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RM - Risco de Fibrose Sistêmica Nefrogênica Com O - So - de - Contraste
RM - Risco de Fibrose Sistêmica Nefrogênica Com O - So - de - Contraste
RESUMO
A ressonância magnética com contrastes à base de quelatos de gadolíneo tem sido empregada como uma alternativa em pacientes alérgicos a contrastes
iodados. Apesar de esses compostos serem isentos de efeitos tóxicos em pacientes com função renal normal, desde 1997, tem sido relatado o
desenvolvimento de um quadro clínico denominado Fibrose Sistêmica Nefrogênica (FSN) em pacientes com ritmo de filtração glomerular menor que
30mL/min/1,73m2, especialmente naqueles submetidos a diálise. A FSN é uma doença fibrogênica sistêmica, progressiva e fatal que pode acometer vários
órgãos. Mais de 215 casos já foram relatados no mundo até o presente. Atualmente, não se dispõe de tratamento específico, mas o transplante renal
parece retardar sua evolução. Esta revisão reúne informações disponíveis na literatura sobre a FSN, dando ênfase à sua etiologia, evolução e prognóstico.
ABSTRACT
Magnetic resonance imaging with gadolinium containing contrast media has been used as an alternative in patients allergic to iodinated contrast compounds.
Although devoid of toxic effects on patients with normal renal function, since 1997, a clinical condition called nephrogenic systemic fibrosis (NSF) has been
reported in patients with glomerular filtration rates lower than 30 ml/min/1,73m2, particularly in those on dialysis. NSF is a systemic fibrogenic illness. It is
progressive and fatal and can affect several organs. More than 215 cases have been reported around the world. Presently, there is no specific treatment
but renal transplantation seems to slow down its course. This report aims to gather available information in the literature about NSF regarding its etiology,
development and prognosis.
Tabela 1. Quelatos de Gadolínio autorizados pela União Européia para uso clínico
estabilidade às moléculas e evitando os efeitos tóxicos do derme, fáscia subcutânea e músculos estriados. Pode tam-
íon livre (Gd+3). bém causar fibrose em pulmões, miocárdio e fígado, ocor-
Existem duas categorias estruturais reconhecíveis: rendo em pacientes com insuficiência renal crônica grave
as macrocíclicas (Gadoteridol, Gadobutrol e Gadoterato ou em tratamento dialítico, apesar de também poder ocor-
meglumine), que possuem o Gd+3 localizado no interior rer em casos de insuficiência renal aguda, particularmente
da molécula, dificultando sua liberação e conferindo com síndrome hepatorenal.
maior proteção, e as lineares (Gadodiamida, Gadoverse- Foi descrita inicialmente em março de 1997, em uma
tamide, etc), mais instáveis8. Ainda quanto à carga, unidade de transplante renal na Califórnia, pelo Dr. Shawn
podem ser iônicas e não iônicas. Cowper, e denominada “Dermopatia Fibrosante Nefrogê-
Pelo fato de os compostos lineares não iônicos nica” por apresentar lesões semelhantes ao escleromixedema
(Gadodiamide e o Gadoversetamide) sofrerem com maior e de etiologia desconhecida. Posteriormente, foi modificada
facilidade a transmetalação (liberação do Gd+3 trocado para “Fibrose Sistêmica Nefrogênica” após surgimento de
por outros cátions como zinco e cobre), são produzidos casos com envolvimento sistêmico. Até junho de 2005, cerca
com maiores quantidades de quelatos na sua estrutura, de 170 casos haviam sido descritos na literatura.
diferentemente dos compostos cíclicos iônicos que Em janeiro de 2006, iniciaram as notificações
liberam menos Gd+3 e não necessitam de grandes quan- oficiais de casos de Fibrose Sistêmica Nefrogênica que
tidades, conforme mostra a tabela 29. sugeriam uma relação com contrastes de gadolínio usados
Menos que 5% dos pacientes em uso de compostos em Ressonância Magnética, tendo sido Grobner e Mar-
de gadolínio apresentam reações adversas, sendo menos de ckmann os primeiros a proporem o papel de agentes
1% consideradas moderadas ou graves. As mais comuns menos estáveis como o Gadodiamide. Este, devido a suas
incluem náuseas, vômitos, cefaléia, dor e sensação de frio diferentes propriedades físico-químicas, poderia influen-
no local da injeção, alterações do paladar, tontura, ciar a disponibilidade do gadolínio livre em pacientes re-
vasodilatação e ansiedade. Também podem raramente cau- nais crônicos.
sar reações anafilactóides graves entre 1:100.000 a Em agosto de 2006, o FDA (Food and Drug Admi-
1:500.000 administrações, geralmente em pacientes sabi- nistration) publicou orientações aos médicos quanto aos
damente alérgicos aos contrastes iodados. Há cerca de 10 cuidados no uso de contrastes com gadolínio em pacientes
anos, surgiram na literatura relatos de Fibrose Sistêmica renais crônicos e, em dezembro do mesmo ano, notificou
Nefrogênica como reação tardia após uso de compostos de ter recebido 90 relatos destes pacientes que desenvol-
gadolínio em pacientes com insuficiência renal crônica. veram FSN após Ressonância Magnética com Omniscan,
Magnevist e OptiMARK.
O fato de alguns pacientes expostos precocemente
FIBROSE SISTÊMICA NEFROGÊNICA (FSN) à Gadodiamida não terem desenvolvido FSN e de a expo-
sição ao gadolínio não poder ser documentada em todos
A Fibrose Sistêmica Nefrogênica (FSN) é uma pacientes sugere que outros co-fatores devem estar envol-
rara desordem fibrótica sistêmica e grave, geralmente vidos na gênese da FSN. Atualmente, contamos com mais
progressiva, debilitante e potencialmente fatal que afeta a de 215 casos relatados na Europa, Ásia e EUA.
dos casos, podem ser vistos valores de CK abaixo dos va- Fisioterapia para pacientes com contraturas pode
lores de referência, baixos títulos de anticorpo antinúcleo ser útil, assim como a prática da natação. O transplante
(<1/360) e estados de hipercoagulabilidade em pacientes renal é o tratamento de escolha, uma vez que a melhora da
com déficit de função renal. função renal retarda a evolução das lesões.
O padrão ouro para o diagnóstico é dado pela bió- O prognóstico depende da extensão, gravidade,
psia da pele acometida através de amostra adequada, pois rapidez no desenvolvimento das lesões cutâneas e da
a doença estende-se para o tecido subcutâneo, fáscia e severidade das complicações sistêmicas. Alguns podem
músculos. Já foram relatados depósitos de gadolínio16, apresentar certa melhora da movimentação com amo-
Ferro, Cobre e Zinco em amostras de tecido das áreas com lecimento da pele no decorrer do tempo, porém não há
lesões. relatos de melhora completa.
Histopatologicamente, apresenta intenso espessa- Dados publicados na literatura mostram que cerca
mento da derme com acúmulo de colágeno em feixes se- de 5% dos pacientes evoluem com curso rápido e ful-
parados por grandes fendas em sua profundidade. Um te- minante, podendo ir a óbito devido a complicações do
cido fibroso espesso se estende através do tecido adiposo acometimento de vários órgãos como disfunções, restri-
até a fáscia, também espessada, acrescido de numerosos ção da ventilação e dos movimentos (que podem causar
fibroblastos, deposição de mucina, fibras elásticas na au- quedas com fraturas), distúrbios da coagulação e compli-
sência de sinais inflamatórios14. cações do transplante ou da insuficiência renal.
Nos músculos esquelético e cardíaco, surgem Em junho de 2007, o UK Commission on Human
intensa inflamação do perimísio e endomísio com tecido Medicines (CHM), conjuntamente com o European Phar-
fibrótico e atrofia de células musculares. Fibrose peri- macovigilance Working Party (PhVWP) do Committee
vascular em arteríolas coronárias também pode ser obser- for Medicine Products for Human Use (CHMP), reco-
vada. Nos pulmões, ocorrem faixas de fibrose intersticial mendou:
com células inflamatórias, espessamento da adventícia de • Omniscan (Gadodiamide) – Está contra-indicado
arteríolas de pequenos e médios calibres, levando à em pacientes com ritmo de filtração glomerular (RFG)
redução da capacidade de difusão de CO214. inferior a 30mL/min/1,73m2 e em pacientes com dis-
Diagnóstico diferencial deve ser feito, princi- função renal submetidos ou que irão se submeter a trans-
palmente com escleromixedema (cujas placas e pápulas plante hepático. Para pacientes com insuficiência renal
não poupam a face e o pescoço e, histopatologicamente, moderada (RFG entre 30 – 59mL/min/1,73m2) ou recém-
apresentam células inflamatórias e plasmáticas), fasciíte nascidos (menor que 4 meses) e crianças de até um ano
eosinofílica, esclerose sistêmica, fibrose induzida por dro- (devido à imaturidade da função renal), deve ser usado
gas, carcinoma inflamatório de mama em pacientes com somente após avaliação cuidadosa.
IRC17, etc. • Magnevist (Gadopentato de dimeglumina) – Está
contra-indicado em pacientes com RFG menor que 30mL/
min/1,73m2, devendo ser utilizado com cautela em pa-
TRATAMENTO, PROGNÓSTICO E PREVENÇÃO cientes com insuficiência renal moderada (RFG entre 30
e 59mL/min) e, após avaliação cuidadosa, em neonatos e
Até o momento, não existe tratamento específico crianças até um ano de idade.
conhecido para impedir ou retardar o surgimento das le- • Os outros meios de contraste de gadolínio pode-
sões fibróticas. Estas podem algumas vezes se esta- rão ser usados em pacientes com RFG menor que 30mL/
bilizar e raramente entrar em remissão espontânea. O min/1,73m2 somente após cuidadosa consideração do
uso de imunossupressão não obteve êxito, o tratamento risco/benefício individual e descartada possibilidade do
com corticóides sistêmico na dose de 1mg/kg por dia ou uso de outros métodos diagnósticos.
uso local tiveram alguma eficácia e a fotoforese, plas- • Todos os pacientes com fatores de risco para
maferese e talidomida produziram melhora em alguns doença renal crônica (maiores de 60 anos, diabetes
pacientes14. mellitus, lúpus eritematoso, história familiar de doença
A Pentoxifilina na dose de 1.200mg/d, substância renal, mieloma múltiplo, etc) devem ser avaliados quanto
com ações vasodilatadoras e antifibróticas, mostrou re- à possibilidade da presença de disfunção renal através de
tardo da evolução nas alterações da pele em poucos pa- testes laboratoriais, um mês antes do uso dos quelatos de
cientes18. Gadolínio11.
Tiossulfato de Sódio (STS), uma droga antioxi- • Pelo fato de a realização de hemodiálise após o
dante e quelante do Gd+3 depositado nos tecidos, tem procedimento com quelatos de Gadolínio eliminar o
mostrado efeitos benéficos em alguns pacientes10. contraste circulante em 78% na primeira sessão, 96% na
segunda e 99% na terceira sessão, a instituição de hemo- 3. Thonsen HS. Gadolinium-based contrast media maybe nephrotoxic
even at approved doses. Eur Radiol. 2004; 4:1654-6.
diálise em até três horas após a administração destes
agentes e repetida dentro das próximas 24 horas19 parece 4. Grobner T. Gadolinium a specific trigger for the development of
nephrogenic fibrosing dermopathy and nephrogenic systemic
ser medida prudente na sua remoção, embora não existam fibrosis? Nephrol Dial Transplant. 2006;21:1104-8.
dados adequados que possam avaliar a prevenção ou o
5. Cowper SE. Nephrogenic fibrosing dermatopathy: the first 6
tratamento da evolução da FSN com esta modalidade years. Curr Opin Rheumatol. 2003;15:785-90.
dialítica após exposição ao Gadolínio20. A diálise peri-
6. Marckmann P, Skov L, Rossenk K, Dupont A, Damholt MB, Heaf JG,
toneal remove pobremente estes contrastes21. et al. Nephrogenic systemic fibrosis: suspected causative role of
Também ficou estabelecido que as doses reco- Gadodiamide used for contrast enhanced magnetic resonance
imaging. J Am Soc Nephrol. 2006; 17:2359-62.
mendadas não devem ser excedidas (usando-se a menor
dose possível) e nem seu uso repetido em menos de uma 7. Public Assesment Report: Increased risk of nephrogenic fibrosing
dermopathy/nephrogenic systemic fibrosis and gadolinium-
semana. containing MRI contrast agents. Disponível em:
Quando o uso do Gadolínio for contra-indicado em http://www.mhra.gov.uk
pacientes com insuficiência renal crônica terminal e 8. Idée JM, Port M, Raynal I, Schaefer M, Le Greneur S, Corot C.
outros exames não invasivos forem insuficientes, pro- Clinical and biological consequences of Transmetallation induced
vavelmente o uso de radiocontrastes contendo iodo parece by contrast agents for magnetic resonance imaging: a review.
Fundam Clin Pharmacol. 2006;20:563-76.
ser a única alternativa viável (exceto em pacientes alér-
gicos). Apesar de seus riscos, causam distúrbios geral- 9. Broome DR, Girguis MS, Baron PW, Cottrell AC, Kjellin I, Kirk GA.
Gadodiamide-associated nephrogenic systemic fibrosis: why
mente reversíveis, contrariamente à FSN desenvolvida radiologists should be concerned. Am J Roentgenol.
pelos contrastes contendo quelatos de Gadolínio21. 2007;188:586-92.
Outro aspecto que merece destaque é o esclare- 10. Mark AP, Roger AR. Nephrogenic systemic fibrosis: a devastating
cimento dos riscos desta manifestação tardia e grave aos complication of gadolinium in patients with severe renal
impairment. Vascular Dis Manag. 2007;4:45-7.
pacientes que serão submetidos ao uso do gadolínio e aos
profissionais que manipulam tais compostos. 11. Miller JC. Nephrogenic systemic fibrosis. Radiology Rounds
2007;5.
cialmente com a Gadodiamida, embora outros co-fatores 15. Sonsoles PV, Nora S, Sergio AJ. Nephrogenic systemic
fibrosis/nephrogenic fibrosing dermopathy: clinical aspects.
possam estar envolvidos. Quanto mais grave o envol- Skinmed. 2007;6:24-7.
vimento sistêmico, pior será a evolução. Por não existir
16. Whitney AH, Reed AA, John C, et al. Nephrogenic systemic
ainda tratamento específico, a melhor alternativa está em fibrosis. J Am Acad Dermatol. 2006;56:21-6.
evitar-se o uso de quelatos de Gadolínio em pacientes
17. Solomon GJ, Wu E, Rosen PP. Nephrogenic Systemic fibrosis
com RFG menor que 30mL/min/1,73m2. mimicking inflamatory breast carcinoma. Arch Pathol Lab Med.
Casos de reações adversas em pacientes que foram 2006;131:145-8.
submetidos aos quelatos de gadolínio poderão ser 18. Cowper SE. Conference Announcement: First Annual Scientific
notificados em vários órgãos competentes como ESUR Symposium on NSF and MRI contrast. New Haven: Center for
Contrast Media Safety Committee através do endereço Nephrogenic Fibrosing Dermopathy Research; 2007 [acesso em
6 mar 2007]. Disponível em: http://info.med.yale.edu/ derma
eletrônico http://www.esur.org ou http://www.fda.gov/ tology/edpath/nfd/
medwatch/index.html.
19. Kuo PH, Kamal E, Abu-Alfa AK, et al. Gadolinium – based MR
contrast agents and nephrogenic systemic fibrosis. 2007;242: 647-9.