FIBRODISPLASIA OSSIFICANTE PROGRESSIVA: UMA DOENÇA HEREDITÁRIA DE INTERESSE MULTIDISCIPLINAR
ATUALIZAÇÃO / UPDATE
Fibrodisplasia ossificante progressiva: uma
doença hereditária de interesse multidisciplinar*
Fibrodysplasia ossificans progressiva: a
hereditary illness of multidisciplinary interest*
PATRÍCIA L.R. DELAI1, S. KANTANIE2, CLÁUDIO SANTILI3, FREDERICH S. KAPLAN4
RESUMO
Os autores descrevem os conceitos atuais sobre a fibro-
displasia ossificante progressiva (FOP), apontando a im-
portância do seu reconhecimento precoce pela presença
dos sinais típicos da doença. Os autores compararam a
doença com outras condições de ossificação heterotópica,
notando as similitudes e diferenças, e chamando a aten-
ção para o risco de procedimentos invasivos, mesmo que
para propósitos diagnósticos. As opções de tratamento são
discutidas usando-se o conhecimento disponível e, embo-
ra não resolutivos, podem minimizar as complicações
quando corretamente empregadas.
Unitermos – Fibrodisplasia; ossificação heterotópica; formação ós-
sea; BMP; miosite ossificante progressiva
INTRODUÇÃO
O desenvolvimento do osso heterotópico em partes moles
é uma característica comum de pelo menos três doenças ge-
néticas distintas que afetam seres humanos: a fibrodisplasia
heterotópica progressiva, a osteodistrofia hereditária de Al-
bright e a heteroplasia óssea progressiva. Estas três doenças
têm características diferentes de indução osteogênica, histo-
patologia, distribuição anatômica e progressão das lesões. Uma
vez que as características clínicas de cada condição incluem
* Trabalho vinculado ao Grupo de Ortopedia e Traumatologia Pediátrica do
Departamento de Ortopedia e Traumatologia Pavilhão “Fernandinho Simon-
sen”; parte do projeto de pós-graduação junto à Faculdade de Ciências Médi-
cas da Santa Casa de São Paulo/SP.
1. Médica dermatologista ex-estagiária da Disciplina de Dermatologia do De-
partamento de Clínica Médica da Faculdade de Ciências Médicas da Santa
Casa de São Paulo; Delegada do IFOPA na América Latina.
Endereço para correspondência (Correspondence to): Rua Bahia, 1.263, Higienópolis – 01244-001 – São Paulo, SP. Tel.: (11) 3871-5592. E-mail: santili@originet.com.br
Copyright RBO2004
Rev Bras Ortop _ Vol. 39, No 5 – Maio, 2004
ABSTRACT
The authors describe the current concepts on fibrodys-
plasia ossificans progressiva (FOP), pointing out the impor-
tance of its early recognition by the presence of the typical
signals of the disease. The authors compare the disease with
other conditions of heterotopic ossification, noting similari-
ties and differences and draw attention to the risk of inva-
sive procedures, even for diagnostic purposes. Options of
treatment are discussed using available knowledge, and, al-
though not resolutive, it may minimize the complications
when correctly applied.
Key words – Fibrodysplasia; heterotopic ossification; bone formation;
BMP; myositis ossificans progressiva
INTRODUCTION
The development of heterotopic bone in soft tissues is a
common feature of at least three distinct genetic illnesses that
affect the human beings: fibrodysplasia ossificans progressi-
va, Albright hereditary osteodystrophy, and progressive os-
seous heteroplasia. These three diseases have different fea-
tures of osteogenic induction, histopathology, anatomical
distribution and progression of lesions. Since clinical features
of each condition include multiple signs and symptoms, spe-
cialists in many disciplines are often involved in making the
2. Membro do IFOPA.
3. Professor Adjunto do Departamento e Chefe do Grupo de Ortopedia e Trau-
matologia Pediátrica do Hospital Central da Faculdade de Ciências Médicas
da Santa Casa de São Paulo.
4. Isaac & Rose Nassau Professor of Orthopaedic Molecular Medicine; Divisi-
on Chief of Molecular Orthopaedics in the Department of Orthopaedic Sur-
gery of the University of Pensylvania, School of Medicine.
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P.L.R. DELAI, S. KANTANIE, C. SANTILI & F.S. KAPLAN

múltiplos sinais e sintomas, especialistas de várias disciplinas correct diagnosis: general physicians, pediatricians, rheuma-
são freqüentemente envolvidos para chegar ao diagnóstico tologists, endocrinologists, orthopaedic surgeons, dermatol-
correto: médicos generalistas, pediatras, reumatologistas, en- ogists, among others.
docrinologistas, ortopedistas, dermatologistas, entre outros. Among these diseases, fibrodysplasia ossificans progressi-
Entre essas doenças, a fibrodisplasia ossificante progressi- va (FOP) deserves special attention. Although it is rare, it can
va (FOP) merece atenção especial. Embora rara, pode ser fa- easily be identified by its clinical features, and its diagnosis
cilmente identificada por suas características clínicas e seu can be confirmed by simple radiological examination. The
diagnóstico pode ser confirmado pelo simples exame radioló- early diagnosis of FOP is necessary to prevent unnecessary
gico. O diagnóstico precoce da FOP é necessário para prevenir and harmful procedures that can decrease the quality of life
procedimentos desnecessários e lesivos que possam diminuir and prognosis of the patients.
a qualidade de vida e o prognóstico do paciente.
FIBRODYSPLASIA OSSIFICANS
FIBRODISPLASIA OSSIFICANTE PROGRESSIVA (FOP)
PROGRESSIVA (FOP)
Fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP) is an autoso-
A fibrodisplasia ossificante progressiva (FOP) é um distúrbio mal dominant disorder of connective tissue, characterized by
autossômico dominante do tecido conjuntivo, caracterizado pela congenital malformation of the great toes and progressive het-
malformação congênita dos dedos maiores dos pés e ossifica- erotopic ossifications that develop in predictable anatomical
ções heterotópicas progressivas que se desenvolvem em padrões and temporal patterns and leads to progressive immobility(1,2,3).
anatômicos e temporais previsíveis, levando à imobilidade pro- According to Connor and Evans, the first cases of FOP were
(1,2,3)
gressiva . De acordo com Connor e described by Patin in 1692 and by
Evans, os primeiros casos de FOP fo- Freke in 1739(4). In 1918, Rosenstirn
ram descritos por Patin em 1692 e por conducted an extensive review of the
Freke em 1739(4). Em 1918, Rosens- medical literature and described 115
tirn conduziu extensa revisão da lite- cases of FOP(2,3).
ratura médica, descrevendo 115 casos Initially, the illness received the na-
de FOP(2,3). me “myositis ossificans progressiva”,
Inicialmente, a doença recebeu o meaning muscle inflammation that
nome de “miosite ossificante progres- gradually turn into bones. However,
siva”, significando uma inflamação the process affects not only muscles,
muscular que gradualmente se trans- but also other soft tissues, such as joint
formava em ossos. Contudo, o proces- capsules and ligaments (figure 1).
so afeta não apenas músculos, mas Because of this, its name was changed
também outras partes moles, como as to “fibrodysplasia ossificans progres-
cápsulas articulares e ligamentos (fi- siva” by Victor McKusick, in 1970(5).
gura 1). Por causa disso, o seu nome FOP is one of the rarest illnesses that
foi mudado para “fibrodisplasia ossi- affect the human beings. Its estimat-
ficante progressiva” por Victor McKu- ed incidence is approximately of one
sick, em 1970(5). A FOP é uma das in each two million human births(2,3,4).
doenças mais raras que afetam os se- Despite the fact that most reports de-
res humanos. Sua incidência estimada Fig. 1 – Radiografia em perfil do cotovelo de
scribe caucasian patients, it affects all
é de aproximadamente um em cada um adulto com FOP. Notar a intensa ossifica- ethnic groups, and equally affects both
dois milhões de nascimentos(2,3,4). ção heterotópica extra-articular e articular, re- genders(6).
sultando em anquilose do cotovelo.
Apesar do fato de que a maioria dos
relatos descreve pacientes caucasianos, Fig. 1 – Lateral radiograph of the elbow in an Pathophysiology
adult with FOP. Note the severe articular and
ela afeta todos os grupos étnicos, atin- extra-articular heterotopic ossification result- The genetic defect and the patho-
gindo igualmente ambos os sexos(6). ing in ankylosis of the elbow. physiology of FOP are still unknown.
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FIBRODISPLASIA OSSIFICANTE PROGRESSIVA: UMA DOENÇA HEREDITÁRIA DE INTERESSE MULTIDISCIPLINAR
Fig. 2 – Radiografia ântero-posterior dos pés de um adulto com
FOP. Notar os primeiros metatarsais curtos e malformados, e a
anquilose bilateral das primeiras articulações interfalângicas.
Fig. 2 – Anteroposterior radiograph of the feet in an adult with
FOP. Note the short malformed first metatarsals and the ankylo-
sis of the first interphalangeal joints bilaterally.
Fisiopatologia
O defeito genético e a fisiopatologia da FOP são ainda des-
conhecidos. Contudo, considera-se que a doença seja causa-
da por um gene que sofre mutação durante a fase embrionária
do desenvolvimento (responsável pelas malformações ósseas
congênitas) e que pode ser reativado no período pós-natal,
causando assim a ossificação heterotópica progressiva. O de-
feito também leva à desregulação das vias de sinalização da
proteína morfogenética óssea (indutores potentes da forma-
ção de osso endocondral), especificamente a superprodução e
desregulação da BMP4 (bone morphogenetic protein)(2,7,8,9).
Dados indicam que há paralisia da resposta antagonista à
BMP, com perda do mecanismo de retroalimentação negati-
va(9).
Características clínicas
Os pacientes afetados com FOP podem ser reconhecidos
mais tardiamente na vida pela formação de dois esqueletos:
um esqueleto normotópico, durante a embriogênese, e um
esqueleto heterotópico, desenvolvido após o nascimento. O
esqueleto normotópico é basicamente normal, exceto pelos
dedos maiores dos pés, colos femorais e coluna cervical, que
são malformados. As malformações dos dedos maiores dos
pés (figura 2) são documentadas em 95% dos pacientes(2,3,6,10,11).
Muitos com FOP têm defeitos congênitos na coluna cervical
(figura 3), tais como hipoplasia dos corpos vertebrais e fusão
Rev Bras Ortop _ Vol. 39, No 5 – Maio, 2004
Fig. 3 – Radiografia em perfil da coluna cervical de um adulto
com FOP. Notar os típicos corpos vertebrais altos e estreitos, a
intensa anquilose das facetas articulares posteriormente, de C2-
C7, e a presença de extensa ossificação heterotópica na coluna
cervical inferior.
Fig. 3 – Lateral radiograph of the cervical spine in an adult with
FOP. Note the typical tall and narrow vertebral bodies, the severe
ankylosis of the facet joints posteriorly, from C2-C7, and the pres-
ence of extensive heterotopic ossification in the lower cervical
spine.
However, it is thought that the illness is caused by a gene that
is mutated during the embryonic phase of the development
(responsible for the congenital osseous malformations) and
that it can be reactivated postnatally, thus causing the pro-
gressive heterotopic ossification. The defect also leads to the
dysregulation of bone morphogenetic protein signaling path-
ways (powerful inducers of the formation of endochondral
bone), specifically the overproduction and dysregulation of
BMP4(2,7,8,9).
Data indicate that there is a paresis of the BMP-antagonist
response with loss of the negative feed-back mechanism(9).
207
P.L.R. DELAI, S. KANTANIE, C. SANTILI & F.S. KAPLAN

dos elementos posteriores. O Clinical features

encurtamento do colo fe- Patients affected with FOP
moral e dos polegares e can be recognized later in life
osteocondromas na porção by the formation of two skel-
proximal das tíbias são ca- etons: a normotopic skele-
racterísticas esqueléticas va- ton, during embryogenesis,
riáveis notadas em pacientes and a heterotopic skeleton,
com FOP(2,3,6,11). developed after birth. The
As primeiras manifesta- normotopic skeleton is basi-
ções pós-natais de ossifica- cally normal, except for mal-
ção heterotópica habitual- formed great toes, femoral
mente ocorrem na primeira necks and cervical spine.
década de vida. O quadro clí- Malformations of the great
nico da FOP nessa fase ini- toes (figure 2) are document-
cial ocorre em agudizações ed in 95% of the pa-
Fig. 4 – Incidência ântero-posterior da pelve de um adulto com
que são caracterizadas por FOP. Notar os característicos colos femorais curtos e alargados, a
tients(2,3,6,10,11). Many with
edema e massas dolorosas maciça ossificação heterotópica, e a anquilose extra-articular de FOP have congenital defects
que aparecem espontanea- ambos os quadris. in the cervical spine (figure
mente ou após um trauma de Fig. 4 – Anteroposterior view of the pelvis in an adult with FOP. 3), such as hypoplasia of the
Note the characteristic short broad femoral necks, the massive
diversos tipos: quedas, cirur- heterotopic ossification and the extra-articular ankylosis of both
vertebral bodies and fusion
gias, biópsias, injeções intra- hips. of the posterior elements.
musculares e várias doenças Shortening of the neck of the
virais. As agudizações são também de tamanho e intensidade femur, thumbs and osteo-
variáveis e podem estar associadas com regressão espontâ- chondromas in the proximal portion of the tibias are variable
nea(1,2,3,6,11). skeletal features noted in FOP patients(2,3,6,11).
As agudizações freqüentemente levam à neoformação ós- The first postnatal manifestations of heterotopic ossifica-
sea heterotópica nas áreas afetadas. A ossificação pode com- tion usually occur in the first decade of life. The clinical pic-
prometer os tendões, ligamentos, aponeuroses, fáscias e outros ture of FOP at this initial phase occurs in flare-ups that are
tecidos conjuntivos do sistema músculo-esquelético voluntá- characterized by the appearance of edema and painful mass-
rio. Os olhos, coração, diafragma, músculos esfinctéricos e es that appear spontaneously or following trauma of diverse
músculos lisos viscerais são caracteristicamente poupados. As types: falls, operations, biopsies, intra-muscular injections and
agudizações podem durar semanas ou meses e podem ser various viral illnesses. The flare-ups are also variable in size
acompanhadas por febre baixa (2,3,6) . and intensity and can be associated with spontaneous regres-
A freqüência desses episódios agudos não é previsível. Há sion(1,2,3,6,11).
casos em que a doença se manifesta por agudizações repeti- Flare-ups frequently lead to new heterotopic bone in the
das, enquanto em outros a FOP parece entrar em longos perío- affected areas. The ossification can compromise the tendons,
dos de latência. O ritmo de evolução da FOP é, por conseguin- ligaments, aponeuroses, fascia and other connective tissue of
te, altamente variável de paciente para paciente. Na maioria the voluntary skeletal muscle system. The eyes, heart, dia-
dos casos, os pacientes adultos já estão confinados a uma ca- phragm, sphincter muscles and visceral smooth muscles are
deira de rodas. É possível encontrar pacientes de idade avan- characteristically spared. Flare-ups can last weeks or months
çada com grau menor de restrição. O osso heterotópico neo- and can be accompanied by low grade fever(2,3,6).
formado causa a imobilização do paciente (figura 4). Isso The frequency of these acute episodes is not predictable.
também leva à escoliose, por causa da formação de barras There are cases in which manifest illness occurs with repeat-
ósseas assimétricas que ligam o tórax à pelve. ed flare-ups and others in which FOP seems to enter long pe-
A ossificação heterotópica bem definida segue uma pro- riods of latency. The evolutionary rhythm of FOP is, therefore,
gressão anatômica específica, similar àquela do padrão do highly variable from patient to patient. In most cases, adult
desenvolvimento do esqueleto normotópico no embrião(3). patients are already confined to a wheelchair. It is possible to
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A progressão da FOP é tipicamente: axial para apendicular
(exemplo: pescoço e ombros afetados antes dos membros);
cranial para caudal (exemplo: ombros e cotovelos são afeta-
dos antes dos quadris e dos joelhos); proximal para distal
(exemplo: os ombros são afetados antes dos cotovelos e pu-
nhos; os quadris são afetados antes dos joelhos e dos tornoze-
los).
O risco aumentado de envolvimento dos quadris, punhos e
joelhos aumenta com a idade, sendo a mandíbula tipicamente
uma das últimas áreas envolvidas(2,3,6,11).
Complicações
Durante sua evolução, a doença pode causar complicações
como edema intenso de partes moles(3,12). Esse edema pode
ter caráter agudo, sendo causado pela angiogênese local in-
tensa ou pela compressão dos canais linfáticos de partes mo-
les. O edema crônico pode ocorrer após a perda da função nos
músculos, levando à estase venosa ou, raramente, à formação
de coágulos dentro dos vasos sanguíneos(12). Outra complica-
ção é o aparecimento de episódios agudos na região subman-
dibular, o que pode causar dificuldades na respiração e na
alimentação. Nessas situações, o diagnóstico de distinção é
particularmente importante, já que podem ser complicações
potencialmente fatais(3,13).
A surdez é possível, provavelmente pela fusão dos ossícu-
los do ouvido. Exames auditivos periódicos são recomenda-
dos para as crianças com FOP, de forma a prevenir comprome-
timento relativo ao aprendizado escolar(2,14). Podem aparecer
irregularidades menstruais e infertilidade de causa desconhe-
cida(6). A complicação mais temida, contudo, é o desenvolvi-
mento de infecções do trato respiratório, exacerbadas por im-
portante restrição da parede torácica, a causa mais comum de
morte. A expectativa média de vida é de aproximadamente 45
anos(2,3,6,11).
Diagnóstico
O diagnóstico de FOP é baseado em três critérios(3). Eles
incluem:
1) Malformação congênita dos dedos maiores dos pés.
2) Ossificação endocondral heterotópica (ossos heterotó-
picos que gradualmente se formam a partir da cartilagem).
3) Progressão da doença em padrões anatômicos e tempo-
rais bem definidos.
Os testes laboratoriais de rotina não contribuem para o diag-
nóstico, mas, durante as agudizações, podem ser observados
discretos aumentos na VHS(2,3,6). O diagnóstico clínico pode
ser confirmado por meio de exames clínicos e radiografias
Rev Bras Ortop _ Vol. 39, No 5 – Maio, 2004
find patients in advanced age with a lesser degree of restric-
tion. The newly formed heterotopic bone causes the immobili-
zation of the patient (figure 4). This also leads to scoliosis,
due to formation of asymmetrical osseous bars that connect
the thorax to the pelvis (2,3,6).
The well-defined heterotopic ossification follows a specific
anatomical progression, similar to the standard of develop-
ment of the normotopic skeleton in the embryo(3).
Progression of FOP is typically: axial to appendicular (eg.:
neck and shoulders affected before the limbs); cranial to cau-
dal (eg.: shoulders and elbows affected before the hips and
knees); proximal to distal (eg.: shoulders affected before the
elbows and wrists; hips affected before the knees and ankles).
Increasing risk of involvement of the hips, wrists and knees
magnifies with the age, with the jaw typically one of the last
areas involved(2,3,6,11).
Complications
During its evolution, the illness can cause complications
such as severe soft tissue edema(3,12). This edema can have
acute character, being caused by intense local angiogenesis
or the compression of the soft tissue lymphatic channels.
Chronic edema can occur after the loss of function in the
muscles, leading to venous stasis or rarely after formation of
clots inside the blood vessels(12). Another complication is the
appearance of inflammatory flare-ups in the submandibular
region that can cause difficulty in breathing and eating. In
these situations the distinguishing diagnosis is particularly
important, as there can be life-threatening complications(3,13).
Deafness is possible, probably due to fusion of the ossicles
of the ear. Periodic auditory exams are recommended for chil-
dren with FOP, in order to prevent compromises pertaining to
school learning(2,14). Menstrual irregularities and infertility of
unknown cause may arise(6). The most feared complication,
however, is the development of infections of the respiratory
tract, exacerbated by severe restriction of the chest wall, the
most common cause of death. The median life span is approx-
imately 45 years(2,3,6,11).
Diagnosis
The diagnosis of the FOP is based on three criteria(3). They
are:
1) Congenital malformation of the great toes.
2) Progressive heterotopic endochondral ossification (het-
erotopic bones that gradually form from cartilage).
3) Progression of the disease in well-defined anatomical
and temporal patterns.
209
P.L.R. DELAI, S. KANTANIE, C. SANTILI & F.S. KAPLAN
simples que mostram osso heterotópico em aproximadamen-
te seis semanas após o aparecimento inicial de um nódulo de
ossificação(2,3). A FOP pode ser suspeitada em uma criança com
edemas migratórios de partes moles na presença de dedos gran-
des malformados(2). A cintilografia óssea e a tomografia com-
putadorizada não são geralmente necessárias para estabelecer
o diagnóstico de FOP. O osso heterotópico é detectado através
de radiografias simples(2,6). É de extrema importância salien-
tar que, nesses pacientes, as biópsias são perigosas. As bióp-
sias não são necessárias para estabelecer o diagnóstico e ine-
vitavelmente irão piorar as agudizações e o desenvolvimento
de novas ossificações(6,11).
Os testes de função pulmonar habitualmente revelam um
defeito ventilatório restritivo e volumes pulmonares reduzi-
dos, por causa do desenvolvimento de ossos heterotópicos na
parede torácica(2,3).
Diagnóstico diferencial
Antes que o diagnóstico correto seja estabelecido em qual-
quer indivíduo em particular, muitos dos pacientes têm bióp-
sias com o objetivo de excluir a hipótese de doença maligna.
As principais confusões diagnósticas são a fibromatose juve-
nil agressiva e os sarcomas. Nesses casos, o estudo imuno-
histológico com anticorpos anti BMP2/4 é muito útil(15). Outras
doenças genéticas que também causam o desenvolvimento
de ossificações heterotópicas precisam ser diferenciadas da
FOP, tais como a heteroplasia óssea progressiva (HOP), osteo-
distrofia hereditária de Albright (OHA) e osteoma cútis. De
todas essas doenças, a FOP é a única que se apresenta com
ossificações endocondrais (a partir da cartilagem). Ademais,
é a única que tem um curso de agudizações de partes moles
após uma lesão tecidual e é também a única das três que pou-
pa a pele e está associada com malformações dos dedos maio-
res dos pés(16).
A heteroplasia óssea progressiva é um distúrbio genético
raro e recentemente descrito da diferenciação mesenquimal,
caracterizado por ossificação dérmica, e ossificação heterotó-
pica progressiva dos tecidos cutâneos, subcutâneos e profun-
dos durante a infância(16).
A HOP difere da FOP por apresentar ossificação cutânea,
ausência de malformações esqueléticas congênitas, ausência
de edemas do tipo tumoral, distribuição mosaica assimétrica
das lesões, ausência de padrões regionais previsíveis de ossi-
ficação heterotópica e predominância de ossificação intramem-
branosa em vez de ossificação endocondral(14). Recentemen-
te, mutações inativadoras heterozigóticas na GNAS1 foram
identificadas como a causa genética da HOP(16,17).
210
Routine laboratory testing does not contribute to the diag-
nosis, but during early flare-ups discrete increases of ESR could
be observed(2,3,6). The clinical diagnosis can be confirmed
through clinical examinations and simple radiographs that
show the heterotopic bone in about six weeks after the initial
appearance of an ossifying lump(2,3). FOP can be suspected in
a child with migratory soft tissue swellings in the presence of
malformed great toes(2). Bone scans and computerized cat
scans are generally not necessary to establish a diagnosis of
FOP. Heterotopic bone is detected through simple radio-
graphs(2,6). It is of extreme importance to point out that in these
patients, biopsies are dangerous. The biopsies are not neces-
sary to establish the diagnosis and will inevitably worsen the
flare-ups and the development of new ossifications(6,11).
Pulmonary function tests usually reveal a restrictive venti-
latory defect and reduced lung volumes because of the devel-
opment of heterotopic bones on the chest wall(2,3).
Differential diagnosis
Before the correct diagnosis is established in any particu-
lar individual, many of the patients have biopsies with the
objective of excluding the hypothesis of a malignant illness.
The main diagnostic confusions are aggressive juvenile fibro-
matosis and sarcomas. In these cases, the immunohistologi-
cal study with BMP2/4 antibodies is very useful(15). Other ge-
netic illnesses that also cause the development of heterotopic
ossifications need to be differentiated from FOP, such as pro-
gressive osseous heteroplasia (POH), Albright hereditary os-
teodystrophy (AHO), and osteoma cutis. Of all these illnesses,
FOP is the only one that presents with endochondral ossifica-
tions (from cartilage). Moreover, it is the only one that has a
course of soft tissue flare-ups following tissue injury, and the
only one of the three that spares the skin and is associated
with malformations of the great toes(16).
Progressive osseous heteroplasia is a rare and recently
described genetic disorder of mesenchymal differentiation
characterized by dermal ossification during infancy and pro-
gressive heterotopic ossification of cutaneous, subcutaneous,
and deep connective tissues during childhood(16).
POH differs from FOP by presenting cutaneous ossification,
absence of congenital malformations of the skeleton, absence
of inflammatory tumorlike swellings, asymmetric mosaic dis-
tribution of lesions, absence of predictable regional patterns
of heterotopical ossification, and predominance of intramem-
branous rather than endochondral ossification(14). Recently,
heterozygous inactivating mutations in GNAS1 have been iden-
tified as the genetic cause of POH(16,17).
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A osteodistrofia hereditária de Albright pode manifestar
ossificação cutânea menor, mas poupa os músculos esqueléti-
cos profundos e está associada a alterações hormonais. Tal
como na HOP, a OHA é também causada por mutações inativa-
doras da GNAS1(18).
O osteoma cútis afeta somente o tecido cutâneo e subcutâ-
neo, não envolve alterações hormonais, e não está associado a
malformações congênitas(19).
As agudizações da FOP devem ser diferenciadas dos pro-
cessos inflamatórios de tumores ósseos e da fibromatose ju-
venil agressiva.
Tratamento
Não há tratamento específico efetivo para a FOP e, assim,
as medidas são direcionadas à melhora sintomática e na pre-
venção da piora dessa condição(1).
Todo tipo de trauma acidental ou provocado deve ser pre-
venido(1,2,3). Estes incluem:
1) Cirurgias para remoção do osso heterotópico. Elas são
absolutamente contra-indicadas, já que podem causar o de-
senvolvimento de mais ossificação heterotópica, pelo trauma
tecidual.
2) Injeções intramusculares, incluindo imunizações intra-
musculares e bloqueios mandibulares para procedimentos den-
tais.
3) Manipulação das articulações ou fisioterapia agressiva.
4) Quedas.
5) Esportes de contato físico.
O manejo atual da FOP pode ser dividido em duas catego-
rias: o manejo dos sintomas e o manejo da doença subjacente.
Embora a principal esperança é o desenvolvimento de melhor
tratamento para FOP(1), existem algumas alternativas que po-
dem trazer alívio aos sintomas agudos. A pesquisa para en-
contrar fármacos que atuem na FOP é muito difícil pela rarida-
de da doença. Contudo, como a história natural da FOP é bem
conhecida, pequenos estudos terapêuticos controlados têm sido
feitos para determinar os riscos e benefícios de vários medi-
camentos. Outro fator limitante no estudo da FOP é a falta de
modelos animais apropriados. A identificação do gene defei-
tuoso e o desenvolvimento dos agentes terapêuticos irá pro-
ver avanço considerável na pesquisa de novos fármacos be-
néficos e efetivos.
Atualmente há três classes de fármacos que podem ser usa-
dos para o manejo sintomático da FOP(1):
Classe 1 – A prednisona é a escolha nas fases iniciais dos
episódios agudos da FOP. Sua maior efetividade empírica é
para agudizações envolvendo as articulações maiores. Não
Rev Bras Ortop _ Vol. 39, No 5 – Maio, 2004
Albright hereditary osteodystrophy may manifest minor
cutaneous ossification, but spares the deep skeletal muscles,
and is associated with hormonal changes. As with POH, AHO
is also due to inactivating mutations of GNAS1(18).
Osteoma cutis affects only the cutaneous and subcutane-
ous tissue, does not involve hormonal changes, and is not as-
sociated with congenital malformations(19).
The acute flare-ups of FOP must be differentiated from the
inflammatory processes of osseous tumors, and aggressive
juvenile fibromatosis.
Treatment
There is no specific treatment that is effective for FOP, and
thus measures are aimed at symptomatic improvement and
preventing the worsening of the condition(1).
Any type of accidental or provoked trauma must be pre-
vented(1,2,3). These include:
1) Surgeries for removing heterotopic bone. They are ab-
solutely contraindicated as they can cause the development
of more heterotopic ossification due to tissue trauma.
2) Intramuscular injections, including intramuscular im-
munizations and mandibular blocks for dental procedures.
3) Manipulation of the joints or aggressive physiotherapy.
4) Falls.
5) Sports of physical contact.
The current handling of FOP can be divided in two catego-
ries: the management of the symptoms and the management
of the underlying illness. Although the ultimate hope is to de-
velop a better treatment for FOP(1), some alternatives current-
ly exist that can bring relief for the acute symptoms. Research
to find drugs that can act in FOP is very difficult due to rarity
of the illness. However, as FOP’s natural history is well known,
small controlled therapeutic studies could be undertaken to
determine the risks and benefits of various medications. An-
other limiting factor in the study of FOP is the lack of appro-
priate animal models. The identification of the defective gene
and the development of therapeutic agents will provide a con-
siderable advance into the research of beneficial and effec-
tive drugs.
Currently, three classes of drugs exist that can be used for
the symptomatic management of FOP(1):
Class 1 – Prednisone is of choice in the initial phases of the
acute FOP flare-ups. Its greatest empiric effectiveness is for
flare-ups involving major joints. It should not be used for
managing flare-ups of the neck, back or chest wall.
Its introduction will have to be made quickly; that is, in first
the 24 hours of the beginning of the flare-ups in the attempt to
211
P.L.R. DELAI, S. KANTANIE, C. SANTILI & F.S. KAPLAN
deve ser usada para o manejo de agudizações do pescoço,
costas, ou parede torácica.
Sua introdução deve ser feita de forma rápida, ou seja, nas
primeiras 24 horas após o começo do episódio, na tentativa de
inibir o infiltrado inflamatório agudo e volumoso que é carac-
terístico desta fase e que causa a morte do músculo esqueléti-
co. A dose usada é de 2mg/kg/dia, em um período máximo de
quatro dias. É importante lembrar que o uso crônico de pred-
nisona não tem utilidade prática e pode causar efeitos sistê-
micos indesejáveis. Após 48 horas do começo do episódio, os
benefícios do uso de prednisona ficam muito reduzidos. Após
o uso de prednisona, podem ser introduzidos agentes antiin-
flamatórios não esteróides e os inibidores dos leucotrienos
(classe 2). Os inibidores da ciclooxigenase-2 apresentam pro-
priedades antiangiogênicas e antiinflamatórias, embora não
sejam convencionalmente usados por pacientes com menos
de 16 anos; seu uso deve ser acompanhado de testes para fun-
ção hepática e renal(1).
Classe 2 – Montelucaste (Singulair ®), um fármaco inibi-
dor dos leucotrienos, pode ser usado em doses de 5 a 10mg/
dia; pode contribuir para a redução dos sintomas inflamató-
rios dos episódios, principalmente naqueles com mais de 48
horas de evolução. Pode ser usado conjuntamente com AINEs
ou com inibidores da COX-2(1,20).
Classe 3 – Esta classe inclui medicamentos em desenvolvi-
mento, que somente poderão ser empregados após sua apro-
vação para o uso clínico. Estes incluem novos agentes antian-
giogênicos e antagonistas da BMP(1,2,21).
Noggin é um poderoso inibidor da BMP-4 e é um fármaco
com intensa pesquisa laboratorial(2,21). Uma vez que as tenta-
tivas e os esforços para desenvolver uma cura para a FOP es-
tão intimamente ligados à descoberta do gene alterado, sua
descoberta tornará possível a completa análise da doença, o
teste de novos medicamentos e o teste mais efetivo dos já
existentes.
Prognóstico
Os pacientes com FOP são geralmente saudáveis e também
intelectualmente normais. A principal causa de morte é a in-
fecção pulmonar por doença restritiva grave da parede toráci-
ca. Atualmente, entretanto, com o avanço dos antibióticos, já
há pacientes na sexta década de vida.
Recomendação
Embora no presente não seja possível curar FOP, é perfeita-
mente possível aliviar o sofrimento do paciente com FOP, sen-
do mais importante prevenir o agravamento iatrogênico da
condição.
212
inhibit the acute and bulk inflammatory infiltration that is
characteristic of this phase and that causes the death of the
skeletal muscle. The medication dose is of 2 mg/kg/day, for a
maximum period of four days. It is important to remember
that the chronic use of prednisone does not have practical
utility and can cause undesirable systemic effects. After 48
hours from the beginning of a flare-up, the benefits of the use
of prednisone are very reduced. After the use of prednisone,
non steroidal antiinflammatory agents and leukotriene inhib-
itors may be introduced (class 2). The inhibitors of cyclooxy-
genase 2 have antiangiogenic properties and antiinflamma-
tory properties, though they are not conventionally used by
patients younger than 16 years and long-term use must be
accompanied by tests for liver and kidney function(1).
Class 2 – Montelucast (Singulair ®), a leukotriene-inhibit-
ing drug, can be used in the doses of 5 mg to 10 mg/day, and
can contribute to the reduction of the inflammatory symptoms
of the flare-ups, mainly in those with more than 48 hours of
evolution. It can be used in conjuction with the NSAIDs or the
COX-2 inhibitors(1,20).
Class 3 – In this medicine class, drugs in development are
included, and they can only be used after their approval for
the clinical use. These include novel anti-angiogenic agents
and BMP antagonists(1,2,21).
Noggin is a powerful inhibitor of BMP-4 and is a drug un-
der intense laboratory research(2,21). Since the attempts and
efforts to develop a cure for FOP are closely linked to the dis-
covery of the damaged gene, this will make possible the full
analysis of the illness, the testing of new drugs, the more ef-
fective testing of the ones that already exist.
Prognostic
Patients with FOP are generally healthy and also intellec-
tually normal. The main cause of death is the pulmonary in-
fection due to severe restrictive disease of the chest wall. Cur-
rently, however, with the advance of antibiotics, there are
patients already in the sixth decade of life.
Recommendation
While at the present it is not possible to cure FOP, it is per-
fectly possible to alleviate the suffering of the FOP patient,
most importantly to prevent iatrogenic aggravation of the con-
dition.
ACKNOWLEDGMENTS
The authors acknowledge the support the International Associa-
tion of Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (IFOPA – www.ifopa.org)
for helping us to write this article.
Rev Bras Ortop _ Vol. 39, No 5 – Maio, 2004
FIBRODISPLASIA OSSIFICANTE PROGRESSIVA: UMA DOENÇA HEREDITÁRIA DE INTERESSE MULTIDISCIPLINAR
AGRADECIMENTOS
Os autores agradecem o apoio da International Association of
Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (IFOPA – www.ifopa.org) pelo
auxílio na redação deste artigo.
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