a partir das bactérias intestinais.

(composto sintético)

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Absorção e transporte da vitamina K

• Principalmente absorvido no jejuno.

• Sintetizadas pelas bactérias do colon e são absorvidas

(aproximadamente 10% das nossas necessidades).

• Transportada nas quilomicra para o fígado.

• Quando uma dieta é deficiente em vitamina K, as formas de

armazenamento são as lipoproteínas de transporte, VLDL, LDL
e HDL.

• Armazenada principalmente no fígado.

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Funções da vitamina K

• Papel no processo de coagulação

– Contribui para a síntese de vários factores de coagulação do
sangue.
• Contribui para a formação de proteínas presentes nos ossos,
músculos e rins.
– Confere potencial de ligação ao cálcio.
– Má ingestão associada ao aumento das fraturas da anca.

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Funções metabólicas da vitamina K1

Vitamina K1 promove a coagulação sanguínea por envolvimento na

síntese de quatro factores de coagulação.
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Funções metabólicas da vitamina K2

– Vitamina K2 contribui para a síntese de duas proteínas cruciais

na afinidade ao Ca2+.
– Activa a síntese da proteína osteocalcina.
– Activa a síntese da proteína matricial Gla (MGP).

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Função da vitamina K na carboxilação do glutamato

Vitamina K epoxidase,
epóxido / quinona redutase
sensível à varfarina, quinona
redutase não sensível à
varfarina.

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Reacção catalisada pelo enzima carboxilase

A carboxilase usa a oxigenação da vitamina K

hidroquinona (KH2) para converter os resíduos
glutamilo (Glu) a resíduos de glutamilo
carboxilados (Gla). A base catalitica dos
centros activos (B:) é uma base fraca que
desprotona o KH2 para formar uma base forte,
que então gera um carbanião no Glu que reage
com o CO2 para formar Gla enquanto o K- é
convertido a um epóxido da vitamina K (KO).

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Metabolismo hepático da vitamina K.

A conversão da Glu a Gla nas proteínas
dependentes da vitamina K está ligado ao
ciclo enzimático vitamina K-epóxido, que
leva a cabo a carboxilação do γ-glutamilo e
é uma via para recuperar a vitamina K a
partir do epóxido (KO) para voltar a usar
na carboxilação. Provavelmente, em
condições fisiológicas, a vitamina K é
principalmente regenerada pelo VKOR.

(1) γ-glutamilo carboxilase;

(2) vitamina K epóxido redutase (VKOR);
(3) quinona redutase dependente de vitamina K.
O fígado também é o local de uma via catabólica comum para a filoquinona e
menaquinona, pelo que as respectivas cadeias laterais sofrem ω-oxidação seguida por
β-oxidação levando a metabolitos com cadeias laterais de 5 a 7 átomos de carbono,
respectivamente. Após conjugação (principalmente, glucuronato) esses metabolitos
são excretados na bílis e urina. A filoquinona, principal forma dietética, é rápida e
extensivamente catabolizada nos humanos.
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Metabolismo hepático da vitamina K.

• Anticoagulante
– Reduz a reativação da vitamina K.
– Diminui o processo de coagulação do sangue.
– Monitorizar a ingestão de vitamina K.
• Antibióticos
– Destrói as bactérias intestinais.
– Inibe a síntese e a absorção da vitamina K.
– Possibilita o sangramento excessivo.

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Ingestão adequada de vitamina K

• O excesso de vitaminas A e E interfere com a vitamina K.

• Os recém-nascidos são injetados com vitamina K (o leite
materno é uma fonte pobre).
– O trato intestinal do recém-nascido não possui bactérias para
permitir a síntese de vitamina K.
– A vitamina K é injetada por rotina logo após o nascimento.
– Pode também ocorrer em adultos com má absorção crónica.
• Toxicidade improvável; Facilmente excretada.

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Vitaminas lipossolúveis, formas activas e pró-vitaminas

Vitaminas Formas activas pró-vitaminas
Vitamina A1 retinol, β-caroteno
retinal, criptoxantina
ácido retinóico
Vitamina D Colecalciferol (D3)
Ergocalciferol (D2)
Vitamina E α-tocoferol,
γ-tocoferol
Vitamina K Filoquinona (K1)
Vitamina K2 Menaquinona (K2)
Vitamina K3 Menadiona* (K3)
* A forma sintética é solúvel em água.

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Fontes e funções das vitaminas lipossolúveis.

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Diferentes funções das vitaminas na promoção da

saúde
Funções metabólicas Vitaminas
Antioxidantes Vitamina C e vitamina E

Coagulação sanguínea e
Vitamina K; folato; vitamina B6 e B12
síntese dos eritrócitos

Osso Vitamina A; C; D e K

Biotina; niacina (B3); ácido pantoténico;

Cofactores no metabolismo
riboflavina (B2); tiamina (B1); Vitamina
energético
B6; vitamina B12

Crescimento e reprodução Vitamina A e D

Função imune Vitamina A; C e D

Metabolismo proteico Folato; vitamina B6; B12

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• Adults:Daily Needs—Vitamin
Men: 120 μg/day, Women: 90Kμg/day

• No known adverse Toxicity

• If on anticoagulant medications should keep vitamin K
intake consistent! Changes in intake can increase or
decrease drug effectiveness.

• Deficiency
• Heart Disease and Vitamin K deficiency go hand in hand!
• Deficiency severe enough to affect blood clotting is
extremely rare.

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Are Vitamin Supplements Necessary for

Good Health?
• Supplements:
• *Supplements can't be removed unless they have been
shown to be unsafe or cause harm.

• How to choose a supplement

– Read the label carefully.

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Vitamins and Good Health

• Will be helpful if your diet is Lacking. Also for:
– Pregnant and lactating women

– Older individuals who need vitamin B12

– Those who lack dietary vitamin D or sun exposure

– Vegetarians and Vegans

– Those with food allergies or lactose intolerance

– Individuals who abuse alcohol

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Vitamina A e a visão

1) Impede a cegueira noturna.

2) Impede o aparecimento de cataratas (como a vitamina C).
3) Preserva a visão durante toda a vida.

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(a) Estruturas dos retinóides. (b) Principais vias metabólicas da vitamina A (retinol) nas
células dos mamíferos. Nem todos estes enzimas são expressos em todas as células.
Abreviaturas: ADH, retinol desidrogenase; AKR1B1 e AKR1B10, membros da família aldo-ceto redutase;
ALDH, retinaldeído desidrogenase; CYP, família do citocromo P450; LRAT, lecitina:retinol aciltransferase;
REH, retinil ester hidrolase; RetSDR, retinol de cadeia curta desidrogenase/redutase.

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Química, metabolismo
e funções da vit. A

A ligação dupla 11-cis absorve o esquema de luz, resultando na conversão da forma 11-
cis para a 11-trans. A reação leve leva apenas alguns picossegundos e começa a
complexa via de transdução de sinal que leva à luz sendo percebida no cérebro.

The 11-cis double bond absorbs light scheme, resulting in the conversion of the 11-cis to
the 11-trans form. The light reaction takes only a few picoseconds and it starts to
complex signal transduction pathway that leads to light being perceived in the brain.

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Participação do retinal
no ciclo visual

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58

29
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Annual Review of
Nutrition, 2012;
32:125-145

59

Annual Review of Pathology:

Mechanisms of Disease,
2011; 6:345-364

60

30
 03/05/2021

Molecular Aspects of Medicine, 2015; 41:1-115

61

Annual Review of
Nutrition, 2011; 31:65-
87

62

31
 03/05/2021

Annual Review of Nutrition, 2005; 25:87-103

63

Annual Review of Nutrition,

2002; 22:139-166

64

32
 03/05/2021

Annual Review of Physilogy,

2008; 70:257-271

65

Annual Review of Medicine,

2010; 61:91-104

66

33
 03/05/2021

Annual Review of Nutrition,

2014; 34:117-141

67

Biochemical Journal, 2012; 441: 61-76

68

34
 03/05/2021

Estrutura química da vitamina E

tocoferois tocotrienois
69

Annual Review of Nutrition,

2013; 33:87-103

70

35
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71

72

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 03/05/2021

73

Annual Review of Nutrition, 2005; 25:127-149

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 03/05/2021

Esquema para descrever a acção do 1,25-(OH)2D3 na estimulação do transporte do cálcio

intestinal.

75

Actividade anti-oxidante da vitamina E

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Vitamin E Toxicity and Deficiency

No risk of too much vitamin E from food sources!
Too much synthetic form may risk of a hemorrhage.
Deficiency Symptoms in Adults
Mild Anemia, Fragile RBCs
Neurological Damage
Disorders related to Reproduction and Infertility
Age spots, Cataracts
Muscle, liver, bone marrow brain abnormalities
Decrease in Sex Drive

Significantly more free radical damage to cell membranes

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The More The Better?

• Vitamin E is only one of many antioxidants
• It is likely that the combination of antioxidants
is more effective
• Best to diversify antioxidant intake with a
balanced and varied diet
• Megadose of one antioxidant may interfere
with the action of another

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Vitamin E and Cardiovascular Disease

• Epidemiological studies suggest higher intakes of
Vitamin E are associated with lower risk of CHD
• Clinical trial results have been mixed
• American Heart Association states it is premature to
recommend vitamin E supplements to the general
population
• FDA has denied permission for supplement mfr’s to
claim that Vitamin E prevents heart disease and
cancer

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Other Functions of Vitamin E

• Protects the double bonds in saturated fat
• Helps vitamin A absorption
• Role in iron metabolism
• Inhibits LDL oxidation
• Maintenance of nervous tissue and immune
function

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Food Sources of Vitamin E

• Plant oils: salad dressings, mayonnaise
• Fortified cereals, oatmeal
• Wheat germ
• Asparagus, tomatoes, green leafy
vegetables

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Food Sources of Vitamin E

• Peanuts
• Margarine
• Nuts and seeds (sunflower seeds)
• Actual amount is dependent on
harvesting, processing, storage and
cooking

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 03/05/2021

RDA for Vitamin E

• 15 mg/day alpha-tocopherol for women and
men
• (=22 IU of natural source or 33 IU of synthetic
form)
• Average intake meets RDA
1 mg d--tocopherol = 0.45 IU (synthetic source)
1 mg d--tocopherol = 0.67 IU (natural sources)

83

Modelo para o transporte da vitamina E através dos hepatócitos e o papel da αTTP

neste processo.

84

42
 03/05/2021

Modelo proposto para o transporte

dos α-tocoferois entre os astrócitos
e os neurónios.

O α-tocoferol é captado pelos astrócitos e armazenado nas vesiculas perinucleares. A αTTP

facilita a saída da vitamina via ABCA1 para as lipoproteínas nascentes contento apo E. As
partículas são captadas pelos neurónios vizinhos e distribuídos por todo o seu corpo, axónios
e dendritos, onde impedem a peroxidação lipídica. Como os níveis de αTTP são o factor
limitante nesta cadeia de transporte, o aumento na expressão de αTTP induzida pelo stress
oxidativo aumenta o fluxo de vitamina E, impedindo deste modo a lesão neuronal.

85

Modelo conformacional do α-tocoferol na bicamada lipídica, em proximidade com um

radical produzido pela peroxidação de fosfolípidos insaturados na fosfatidilcolina.

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 03/05/2021

Vitamin K in Newborns
• Newborn’s intestinal tract lacks bacteria to
allow blood to clot effectively
• Vitamin K is routinely given by injection
shortly after birth to bridge the gap
• May also occur in adults with chronic
malabsorption

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