Escolar Documentos
Profissional Documentos
Cultura Documentos
Psoríase:
mecanismos de doença e implicações terapêuticas
São Paulo
2007
Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP)
Preparada pela Biblioteca da
Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
USP/FM/SBD-326/07
iii
(Luigi Pirandello)
AGRADECIMENTOS
Aos amigos Professora Vera Chagas e Dr. Rapahael Medeiros, pela ajuda
inestimável em muitos momentos.
Flávia de Freire Cássia, Eduardo Henrique Jorge Lago, Camila Lima Moreira Eiras
de Araújo, Arles Martins Brotas, Ana Paula de Sá Earp, Clarice de Oliveria
Martins, Fabíola de Souza e Mello Pereira, Maria Augusta Japiassú, Thiago Jenon
de Sousa, Egon Dax Bacher, Simone Gonçalves Bezerra, Ana Betriz de Sousa,
Akira Iwamoto, Flávia Maria Nonato Pretti Aslanian, Fernanda Nogueira Torres,
Gisele Baião, Luciano Coelho dos Santos, José Antonio Brandão, Karla Peisino
do Amaral, Ana Claudia Milanez Rigoni, Fátima dos Reis, Mário Chaves, Leo
Fainstein, Joana Castro Carvalho, Lídia Gusmão Pereira de Sá, Mara Diane
Lisboa Tavares, Flavia Ramos da Silva, Marcelo Vianna Alves Brollo, Bruna
Darcier Lobato Martins, Aline Pinto, Thaís Costa, Juliana Crocco Martins, Raquel
Pires Correa da Silva, Moema da Costa dos Reis, Mariana Vaz de Figueiredo
Moreno Batista e Eduardo Martins Pinheiro.
Aos Professores e amigos Maria Leide Wan Del Rey de Oliveria, Isabel
Christina Brasil Succi, Leninha Valéria do Nascimento, João Carlos Macedo,
David Rubem Azulay, Celso Tavares Sodré, Luna Azulay Abulafia, Mônica Manela
Azulay, Ely Balassiano, Alexandre Gripp, Maria Auxiliadora Jeunon de Sousa,
Uelliton Vianna, Ronaldo Baptista, Sheila Knupp de Oliveira, Blanca Elena Bica,
Roger Levy, Geraldo Castelar Pinheiro, Elisa Martins Albuquerque, Maria Kátia
Gomes, Luciana Araújo de Souza, que inúmeras vezes tornaram a minha
caminhada mais leve.
Aos biólogos Cleiton Alves, Sonia Oliveira Souza, Maria Thereza Queiroz
Marques e Rosane Teles, incansáveis na perseguição dos objetivos.
SUMÁRIO
INF-γ Interferon γ
IP inositolphospholipid
ITAM immunoreceptor tyrosine-based activation motif
JNK N –teminal c-Jun-kinase
KIR receptores tipo imunoglobulina de células natural killer
LAT ligante para células T ativadas
LC células de Langerhans
LFA antígeno associado à função do leucócito
LIF fator inibidor leucemia
LPS lipopolissacarídeo
MALT tecido linfóide associado à mucosa
MAPK mitogen-activated protein kinase
MC mastócito
MCA anticorpo monoclonal
MHC complexo principal de histocompatibilidade
MIF fator inibidor da migração de macrófago
MO microscopia ótica
mRNA RNA mensageiro
NET necrólise epidérmica tóxica
NF-kB fator nuclear kB
NFAT fator nuclear de células T ativadas
NGF fator de crescimento do nervo
NK natural killer
PAI inibidor do ativador de plasminogênio
PAMP padrões moleculares associados a patógenos
PASI Índice de área e gravidade de psoríase
PBMC peripheral blood monocytes
PCR reação em cadeia da polimerase
pDC célula dendrítica plasmocitóide
PGs prostaglandinas
PKC protein kinase C
PRR pattern-recognition receptor
PTK protein tirosine kinase
PUVA psoraleno-ultravioleta A
RANK receptor ativador de NF-kappa
Receptor H1 receptor do tipo 1 para histamina
Receptor H2 receptor do tipo 2 para histamina
Receptor H3 receptor do tipo 3 para histamina
RF RNAse free
RIP proteína de interação com o receptor
RNA ácido ribonucleico
RSSO oligonucleotídeos seqüência-específicos - reverso
RT-PCR transcrição reversa e reação em cadeia de polimerase
SALT tecido linfóide associado à pele
SAPE: estreptavidina conjugada com R-ficoeritrina
SCID severe combined immuno deficient
SIRS síndrome da resposta inflamatória sistêmica
SIS sistema imune cutâneo
SLP-76 SH2- domain-containing leukocyte protein of 76 kd
xii
RESUMO
SUMMARY
1 INTRODUÇÃO
et al., 2003). A revisão dos achados histológicos das lesões que apresentavam
diagnóstico clínico de psoríase e a análise dos mastócitos do infiltrado
inflamatório dérmico foram outros objetivos de estudo.
O papel da inflamação tem sido cada vez mais demonstrado na
fisiopatogenia da doença e a utilização das técnicas clássicas aliadas às novas
técnicas laboratoriais ampliou a compreensão de elementos fundamentais, tanto
na revelação dos marcadores de superfície das vias de ativação linfocitária
quanto na expressão de citocinas. Há interação das células inflamatórias
infiltrantes, como linfócitos T ativados, com as células apresentadoras de antígeno
e as céluas residentes, como queratinócitos, sinoviócitos, fibroblastos e células
endoteliais. A comunicação entre elas ocorre através das citocinas, sendo o fator
de necrose tumoral alfa (TNF-α) uma das mais importantes. Para responder às
questões sobre a expressão gênica do TNF-α nas lesões em placas de psoríase,
a relação desta expressão com a extensão ou atividade da doença dois estudos
foram feitos.
A geração da resposta imune mediada por células T depende do íntimo
contato entre estas e as células dendríticas (DCs). O engajamento do receptor de
células T (TCR) à molécula do complexo principal de histocompatibilidade (MHC)
nas DCs envia o primeiro sinal que ativa a proliferação das células T e este sinal
é antígeno específico. Para sustentar essa ativação, é necessário o engajamento
dos receptores CD28 na superfície das células T aos seus ligantes CD80 (B7.1), e
CD86 (B7.2) nas DCs (também antígeno específico), conhecido como segundo
sinal ou coestimulação. A ciclosporina (CSA), agente imunomodulador que atua
na proliferação das células T e apresenta efeito terapêutico satisfatório na
psoríase, foi estudada focalizando sua ação nas citoqueratinas, nos dendrócitos
dérmicos e nas moléculas co-estimulatórias.
Os antígenos leucocitários humanos (HLA) classes I e II são
fundamentais no processo de ativação dos linfócitos T durante a resposta
imunogênica celular. A associação de moléculas HLA com a ocorrência da
psoríase vulgar está amplamente descrita na literatura. Estudos em populações
de etnias variadas mostram freqüência aumentada de diferentes especificidades
de HLA nos pacientes com psoríase, quando comparados com os grupos
controle. Muitas vezes tal freqüência é ainda maior nos pacientes com psoríase
5
de início precoce e com história familial da doença. As células natural killer (NK)
são células efetoras da imunidade inata e possuem na sua superfície receptores
tipo-imunoglobulina (KIR) que são específicos para as moléculas HLA classe I.
Alguns trabalhos relatam a associação de determinados KIR e alelos HLA-C com
o aumento da susceptibilidade à psoríase vulgar e à artrite psoriásica.
Não existem trabalhos publicados com pacientes brasileiros. A
miscigenação de caucasóides, negros africanos e índios é a característica
principal da população brasileira. Estudar os loci HLA classes I e II e os genes
KIR de pacientes brasileiros com psoríase vulgar, com ou sem artrite, por
métodos moleculares, contribuiu para prover informações adicionais em relação à
susceptibilidade à doença neste grupo de pacientes.
A busca por novas modalidades terapêuticas tem possibilitado maior
compreensão da patogênese da psoríase ainda que a etiologia permaneça
desconhecida. Admite-se, hoje, que um antígeno, ainda não identificado, deflagre
a resposta imunológica celular do tipo Th1, que persistiria cronicamente e
manteria o processo da doença. Considerada uma doença universal, a psoríase é
mais freqüente em regiões de clima frio, quando comparadas a regiões tropicais,
e em certos grupos raciais, o que é explicado pela influência de fatores
ambientais e genéticos (Raychaudhuri e Farber, 2001). Nos Estados Unidos, a
prevalência foi calculada em 2,2%, (Stern et al., 2004), na Espanha em 1,4%
(Ferrandiz et al., 2001) e no Japão, China e Hong Kong em 0,3% (Yip, 1984). A
incidência entre os caucasianos europeus variou de 2 a 3% (Christophers, 2001).
Não há estudos de prevalência e incidência no Brasil. Os vários levantamentos
feitos em diferentes momentos, tanto no Hospital Universitário Clementino Fraga
Filho, como no Hospital Universitário Pedro Ernesto, mostraram algumas das
características da doença na população do Rio de Janeiro.
Em 1985, Henseler e Christophers descreveram dois tipos de psoríase
vulgar, estudando retrospectivamente 2.147 pacientes e pesquisando o antígeno
HLA-Cw6 em 112 deles. Em 82 casos, a doença teve início antes dos 40 anos de
idade e, em 30, depois dos 40 anos. A forma de início precoce (antes dos 40 anos
de idade), ou tipo I, mostrou-se associada à história familial positiva para
psoríase, a recidivas freqüentes e alta freqüência de HLA-Cw6. Na forma de início
tardio ou tipo II (após os 40 anos de idade), os membros da família quase nunca
6
eram afetados e a freqüência do HLA-Cw6 foi muito mais baixa (Henseler et al.,
1985). Para caracterizar a população do Rio de Janeiro em relação à psoríase de
início precoce e tardio, fez-se um levantamento com 449 pacientes com psoríase
do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho.
O tratamento da doença é sempre individualizado e conta com
substâncias tópicas, fototerapia e medicações sistêmicas. A investigação sobre
novas drogas e novos usos de drogas já conhecidas, com melhor eficácia clínica
e menos eventos colaterais, motivou algumas pesquisas.
Vários estudos mostraram que a pentoxifilina tem efeito aintiinflamatório e
imunorregulador, bloqueando a expressão do TNF-α e alguns observaram (“in
vitro”) efeito antiproliferativo nos queratinócitos. Omulek, em 1996, em estudo
aberto demonstrou a eficácia clínica da pentoxifilina na psoríase. Outros estudos
utilizaram marcadores de hiperproliferação como, por exemplo, as citoqueratinas
6 e 16 como parâmetro do efeito de certas medicações sobre a epiderme
psoriásica (Korge et al., 1990; Berth-Jones et al., 1992). Para avaliar a resposta
terapêutica da pentoxifilina na atividade da doença, a sua ação sobre as
citoqueratinas, sobre os dendrócitos dérmicos e sobre a expressão do TNF-α,
foram desenvolvidos três protocolos de pesquisa.
7
2 OBJETIVOS
3 REVISÃO DA LITERATURA
3.1 PSORÍASE
prevalentes, seguido das alterações da cor das unhas. Em 61% dos pacientes a
psoríase desapareceu completamente em algum momento e a duração da
remissão variou de 1 a 54 anos (Farber e Nall, 1974).
Segundo Farber e Nall (1974), em 80% dos pacientes a doença pareceu
melhorar com o sol ou com o tempo quente, enquanto em 89% houve piora no
inverno. A influência da gravidez, do trauma físico e do estresse emocional não
ficou bem elucidada neste estudo. Sabe-se hoje que tanto o trauma físico, quanto
as infecções pelo Streptococcus pyogenes e pelo vírus da imunodeficiência
humana (HIV), o estresse emocional e o uso de drogas, tais como:
corticoesteróides orais (e às vezes tópicos), antimaláricos, lítio, beta-
bloqueadores, alguns antiinflamatórios e inibidores da enzima de conversão da
angiotensina, são fatores desencadeantes e/ou de exacerbação da doença
(Christophers e Mrowietz, 2003).
Em 1876, Heinrich Koebner descreveu o surgimento de lesões na pele
não-envolvida em pacientes com psoríase como conseqüência de trauma (sendo
chamado de fenômeno isomórfico de Koebner). O período de latência entre o
trauma e o surgimento das lesões cutâneas é usualmente de 2-6 semanas (van
de Kerkhof, 2003). Pode ser induzido em um indivíduo susceptível utilizando-se
uma grande variedade de técnicas experimentais, sendo que todas causam lesão
predominantemente epidérmica e inflamação dérmica (Powles et al,1990). Melski
et al. (1983), em um estudo onde foram avaliados 1253 pacientes em tratamento
com fotoquimioterapia, observaram que 33% dos pacientes apresentavam o
fenômeno de Koebner. O início precoce da psoríase e múltiplas modalidades
terapêuticas foram ambos associados de forma independente ao fenômeno de
Koebner. Dentre os pacientes, tanto com início da doença antes dos 15 anos,
quanto com tratamento prévio com quatro ou mais tipos de terapia, 75% relataram
fenômeno de Koebner, comparados com apenas 5% dos pacientes com início
após os 30 anos e nenhuma terapia prévia. Os autores sugeriram que o
fenômeno de Koebner possa estar relacionado à doença de início precoce e uma
maior susceptibilidade para apresentar recaídas.
As indicações mais persuasivas de uma ligação entre estresse e psoríase
vêm dos próprios pacientes, uma vez que 37 a 88% deles acreditam que o
estresse ou as alterações psicológicas sejam um fator para a manifestação da
11
articulares é, em geral, insidioso, mas pode ser abrupto, às precedido por trauma
articular (Winchester, 2003). Tenossinovites e entesites também fazem parte do
quadro de artrite psoriásica e podem ocorrer mesmo na ausência de artrite, o que
pode levar à confusão com fibromialgia ou lesão por esforço repetitivo
(Christophers e Mrowietz, 1999; Myers, 2006).
Em 75 a 85% dos casos, as lesões de pele precedem a artrite. O início
simultâneo ocorre em apenas 10% dos casos. No restante (16%), ela surge antes
das lesões cutâneas, causando dificuldades no diagnóstico (Roberts et al., 1976).
A artrite psoriásica pode ser vista em todos os tipos de lesões, entretanto há
maior freqüência e gravidade da artrite nos pacientes com àquelas disseminadas.
A incidência varia de 6 a 39% nos diferentes trabalhos (Gelfand, 2005; Myers,
2006).
Carneiro et al (1994) estudaram uma série de 104 pacientes com psoríase
cutânea através de avaliação clínica e radiológica, determinando a prevalência
das alterações inflamatórias e degenerativas. Concluíram que tipos diferentes de
envolvimento osteoarticular foram observados em um mesmo caso, o que
dificultou a classificação desses pacientes em um grupo particular de alterações
osteoarticulares (Carneiro et al., 1994a). Também analisaram outras variáveis
nesse grupo com conclusões relevantes (Carneiro et al., 1994b):
Um outro trabalho publicado em 2005 mostrou o perfil de 106 pacientes
acompanhados no ambulatório de dermatologia do HUCFF: a idade média na
época do diagnóstico foi de 48 anos, 24% dos pacientes tiveram o diagnóstico de
artrite psoriásica, sendo os joelhos (57%) e as pequenas articulações das mãos
(56%) e pés (50%) os locais mais acometidos. Em todos os pacientes com artrite
observaram-se alterações ungueais. A psoríase pustulosa foi verificada em 41%
dos pacientes com artrite e em 9% dos pacientes sem acometimento articular
(p=0,0007) (Aslanian et al., 2005).
17
3.1.1.2 Prurido
pacientes a referirem prurido mais intenso nas lesões novas, e não naquelas
totalmente desenvolvidas. Homogeneizados de pele de pacientes com prurido
apresentaram níveis mais altos de NGF (“nerve growth factor”), quando
comparados com aqueles sem prurido. Este mediador poderia, então, ser
responsável pelo aumento da inervação, e sua fonte seriam os próprios
queratinócitos hiperproliferativos (Nakamura et al., 2003)
A substância P (SP) é um importante neuropeptídeo liberado pelas fibras
nervosas sensitivas em resposta a estímulos endógenos (estresse) e exógenos
(lesão) (Farber et al., 1986). A SP está relacionada a múltiplas respostas
celulares, como vasodilatação, degranulação de mastócitos, inflamação
neurogênica, ativação de macrófagos e neutrófilos, e modulação da liberação de
citocinas. Quando aplicada na pele, a SP é capaz de induzir prurido (Barnes et al.,
1986). Um aumento das fibras nervosas SP-imunoreativas tem sido observado
em certas doenças inflamatórias como a psoríase, a dermatite atópica e o prurigo
nodular, motivo pelo qual a SP está implicada na fisiopatologia destas doenças e
do prurido (Jarkivallio et al., 2003; Liang et al., 1998).
3.1.3 HISTOPATOLOGIA
epiderme, nos folículos pilosos e em algumas glândulas (Schiller, 1982; Moll et al.,
1982).
A citoqueratina 18 (CK18) é similar à CK8; a citoqueratina 19 (CK19)
aparece em diversos tecidos epiteliais, sendo mais importante em epitélios
simples quando comparados aos estratificados (Moll et al., 1982; Schiller, 1982).
A epiderme normal expressa as citoqueratinas CK5 e CK14 no
queratinócito basal e CK1 e CK10 nos suprabasais (Nelson e Sun, 1983; Purkis et
al., 1990). Os anticorpos LL001 e LL002 são fortes marcadores para CK14,
reagindo intensamente com a camada basal. A CK14, no entanto, não é expressa
apenas nas células basais, podendo ser discretamente observada em todas as
camadas, do extrato espinhoso até o extrato granuloso, mas não na camada
córnea (Purkis et al., 1990).
Weiss et al., em 1984, estudaram as citoqueratinas de diversas doenças:
psoríase, ictiose vulgar, dermatite de contato, dermatite atópica, dermatomiosite,
ceratose actínica, verruga vulgar, ceratoacantoma, carcinoma verrucoso, doença
de Bowen, carcinoma basocelular e carcinoma epidermóide. Notaram que as
citoqueratinas CK14 e CK5 estavam presentes em todos os casos estudados,
sendo consideradas marcadores permanentes dos queratinócitos.
O anticorpo monoclonal DE-K10 é excelente marcador para citoqueratina
10, corando todas as camadas suprabasais da epiderme (Ivanyi et al., 1989). Nas
doenças associadas à proliferação da epiderme, como acontece na psoríase, as
citoqueratinas 1 e 10 suprabasais tendem a ser substituídas pelas citoqueratinas
de menor peso molecular, especialmente as CK6 e CK16 (Weiss et al., 1984; De
Mare et al., 1990). A CK16 não é encontrada na epiderme normal, exceto na
bainha externa da raiz do folículo piloso (Leigh et al., 1995). Sua expressão
identificada pelo anticorpo LL025 é o mais sensível indicador da diferenciação da
psoríase, sendo este o recomendado a ser usado em estudos sobre a doença
(Leigh et al., 1995).
O fator de crescimento epidérmico (epidermal growth factor – EGF) e o
fator transformador do crescimento alfa (transforming growth factor-α – TGF-α)
intensificam a migração e proliferação dos queratinócitos (Barrandon e Green,
1987), enquanto o Interferon-γ (IFN-γ) suprime a proliferação de queratinócitos
(Saunders e Jetten, 1994).
24
(Henseler et al. 1985) e estudaram o antígeno HLA Cw6 nestes. A forma de início
precoce (antes dos 40 anos de idade), ou tipo I, mostrou-se associada com
história familial positiva para psoríase, recidivas freqüentes e altamente associada
com o HLA-Cw6. Na forma de início tardio ou tipo II, (após os 40 anos de idade),
os membros da família quase nunca eram afetados e a freqüência do HLA-Cw6
foi muito mais baixa.
Schmitt-Egenolf et al. (1993) relataram pela primeira vez a associação de
alelos HLA classe II com a psoríase do tipo I por métodos moleculares.
Encontraram o haplótipo extendido HLA-DRB1*0701/2, -DQA1*0201, -
DQB1*0303 exclusivamente em pacientes alemães com psoríase do tipo I. Depois
disso, muitas descobertas foram feitas, inclusive descrições de haplótipos
específicos relacionados com a psoríase. Shiou-Hwa et al. (1998) demonstraram,
em seu estudo, que a freqüência de DRB1*0701 esteve aumentada na psoríase
nos tipos I e II. Já o HLA-DRB1*1401 esteve significativamente aumentado
apenas nos pacientes com o tipo I. Houve também uma associação positiva com
os haplótipos DRB1*0701-DQA1*0201-DQB1*0201 e DRB1*1401-DQA1*0101-
DQB1*0503 e uma associação negativa com DRB1*1101-DQA1*0501-
DQB1*0301. Tai-Gyu et al. (2000) observaram que dois haplótipos: HLA-A30-B13-
Cw*0602-DRB1*07-DQA1*02-DQB1*02-DPB1*17-01 e HLA-A1-B37-Cw*0602-
DRB1*10-DQA1*01-DQB1*05 estiveram associados com a psoríase em
coreanos.O haplótipo HLA-A33-B44-Cw*1401-DRB1*13-DQA1*01-DQB1*06
esteve negativamente associado. Os autores também concluíram que o haplótipo
HLA-A30-B13-Cw*0602-DRB1*07-DQA1*02-DQB1*02 poderia ser um marcador
genético mais eficaz em mulheres, particularmente naquelas com psoríase tipo I.
entre os pacientes com artrite psoriásica, assim como Karvonen (1975) e Lambert
et al. (1976), que descreveram essa associação principalmente em pacientes com
acometimento axial. Roux et al. (1977) estudaram 90 pacientes com artrite
periférica e 18 com comprometimento central. Nestes, encontraram maior
freqüência de HLA-B27, enquanto naqueles, a associação com o HLA foi
semelhante a dos pacientes com psoríase vulgar sem artrite. O HLA-B27 também
foi estatisticamente significativo em 40 pacientes com artrite periférica (das
articulações interfalangeanas distais), e naqueles pacientes com
comprometimento axial para Eastmond et al. (1977), enquanto Espinoza et al.
(1978) descreveram maior freqüência de HLA-B38 em pacientes com artrite
psoriásica periférica.
Em 1980, Murray et al. publicaram um trabalho mostrando o aumento da
freqüência de HLA-A26, -B38, -Cw6, -DR4 e -DR7 nos pacientes com artrite
psoriásica. Alguns trabalhos de meados dos anos 80 confirmaram os achados
anteriores, mostrando a maior prevalência de HLA-B27 e –DR7 (Armstrong et
al,1983; McHugh et al., 1987), enquanto outros descreveram loci diferentes, como
o HLA-B57, -B39, -Cw6 e -Cw7, associados à artrite psoriásica (Beaulieu et al.,
1983). Crivellato e Zacchi, 1986, demonstraram a associação entre HLA-B16 e
envolvimento axial em pacientes italianos.
Em 1990, Lopez-Larrea et al. estudaram 104 pacientes espanhóis com
artrite psoriásica e demonstraram um aumento de HLA-B17, -B27, -B16 e -Cw6
(Lopez-Larrea et al., 1990). Suarez-Almazor e Russel (1990) mostraram que a
sacroileíte na psoríase pode estar associada à presença de artrite periférica e/ou
à presença de HLA-B27. No mesmo ano, Sakkas et al. estudaram por southern
blot os alelos HLA classe II e os genes de receptor de células T de pacientes com
artrite psoriásica. Eles denominaram de “subtipo” de DR7, o DR7a, que estava
aumentado em pacientes com artrite psoriásica (Sakkas et al., 1990). Um grupo
francês analisou o HLA-B de 193 pacientes com artropatia psoriásica e comparou-
os com 2706 indivíduos sadios, mostrando uma associação com HLA-B27, -B17 e
-B16 sem, entretanto, haver correlação destes antígenos com a topografia do
acometimento articular (Fournie et al., 1991). O HLA-A*0207 foi associado à
artrite psoriásica em pacientes japoneses (Muto et al., 1996). Gladman et al.
(1999) demonstraram a associação do HLA-Cw*0602 com a artrite psoriásica.
33
funcionais. Eles incluem genes KIR inibitórios e têm um ou dois genes de ativação
(KIR2DS2 e/ou KIR2DS4). O grupo “B” contém de 9 a 12 genes. É marcado pela
presença do gene KIR2DL5 e a maior parte dos genes do haplótipo “B” são
ativatórios. O grupo “B” pode não ter genes inibitórios para algumas
especificidades HLA (Rajalingam, 2002).
Os genes KIR são polimórficos (Steffens et al., 1998). As diferenças
alélicas nos genes KIR estão espalhadas por toda a região decodificante,
diferentemente dos genes HLA, onde as substituições estão primariamente
concentradas na região que codifica a fenda de ligação dos peptídeos. As células
NK de um indivíduo expressam diferentes números e combinações de KIR e de
receptores do tipo lectina, o que contribui para uma maior complexidade no
repertório de receptores de células NK. Estas células podem expressar 2 a 9
receptores KIR, com pelo menos um receptor inibitório para o HLA classe I
(Rajalingam, 2002).
A razão para a diversidade dos KIR e a contribuição individual destes na
sinalização para as células NK e para os linfócitos T ainda não é completamente
entendida, mas estudos genéticos recentes correlacionam as combinações de
genes de KIR e HLA com o prognóstico de diversas doenças (Rajagopalan e
Long, 2005). A influência das interações KIR-HLA no curso de infecções virais
como pelo vírus C da hepatite (Khakoo et al., 2004), pelo vírus da
imunodeficiência humana (HIV) (Martin et al., 2002a) e pelo papilomavirus
humano (HPV) (Carrington et al., 2005) já foram descritas. Combinações dos
genes de KIR-HLA que parecem favorecer a inibição de células NK têm sido
associadas com a pré-eclampsia (Hiby et al., 2004), enquanto as que parecem
favorecer a ativação dessas células podem ter sido selecionadas para melhorar a
resistência aos vírus e a doenças malignas (Naumova et al., 2005), apesar do
risco associado para se desenvolver autoimunidade. Alguns dados sugerem que a
doença pode ser modificada por interações específicas do KIR com seu ligante,
mais do que a capacidade de resposta das células NK ou T. Associações com
diferentes combinações de HLA-KIR, envolvendo tanto KIR inibitórios quanto de
ativação, têm sido descritas.
A susceptibilidade a doenças auto-imunes pode estar ligada a algumas
combinações de HLA e KIR. O KIR2DS2 combinado com o HLA-C1, na ausência
36
3.1.5 Imunopatogenia
3.1.6 Tratamento
1999).
No início dos anos 60, modificações na molécula de vitamina A resultaram
na descoberta dos retinóides orais, que regulam o crescimento e a diferenciação
terminal dos queratinócitos, normalizando o epitélio hiperproliferativo da psoríase
(Christophers e Mrowietz, 1999). A droga promove grandes alterações no
infiltrado celular inflamatório, com aumento de células linfocíticas Sézary símile, o
que pode representar diferenciação acentuada dos linfócitos para essas células.
Isso pode ocorrer devido a um efeito estimulatório direto, ou pela influência de
algumas mudanças antigênicas induzidas pelos retinóides no microambiente dos
linfócitos. Há também aumento de macrófagos ativados e de células de
Langerhans dérmicas, sugerindo que a droga possa ser capaz de estimular a
diferenciação de monócitos (Tsambaos e Orfanos, 1981). Um dos grandes
problemas dos retinóides sistêmicos é sua teratogenicidade. O acitretin está
indicado na psoríase grave, que não responde adequadamente à
fotoquimioterapia e ao tratamento tópico. O tratamento combinado com
foto(quimio)terapia e/ou análogos de vitamina D3 resulta em uma melhora
substancial da resposta clínica. (Christophers e Mrowietz, 1999). Os efeitos
colaterais cutâneos são mais freqüentes em doses de 50 mg/kg e são: queilite,
conjuntivite, alopecia, alterações ungueais, ressecamento cutâneo e granulomas
piogênicos periungueais. Os efeitos sistêmicos encontrados são: elevação dos
lipídeos séricos, elevação das provas de função hepática, osteoporose, além do
relato de pseudotumor cerebral, quando usado em associação com isotretinoína e
tetraciclina. (Lebwohl, 2000; Digiovanna, 2001; Lebwohl e Ali, 2001b)
A ciclosporina é um imunomodulador efetivo no tratamento da psoríase
(Grossman et al., 1996). Trata-se de um polipeptídio cíclico, composto por 11
aminoácidos e derivado dos fungos Cylindrocarpon lucidum e Tolypocladium
inflatum (Borel et al., 1976). Inibe a primeira fase da ativação das células T. Liga-
se a uma imunofilina denominada ciclofilina, formando um complexo que inibe a
enzima calcineurina. A inibição da calcineurina promove bloqueio do sinal de
transdução, dependente do fator de transcrição – fator nuclear de células T
ativadas. Por fim, há inibição da produção de citocinas como IL-2 e interferon-γ
(Yamauchi et al., 2003; Aaronson e Lebwohl, 2004). A eficácia da ciclosporina foi
demonstrada em todas as variantes de psoríase, incluindo as formas ungueal e
54
placebo.
ligação com o receptor, mas sem inibir o TNF-β. Atualmente aprovado para
doença de Crohn, colite ulcerativa, artrite reumatóide, artrite psoriásica e
psoríase, é usado por via IV na dose de 3 a 10 mg/Kg nas semanas 0, 2, 6 e
então a cada 8 semanas. Como efeitos adversos, observam-se: reações à
infusão, formação de anticorpos e aumento do risco de infecção como a
tuberculose. (Chaudhari et al., 2001; Keane et al., 2001; Krueger, 2002; Schopf et
al., 2002).
Etanercepte (Enbrel ®): É uma proteína de fusão 100% humana, formada
pela fusão de 2 receptores recombinantes do TNF p75, unidos com a região Fc da
IgG1 humana. Liga-se a citocina com afinidade maior do que os receptores
naturais, mesmo monoméricos, e assim, reduz a atividade biológica do TNF. Liga-
se tanto ao TNF-α como β. Está aprovado para uso pelo FDA na artrite
reumatóide, artrite reumatóide juvenil, espondilite anquilosante, artrite psoriásica e
psoríase. É usado por via subcutânea e a dose preconizada é de 25 mg a 50 mg,
via subcutânea, 2 vezes por semana (Mease et al., 2000; Moreland et al., 2001;
Krueger, 2002).
Adalimumabe (Humira®): É um anticorpo monoclonal IgG1, criado por
engenharia genética, idêntico a imunoglobulina IgG humana. Liga-se ao TNF-α,
previnindo sua ligação com os receptores p55 e p75. A administração pode ser
feita por via subcutânea, como etanercept, ou intravenosa, como infliximabe.
Aprovado pelo FDA para o tratamento da artrite reumatóide, artrite psoriásica,
espondilite anquilosante, doença de Crohn e psoriase. (Saripalli e Gaspari, 2005;
Weinberg et al., 2005).
Efalizumab (Raptiva®): É um anticorpo monoclonal humanizado anti-
CD11a, uma subunidade da molécula LFA-1. Também utilizado por via
subcutânea, não provoca hepato ou nefrotoxicidade. Há relatos de piora do
quadro clínico quando da suspensão da medicação, o que exige terapias de longa
duração ( Krueger, 2002).
Outros agentes imunológicos têm sido testados, porém ainda faltam
avaliações clínicas criteriosas que justifiquem o seu uso na prática (Martin et al.,
2001).
57
doença moderada a grave), localização das lesões (se em áreas visíveis como
face ou mãos, na doença mais grave) e disposição do paciente em aceitar efeitos
colaterais dos medicamentos que possam alterar o estilo de vida pessoal (maior
disposição indica doença mais grave).
Conforme a patogênese da psoríase se torna mais conhecida, novas
estratégias são desenvolvidas, de forma direcionada aos diferentes pontos da
cascata de eventos que levam a psoríase. Estes pontos incluem: interrupção da
migração linfocitária para a epiderme e a derme; inibição da apresentação de
antígeno e subseqüente ativação e proliferação de células T; prevenção da
produção e liberação de citocinas Th1 após a ativação das células T;
antagonismo direto ação das citocinas Th1 e aumento da resposta Th2 (Kormeili
et al., 2004). A terapia biológica foi desenvolvida a partir deste conhecimento, e
representa atualmente uma alternativa no tratamento da psoríase, sobretudo para
os pacientes nos quais já se esgotaram as alternativas de terapia sistêmica.
59
4 MÉTODOS
• História de internação
• Episódios de eritrodermia
• Uso de medicações sistêmicas
• Períodos e duração das remissões
• Prurido: presença, freqüência e intensidade
• PASI (Índice de Área e Gravidade de Psoríase)
• Comprometimento articular
A biópsia cutânea foi feita com punch de seis milímetros na borda ativa das
lesões, em áreas não fotoexpostas. O material obtido foi fixado em formol a 10%,
tamponado e processado convencionalmente (cortes de 5 micrômetros) e
submetido à coloração pela Hematoxilina-Eosina no Serviço de Anatomia
Patológica do Hospital Clementino Fraga Filho e no Departamento de
Dermatologia do Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo. Foram
considerados:
• Quadro histopatológico ativo de psoríase: quando preenchiam todas as
características morfológicas de psoríase, a saber: hiperplasia
psoriasiforme, hiper e paraceratose, microabscessos córneos, agranulose,
atrofia suprapapilar e presença de pústulas espongiformes; derme papilar
edematosa, com vasos tortuosos e aparentemente aumentados em
número e infiltrado inflamatório linfocitário perivascular superficial.
• Dermatite psoriasiforme: quando apresentavam hipeplasia psoriasiforme da
epideme, associada à paraceratose, hipo ou agranulose e derme papilar
com vasos proeminentes e infiltrado linfocitário discreto. Ausência de
microabscessos córneos e de pústulas espongiformes.
• Dermatite perivascular superficial: quando exibiam alterações epidérmicas
caracterizadas por acantose de leve a moderada, sem aspecto de
hiperplasia psoriasiforme, camada granulosa presente e derme superficial
com infiltrado inflamatório linfocitário leve.
A análise dos dendrócitos dérmicos foi feita pela contagem das células
marcadas com Fator XIIIa, através de microscopia óptica – aumento de 400x –
avaliadas em, pelo menos, sete campos de derme papilar, considerando-se o
interstício e a região perivascular.
O material foi incubado com o anticorpo primário, de coelho anti-Fator XIIIa
diluído 1:200 em solução 1 % de albumina bovina fração V (SERVA,
Heidelberg/Alemanha, cód. 11930) em TBS-HCl (Tris Buffer Solution – Ácido
Clorídrico).
66
Para o isolamento do DNA foi utilizado o kit GFX Genomic Blood DNA
Purification (Amershan Biosciences, LTD, UK). O isolamento do DNA foi feito a
partir do concentrado leucocitário segundo o manual de instruções do fabricante
que acompanha o produto (Amershan Biosciences, 2005).
O procedimento inicia-se com a lise dos eritrócitos. Para a precipitação
dos leucócitos, centrifugar a 13000 rpm por 1 min (Microcentrífuga Eppendorff
modelo 5415C) e remover o sobrenadante. Ressuspender totalmente as células,
adicionar a solução de extração e incubar em temperatura ambiente por 5
minutos. Transferir a amostra para a coluna GFX e centrifugar a 9000 rpm
(Microcentrífuga Eppendorff modelo 5415C) por 1 minuto. Descartar, por inversão,
todo o líquido do tubo coletor. Adicionar a solução de lavagem na coluna GFX e
centrifugar a 13000 rpm (Microcentrífuga Eppendorff modelo 5415C) por 3 min.
Para a eluição do DNA, adicionar água ultrapura pré-aquecida diretamente sobre
a matriz de fibras de vidro da coluna GFX, centrifugar a 9000 rpm (Microcentrífuga
Eppendorff modelo 5415C) por 1 minuto para recolher o DNA purificado.
71
identificação dos alelos HLA e dos genes KIR pela utilização de sondas de
oligonucleotídeos seqüência-específicos ligadas a microesferas fluorescentes
específicas, no DNA genômico previamente amplificado utilizando iniciadores
adequados. Após a etapa de amplificação, os fragmentos de DNA são separados
por eletroforese em gel de agarose e visualizados por coloração com brometo de
etídio e exposição à luz ultra-violeta. O produto da PCR é desnaturado e
neutralizado, permitindo assim a re-hibridização com sondas de oligonucleotídeos
seqüência-específicas imobilizadas em microesferas e posteriormente marcadas
com estreptavidina conjugada com R-ficoeritrina (SAPE). A análise é realizada em
um citômetro de fluxo utilizando o analisador LabScan 100 (plataforma
LUMINEX®, One Lambda, INC, CA, USA), que identifica a intensidade de
fluorescência da ficoeritrina em cada microesfera.
5 RESULTADOS
PATIENTS
Carneiro SCS, Oliveira MLW, Vianna U, Miranda MJ, Azulay RD, Carneiro
CS. F Med (BR), 1994;109(4):121-5
Carneiro SCS, Oliveira MLW, Vianna U, Miranda MJ, Azulay RD, Carneiro
CS. F Med (BR), 1994;109(5-6):203-7
77
Objetivos e métodos
Resultados
articular manifestations.
Aslanian FMNP, Lisboa FFCB, Iwamoto A, Carneiro SCS . J Eur Acad Dermatol
Venereol 2005; 19:134-146
Objetivos e métodos
Resultados
80
60
70
60 50
50
40
40
30 30
20 20
10
10
0
Ungueal Placas Pustulosa Outras
0
Eritrodérmica Placas Pustulosa Outras
Ungue
al Eritrodérmica
Gutata
Pinheiro, EM, Batista, MVF, Lago EHJ, Lisboa FFCB, Carneiro SCS, Filgueira AL. Bol da
SRRJ.2003;31(107):20-3.
Objetivo e Métodos
Resultados
sexo masculino, distribuídos pelas diferentes faixas etárias. A idade média foi 40
anos. O número de brancos e pardos correspondeu a 80,4%. A maioria dos
pacientes (61) apresentavam entre dez e vinte anos de doença. A forma mais
prevalente foi em placas (36 pacientes-42,4%). A forma artropática (artralgias e/ou
artrite ou espondlite) foi encontrada em 16,55 dos pacientes, e o joelho foi a
articulação mais acometida em mais de 50% das vezes, seguida das pequenas
articulações das mãos e dos pés, ombros, punhos e tornozelos. O prurido
moderado a intenso foi queixa de metade dos pacientes. Os fatores mais vezes
relacionados foram estresse emocional e inverno. História familial positiva para
psoríase esteve presente em seis pacientes e para diabetes mellitus em cinco. O
perfil psicológico que mais chamou atenção foi o de depressão. Não houve
associação estatisticamente significativa entre sexo, idade, cor e as formas
clínicas (p>0,05).
Objetivos e métodos
Resultados
Objetivos e métodos
Resultados
6,99). O espessamento epidérmico variou de 0,39 a 0,81 mm, com média de 0,44
(± 0,39) mm. O número de mastócitos por campo variou de 0,30 a 2,80 células
com média de 1,30 (± 0,62). O prurido esteve ausente em 16 pacientes (26,23%),
moderado em 23 (37,7%) e intenso em 22 (36,07%).
A tabela 1 mostra o n, a média, o desvio padrão, a mediana, o mínimo e o
máximo da variável idade segundo o prurido (não houve diferença significativa na
variação da idade segundo o prurido (p= 0,33) ).
Desvio
Variável Prurido n Média Mediana Mínimo Máximo
Padrão
Ausente 16 51,625 11,441 50 30 69
Idade Moderado 23 45,347 16,339 43 24 77
Intenso 22 46,681 10,544 47 27 73
Desvio p
Variável Prurido n Média Mediana Mínimo Máximo
Padrão valor
Ausente 16 17,806 9,092 16,8 8,6 41,7
PASI Moderado 23 16,369 5,767 17 8,6 30,9 0,68
Intenso 22 18,068 6,619 18,2 8 30
Histopatologia
Alterações histológicas nº %
Hiperceratose 61 100%
Paraceratose 61 100%
Microabscesso de Munro
ou Pústula espongiforme de Kogoj 43 61%
Hipo/agranulose 58 95%
Acantose 61 100%
Adelgaçamento suprapapilar 61 100%
Capilares ectasiados 61 100%
Infiltrado inflamatório 61 100%
Desvio
Variável Prurido n Média Mediana Mínimo Máximo
Padrão
Ausente 16 0,396 0,155 0,349 0,270 0,765
Espessura
Moderado 23 0,416 0,136 0,375 0,171 0,741
epidérmica
Intenso 22 0,487 0,181 0,445 0,162 0,810
Desvio
Variável Prurido n Média Mediana Mínimo Máximo
Padrão
Ausente 16 0,95 0,690 0,8 0,3 2,7
Moderado 23 1,539 0,623 1,3 0,9 2,8
Mastócitos
/ Campo Intenso 22 1,304 0,451 1,3 0,7 2,6
Objetivos e métodos
Resultados
Com relação à cor, 132 (51%) dos pacientes brancos, 14(16,2%) negros,
70(27%) pardos e 1 (0,4%)amarelo.
Tipo I Tipo II
Idade Média 38,2017 55,4372
Mediana 37,7431 55,3083
Dp 11,93399 10,12633
Mínimo 14,41 33,27
Máximo 64,75 79,58
Dp: desvio padrão
Tipo I Tipo II
Tempo de evolução Média 16,9886 10,6090
Mediana 16,0000 10,0000
Mínimo 2,00 1,00
Máximo 45,00 44,00
93
Parâmetros de gravidade:
Tabela 15. Dados comparativos entre psoríase tipo I e II: remissão. PASI e uso de
medicações sistêmicas
Tratamento
(p=0,671).
As drogas utilizadas pelos dois grupos estão sumarizadas de forma
comparativa na tabela 16. Observa-se que houve um maior uso significativo de
ciclosporina pelos pacientes do tipo I (p<0,05).
face
genitália Tipo II
mucosas Tipo I
flexuras
reg. Sacra
Palmo-plantar
joelhos
MMII
cotovelos
MMSS
tronco
couro cabeludo
0 10 20 30 40 50 60 70 80
Tabela 20. Morfologia das lesões, dados comparativos: psoríase tipo I e II p=0,006
Flavia de Freire Cassia. Rio de Janeiro: UFRJ/Faculdade de Medicina, 2006. xiii, 133 p.il.
Orientadores: Sueli Coelho da Silva Carneiro e Absalom Lima Filgueira.
Tese (Doutorado) – UFRJ / Faculdade de Medicina/ Dermatologia, 2006.
Cassia FF, Carneiro SC, Marques MTQ, Pontes LF, Filgueira AL, Porto LCS. J Eur Acad
Dermatol Venereol. 2007; 21:303-10
Objetivos e métodos
Tipificar os grupos alélicos dos loci das classes I (A, B e C) e II (DR e DQ)
do HLA (Human Leukocyte Antigen) e os genes KIR de pacientes brasileiros com
psoríase em placas, com ou sem artrite, acompanhados nos ambulatórios do
Hospital Universitário Clementino Fraga Filho, e compará-los com um grupo
controle pareado quanto à origem étnica, sexo e idade. Pacientes e controles
responderam a um questionário sobre a origem étnica que incluiu dados sobre a
cor e nacionalidade dos participantes, bem como de três gerações antecessoras
(pais, avós e bisavós). Com isso, pacientes e controles foram divididos
posteriormente nas seguintes categorias: brancos, mestiços/brancos,
mestiços/índios, mestiços/negros e negróides. Casos e controles foram pareados
em relação à idade, sexo e origem étnica.
98
Resultados
Haplótipos HLA
A* B* Pacientes Controles p RC IC
n=110 n=268
2 44 6 4 0,0695 2,123 1,247 – 3,613
2 35 6 9 0,3865 1,396 0,7355–2,650
2 15 4 8 0,7513 1,151 0,5088-2,604
3 14 4 0 0,0069 3,528 3,003-4,145
24 35 4 6 0,4854 1,389 0,6391-3,018
2 57 3 0 0,0242 3,505 2,986-4,114
1 57 3 4 0,4198 1,486 0,6223-3,548
2 51 3 12 0,5681 0.6785 0,2435-1,891
2 58 3 0 0,0242 3,505 2,986-4,114
33 14 3 5 0,6961 1,297 0,5225-3,218
2 38 3 1 0,0760 2,621 1,456-4,720
23 57 3 0 0,0242 3,505 2,986-4,114
RC: razão de chances; IC: intervalo de confiança
Arles Martins Brotas. – Rio de Janeiro: UFRJ / Faculdade de Medicina, 2006. xiii,
94 f. : il. ; 31 cm.
Orientadores: Sueli Coelho da Silva Carneiro e Absalom Lima Filgueira
Dissertação (Mestrado) – UFRJ, Faculdade de Medicina, Programa de Pós-
Graduação em Medicina – Dermatologia, 2006.
Objetivos e métodos
Resultados
Foi feita pelo método ELISA nos 20 pacientes com psoríase e nos 10
controles. Os níveis variaram entre 0,028 e 2178 pg/ml nos pacientes e entre
0,071 e 214,744 pg/ml nos controles. Ao arbitrar o limite de corte em 15 ng/ml, 5
pacientes e 4 controles apresentaram aumento dos níveis da citocina.
Avaliação dos níveis de TNF-α na epiderme e na derme
As amostras da pele foram divididas em epiderme e derme, resultando em
40 fragmentos de pacientes e 8 dos controles. Razões técnicas, foram estudados
13 fragmentos da derme e 11 da epiderme, oriundos de 15 pacientes.
Nos dois grupos estudados não houve diferença estatisticamente
significativa dos níveis de TNF alfa no soro (p = 0,69), na epiderme (p = 0,19) e na
derme (p = 0,95).
111
PASI
Cód. Variável n Média D.P. Mediana Mínimo Máximo p valor
total
X22 TNF alfa soro >= 18 12 233,04 618,87 8,88 0,696 2178,9
0,21
< 18 8 6,80 7,58 3,613 0,028 22,024
X23 TNF alfa epiderme >= 18 7 4,80 7,53 0,67 0 20,67
0,77
< 18 4 1,95 3,17 0,56 0 6,68
X24 TNF alfa derme >= 18 8 8,86 16,87 0,36 0 45,57
0,82
< 18 5 4,19 5,72 0,17 0 11,96
D.P Desvio Padrão
TNF
Cód. Variável n Média D.P. Mediana Mínimo Máximo p valor
soro
X23 TNF alfa epiderme >= 15 3 3,75 3,22 4,26 0,3 6,68
0,53
< 15 8 3,77 7,28 0,49 0 20,67
X24 TNF alfa derme >= 15 4 5,93 11,56 0,225 0 23,26
0,69
< 15 9 7,57 14,92 0,4 0 45,57
D.P: Desvio Padrão
Tabela 40- Relação absoluta entre os níveis de TNF alfa na epiderme e na derme
Foi observado que não existe variação significativa nos níveis de TNF-α
da derme para epiderme nos pacientes com psoríase (p = 0,73). Verificou-se ainda
que não há diferença estatisticamente significativa dos níveis do TNF-α no soro,
na epiderme e na derme entre os pacientes com e sem artralgia.
114
Carneiro SCS, Miranda JSM, Azulay MM, Assis TL, Azulay RD. Fmed(BR)
1994;109(4): 133-6
Objetivos e métodos
Resultados
Carneiro SCS, Lamy F, Casia FF, Chagas V. J Eur Acad Dermatol Venereol. 1999
Objetivos e métodos
Resultados
Resultados
pacientes (1g), 2 (2g), 2(3g). Dez biópsias foram classificadas como grau II, com
doses cumulativas de 1 g (2 pacientes), 2g (2 pacientes), 3 g (4 pacientes) e 4 g (3
pacientes). Grau III foi visto em uma biópsia com dose cumulativa de 3 gramas e
gau IV, em uma biópsia com dose cumulativa de 4 gramas.
Observou-se que a fibrose perisinusoidal e os aspectos regenerativos
caracterizados por multiplicidade de núcleos, núcleos volumosos e nucléolos
proeminentes não se alteraram com as doses cumulativas de 1 g quando
comparados com as biópsias pré-MTX Entretanto, após doses cumulativas de 2
gramas, 3 biópsias mostraram marcada fibrose perisinusoidal e aspectos
regenerativos foram vistos. Dos seis pacientes que atingiram 3 g e dos 4 que
atingiram 4 gramas, 12 deles progrediram para fibrose portal e fibrose dos septal ,
os outros apresentaram alterações tipo II de Roenigk. Alterações tais como
dilatação sinusoidal e congestão não foram relacionadas diretamente ao aumento
da dose de MTX, houve, entretanto, uma diminuição nas células inflamatórias e
sinusoidais na maioria dos casos. (figura 3)
118
Objetivo e métodos
Resultados
Objetivos e métodos
Resultados clínicos
100
90
80
70
60
50
40 37,5
30
25,0
20 19,6
10 7,1 8,9
0 1,8
<6 6m a 1 1a5 5 a 10 10 a 20 > 20 anos
meses ano anos anos anos
100
90
80
70
60
50
40
30 30,4
25,0 21,4
20 16,1
10
1,8 5,4
0
<6 6m a 1 1a5 5 a 10 10 a 20 > 20 anos
meses ano anos anos anos
123
Resultados histopatológicos:
A melhora histopatológica, segundo os parâmetros microabscessos de
Munro e pústulas espongiformes de Kogoj, somente pôde ser avaliada em 39 dos 56
pacientes que apresentavam tais alterações nas biópsias iniciais. A tabela 43 mostra
esses resultados. Não houve diferença estatística entre os dois grupos (p=0,58
teste)
Resultados imunohistoquímicos
Não houve diferença estatística entre os grupos placebo e pentoxifilina para
nenhuma das três citoqueratinas: 10(p=0,29); 14(p=0,07) e 16(p=0,26) – teste de
Qui-quadrado. Os resultados estão detalhados nas tabelas 46, 47 e 48.
Carneiro, SCS, Medeiros R, Magalhães GM, Alves C, Cuzzi T, Sotto MN. An Bras
Dermatol 2005; 80(supl3):S314-22
Objetivo e métodos
Resultados
Análise histopatológica:
Figura 4 - Dendrócitos dérmicos fator XIIIa+ em lesão de psoríase antes de tratamento. As células
imunomarcadas mostram-se proeminentes com morfologia dendrítica arborescente e presentes na
derme papilar (A). Formam linha celular logo abaixo da epiderme (B). Exibem arranjo nodular ao redor
de vasos da derme papilar (C e D). Anticorpo policlonal anti-fator XIIIa; sistema EnVision e
cromógeno new fuchsin. A e C (aumento original X200). C e D (aumento original X400).
128
Figura 5 - Dendrócitos dérmicos fator XIIIa+ em pele de psoríase após tratamento com
pentoxifilina (1200mg/dia por 8 semanas). Células imunomarcadas com morfologia
dendrítica e fusiforme, distribuídas ao redor dos vasos da derme papilar em biopsia de
pele que exibe epiderme com acantose moderada (A e B). Células imunomarcadas
predominantemente fusiformes dispostas paralelamente à junção dermo-epidérmica
retificada (C e D). Anticorpo policlonal anti-fator XIIIa; sistema EnVision e cromógeno new
fuchsin. A e C (aumento original X200). C e D (aumento original X400).
129
150
50
0
A B C D
Gráfico 9 - Número de dendrócitos dérmicos fator XIIIa+/0,54 mm2 de área dérmica de lesões de
psoríase antes (A e C) e após (B e D) tratamento com pentoxifilina (1200mg/dia por 8 semanas).
Barra – mediana. A e B – primeira quantificação; B > A (p = 0,0035) C e D – segunda quantificação;
D > C (p= 0, 0064)Teste não paramétrico de Mann - Whitney
100
Núm ero de dendrócitos dérm icos
fator XIIIa+/0,54 m m 2em lesões de
75
psoríase
50
25
0
A B
Objetivos e métodos
Resultados
Figura 6 - Expressão do TNF-alfa nos dendrócitos papilares e queratinócitos, nos vasos e nos
nervos
Gráfico 11– Análise qualitativa da expressão TNF-alfa pré e pós tratamento com PTX
30
Positivo
Negativo
25
20
no. de casos
15
10
0
antes depois antes depois antes depois antes depois
epiderme vasos céls. inflamatórias nervos
Resultados
60
50
VARIAÇÃO DO PASI
40
30
20
10
0
-5 0 5 10 15
VARIAÇÃO DOS DENDRÓCITOS DÉRMICOS
30
25
20
MELHORA
15
NÃO
10 MELHORA
5
0
Ck 10 Ck 14
Objetivos e métodos
Resultados
12
p = 0,0001 p = 0,0001 p = 0,0001
10
média células/campo 400x
Dendrócitos Dérmicos
2
r = 0,495; p = 0,006; n = 29
1
dendrócitos dérmicos - FXIIIa+
0
-7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 -1
Variação absoluta de
-2
-3
-4
-5
-6
-7
-8
-9
-10
2
r = 0,667; p = 0,0001; n = 29 1
dendrócitos dérmicos - FXIIIa+
0
-8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 -1 0
Variação absoluta de
-2
-3
-4
-5
-6
-7
-8
-9
-10
Variação absoluta dos dendrócitos dérm icos - CD86+
141
0
-8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0
-10
Variação absoluta - PASI
-20
-30
-40
-50
-60
Variação absoluta de dendrócitos dérm icos - CD86+
r= 0,064 p= 0,74 n=29
0
-6 -5 -4 -3 -2 -1 0
-10
Variação absoluta - PASI
-20
-30
-40
-50
-60
Variação absoluta de dendrócitos dérm icos - CD80+
r=0,211 p=0,27 n=29
142
Lago EHJ, Cássia FF, Fagundes FP, Brotas AM, Araújo CLEM, Carneiro SCS
Bol. da SRRJ 2004; 32(113): 4-8
Objetivo e métodos
Resultados
Doze pacientes (40%) tinham artrite (sete homens e cinco mulheres, com
idade variando de 30 a 60 anos (média de 46,2 anos). Oito pacientes
apresentaram a forma oligo/poliarticular assimétrica; um apresentava artrite
erosiva e outro comprometimento axial e entesopatias e dois, poliartrite do tipo
AR. Os pacientes apresentavam PASI inicial variando de 9,3 a 58,4 e escala
visual da dor entre 8 e 10. Após oito semanas de tratamento houve uma redução
média no PASI de 25,125 (p<0,001) e de 6 a 8 pontos na escala visual da dor
(p<0,001). As queixas articulares desapareceram em sete pacientes (58,33%) e
regrediram nos outros cinco (41,67%).
143
6 DISCUSSÃO
para que o curso clínico da doença possa ser avaliado na maior parte deles.
Podemos observar uma tendência nos pacientes do tipo I apresentarem
episódios de eritrodermia, remissões e de utilização de medicamentos sistêmicos.
Estes também apresentaram um PASI médio um pouco mais alto. As tendências
observadas estão de acordo com os dados da literatura, onde a psoríase tipo I
seria uma doença mais grave, com maior tendência a apresentar surtos de difícil
controle, mas que, contudo, apresentaria mais remissões. Já a psoríase tipo II
teria uma evolução mais crônica (Christophers & Henselers, 1985). A diferença
evolutiva entre os dois grupos se refletiu na apresentação clínica, onde, nos
pacientes do tipo I a psoríase gutata e eritrodérmica foram as mais freqüentes, e a
forma em placas, de evolução crônica, naqueles do tipo II (p<0,01). A psoríase
em placas foi o tipo clínico mais prevalente em nosso grupo de pacientes, em
acordo com o descrito na literatura (Christophers & Mrowietz, 1999).
Os tratamentos tópicos utilizados pela maior parte dos pacientes refletem
as práticas dos nossos hospitais. Chama a atenção, porém, o alto percentual de
utilização prévia de corticóides tópicos (59,8%), medicamentos estes associados
a altos índices de efeitos colaterais e complicações quando usados cronicamente.
Os análogos de vitamina D3 e o tazaroteno foram utilizados por um número
relativamente baixo de pacientes, apesar de representarem o tratamento tópico
mais eficaz atualmente disponível para psoríase (Aaronson & Lebwhol 2004).
Este fato se relaciona provavelmente ao custo destes produtos, o que os torna
inacessíveis para parte da nossa população. O fato de que os pacientes do Tipo I
apresentaram um uso significativamente maior de análogos de vitamina D3
(p<0,05), assim como uma tendência ao maior uso de corticóides tópicos, reflete
provavelmente seu maior tempo de evolução de doença.
Houve uma maior utilização de ciclosporina pelos pacientes do tipo I
(p<0,05), que também poderia estar relacionado ao tempo de evolução. Contudo,
isto poderia também decorrer de uma doença de controle mais difícil, uma vez
que a ciclosporina é um medicamento que tendemos a prescrever em nossos
ambulatórios apenas para pacientes nos quais o metotrexato não é proposta
terapêutica satisfatória. Observou-se que 47,8 % dos pacientes já utilizaram
metotrexato, o que reflete o fato de que esta droga é a primeira opção para o
tratamento sistêmico nos nossos hospitais.
151
IL-1 e IL-6, que podem ser mitógenos diretos dos ceratinócitos, estimulando a sua
proliferação; o INF-γ, um desencadeador de hiperplasia epidérmica quando
injetado na pele; e a migração de células T na epiderme, que poderia representar
um estímulo à proliferação de ceratinócitos por ruptura dos desmossomos, o que
desencadearia um programa de resposta regenerativa (Krueger, 2002). A
pentoxifilina foi capaz de melhorar estatisticamente a espessura epidérmica,
porém não superior ao placebo.
Quanto ao estudo da melhora das pústulas e microabscessos, também
não houve diferença estatística entre os dois grupos (p=0,583 teste Qui-
quadrado). A presença de leucócitos polimorfonucleares na epiderme psoriásica
expressa através destes achados é um dos eventos finais do processo
inflamatório. Seu afluxo é estimulado principalmente por IL-8 liberada de
ceratinócitos ativados (Krueger, 2002). A falta de efeito da pentoxifilina sobre a IL-
8 poderia justificar seu insucesso em reduzir estes achados.
Foi estudada individualmente a expressão de cada citoqueratina e não foi
encontrada diferença estatística entre o grupo pentoxifilina e placebo. A
coincidência entre os achados clínicos, histopatológicos e imunohistoquímicos
reafirma os resultados encontrados e mostra um estreito paralelismo entre a
clínica e a histopatologia.
A diminuição do TNF-alfa seria insuficiente, do ponto de vista qualitativo
ou quantitativo, para se obter resultados clínicos? Seria necessário bloquear
simultaneamente outras células e moléculas?
A placa psoriásica tem mecanismos autoperpetuantes. Estudar a possível
ação da pentoxifilina nos dendrócitos dérmicos, encontrados em grande número
na psoríase, e que muito provavelmente funcionam como células apresentadoras
de antígeno, motivou um protocolo de pesquisa para marcação destas células.
A análise histopatológica da amostra revelou uma tendência à
normalização da epiderme nos casos pós-tratamento com pentoxifilina. Oito
espécimes, após o tratamento apresentaram quadro histopatológico de dermatite
perivascular, com ausência de hiperplasia psoriasiforme da epiderme e 13
espécimes apresentaram quadro de dermatite psoriasiforme, porém sem os
comemorativos da psoríase, como microabscessos córneos, pústulas
espongiformes e aspecto angiomatoso papilar.
153
7 CONCLUSÕES
7.5 Pentoxifilina
7.6 Ciclosporina A
.
174
8 CONSIDERAÇÕES FINAIS
13. Os grupos alélicos HLA Cw*18 e KIR2DL2 ainda não foram descritos em
outras populacões. Este achado representa a realidade? O KIR2DL2 é
realmente um fator de proteção?
176
9 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
Abbas AK, Lichtman AH. Células e tecidos do sistema imunológico. In: Abbas AK,
Lichtman AH, editors. Imunologia celular e molecular. 5 ed. São Paulo: Elsevier;
2005a. p. 17-40.
Ameen M, Allen MH, Fisher SA, Lewis CM, Cuthbert A, Kondeatis E, Vaughan
RW, Murakami H, Nakagawa H, Barker JN Corneodesmosin (CDSN) gene
association with psoriasis vulgaris in Caucasian but not in Japanese populations.
Clin Exp Dermatol 2005; 30: 414-8.
Aslanian FM, Lisboa FF, Iwamoto A, Carneiro SC. Clinical and epidemiological
evaluation of psoriasis: clinical variants and articular manifestations. J Eur Acad
Dermatol Venereol 2005; 19: 141-2
Austin LM, Ozawa M, Kikuchi T, Walters IB, Krueger JG. The majority of epidermal
T cells in psoriasis vulgaris lesions can produce type 1 cytokines, interferon-gama,
interleukin-2 and tumor necrosis factor-alfa, defining TC 1 (cytoctoxic T
lymphocyte) and TH 1 effector populations: a type 1 differentiation bias is also
measured in circulating blood T cells in psoriatic patients. J Invest Dermatol 1999;
113: 752-9.
Baker BS, Griffiths CE, Lambert S, Powles AV, Leonard JN, Valdimarsson H, Fry
L. The effects of cyclosporin A on T lymphocyte and dendritic cell sub-populations
in psoriasis. Br J Dermatol 1987; 116:503-10.
Barnes PJ, Brown MJ, Dollery CT, Fuller RW, Heavey DJ, Ind PW. Histamine is
released from skin by substance P but does not act as the final vasodilator in the
axon reflex. Br J Pharmacol, 1986; 88(4):741-5,
Bazzoni F, Beutler B. The tumor necrosis factor ligand and receptor families. N
Engl J Med. 1996 Jun 27;334(26):1717-25
Beaulieu AD, Roy R, Mathon G et al. . Psoriathic arthritis: risk factors for patients
with psoriasis – a study based on histocompatibility antigen frequencies. J
Rheumatol 1983; 10 (4): 633-6.
Beljaards RC, Van Beek P, Nieboer C, Stoof TJ, Boorsma DM. The expression of
interleukin-8 receptor in untreated and treated psoriasis. Arch Dermatol Res.
1997;289(8):440-3
Bland JM, Altman DG. Multiple significance tests: the Bonferroni method. BMJ
1995; 310: 170.
Blau RH, Kaufman R. Erosive and subluxing cervical spine disease in patients with
psoriatic arthritis. J Rheumatol 1987; 14: 111-7.
Bonish B, Jullien D, Dutronc Y, Huang BB, Modlin R, Spada FM, Porcelli SA,
Nickoloff BJ. Overexpression of CD1d by keratinocytes in psoriasis and CD1d-
dependent IFN-gamma production by NK-T cells. J Immunol 2000; 165: 4076-85.
Borel JF, Feurer C, Gubler HU, Stähelin H., Bauer C, Gubler HU et al. Biological
effects of Cyclosporin A: a new antilymphocytic agent. Agents Actions 1976;..
6:468-75.
Bos JD, Hulsebosch HJ, Krieg SR,. 1983. Immunocompetent cells in psoriasis. In
situ immunophenotyping by monoclonal antibodies. Arch Dermatol Res 275(3):
181-9.
Bos JD. 1988. The pathomechanisms of psoriasis: the skin immune system and
cyclosporine. Br J Dermatol. 118: 141-155
Bos JD, de Rie MA, Teunissen MBM, Piskin G. Psoriasis: dysregulation of innate
immunity. Br J Dermatol 2005; 152: 1098-1107.
Boyman O, Hefti HP, Conrad C, Nickoloff BJ, Suter M, Nestle FO. Spontaneous
development of psoriasis in a new animal model shows an essential role for
resident T cells and tumor necrosis factor-alfa. J Exp Med 2004; 199: 731-6.
Bowcock AM, Krueger JG. Getting under the skin: the immunogenetics of
psoriasis. Nature Reviews 2005; 5: 699-711
Brenner W, Gschnait F, Mayr WR. HLA B13, B17, B37, and Cw6 in psoriasis
vulgaris: Association with the age of onset. Arch Dermatol Res 1978; 262:337-9.
Burden AD. Identifying a gene for psoriasis on chromosome 6 (Psors1). Br J
Dermatol 2000; 143: 239-41.
Callen JP, Kulp-Shorten CL, Wolverton SE. Methotrexate. In: Wolverton SE.
Comprehensive Dermatologic Drug Therapy. Indianapolis. Saunders.2001; p 205-
229.
Cameron AL, Kirby B, Fei W, Griffiths CEM. Natural killer and natural killer-T cells
in psoriasis. Arch Dermatol Res 2002; 249: 363-9.
Cameron AL, Kirby B, Griffiths CEM. Circulating natural killer cells in psoriasis. Br
J Dermatol 2003; 149: 160-4.
Camp, RDR. Psoriasis. In: Champion RH, Burton, JC, Bibling, FJG. Textbook of
Dermatology, 5th ed., Vol 2, Oxford, Blackwell Scientific Publications, 1992, 1416-
40.
Capon F, Toal IK, Evans JC, Allen MH, Patel S, Tillman D, Burden D, Barker JN,
Trembath RC Haplotype analysis of distantly related populations implicates
corneodesmosin in psoriasis susceptibility. J Med Genet 2003; 40: 447-52.
Carneiro SCS, Abulasia LA, Azulay DR. Dermatoses eritemato escamosas. In:
Azulay RD, Azulay DR, editors. Dermatologia. 3 ed. Rio de Janeiro: Guanabara
Koogan; 2004. p. 71-83.
Carneiro CSC, Lamy F, Cassia F.The hepatic evaluation in the prolonged use of
methotrexate in psoriasis (UFRJ/Brazil- 1990-1997). J Eur Acad Dermatol
Venereol.1999;12(2):S2971999;
Carneiro SCS, Miranda MJS, Azulay MM, Assis TL, Azulay RDl. Estudo duplo
cego de placebo x dapsona em pacientes com psoríase e/ou artrite psoriásica. F
Med (Br) 1994b; 109 (4): 133-6.
180
Carneiro SCS, Oliveira MLW, Viana U Miranda MJS, Azulay RD, Carneiro CS.
Psoriasis: a study of osteoarticular involvement in 104 patients. F Med (Br) 1994a:
109 (3): 121-5.
Carneiro SCS, Pretti FMN, Lisboa FFCB: Clinical and epidemiolgical evaluation of
psoriasis – Clinical variants and articular manifestations (HUCFF/UFRJ – Brazil).
Abstract of 9th Congress of the European Academy of Dermatology and
Venerology 2000; 1: 247.)
Cerwenka A, Lanier LL. Natural killer cells, viruses and câncer. Nat Rev Immunol
2001; 1: 41-9.
Chang YT, Tsai SF, Lee DD, Shiao YM, Huang CY, Liu HN, Wang WJ, Wong CK.
.A study of candidate genes for psoriasis near HLA-C in Chinese patients with
psoriasis. Br J Dermatol 2003; 148: 418-423.
Chang YT, Shiao YM, Chin PJ, Liu YL, Chou FC, Wu S, Lin YF, Li LH, Lin MW, Liu
HN, Tsai SF Genetic polymorphism of the HCR gene and a genomic segment in
close proximity to HLA-C are associated with patients with psoriasis in Taiwan. Br
J Dermatol 2004; 150: 1104-11.
Chaudhari U, Romano P, Mulcahy LD, Dooley LT, Baker DG, Gottlieb AB. Efficacy
and safety of infliximab monotherapy for plaque-type psoriasis: a randomised trial.
Lancet 2001; 357: 1842-7.
Choi HB, Han H, Youn JI et al. . MICA 5.1 allele is a susceptibility marker for
psoriasis in the Korean population. Tissue Antigens 2000; 56:548-50.
Collins AV, Brodie DW, Gilbert RJ, Iaboni A, Manso-Sancho R, Walse B, Stuart DI,
van der Merwe PA, Davis SJ The interaction properties of costimulatory molecules
revisited. Immunity 2002;.17: 201-210.
Cribier B & Grosshans E. 1993. Les cytokératines dans la peau et les muqueuses
malpighiennes. Ann Dermatol Venerol. 120:327-335.
Duthie MS, Kimber I, Norval M. 1999. The effects of ultraviolet radiation on the
human immune system. Br J Dermatol. 140:995-1009.
Eckert RL, Crish JF, Robinson NA. 1997. The epidermal keratinocyte as a model
for the study of gene regulation and cell differentiation. Physiol Ver 77:397-424.
Elder JT, Nair RP, Voorhees JJ: Epidemiology and genetics of psoríasis. J Invest
Dermatol 1994; 102 (6):245-75.
Farber EM, Nall ML. The natural history of psoriasis in 5,600 patients.
Dermatologica 1974; 148: 1-18.
Farber EM, Nickoloff BJ, Recht B, Fraki JE. Stress, symmetry, and psoriasis:
possible role of neuropeptides. J Am Acad Dermatol1986:(14): 305-11,
Feldman, S.R. Decision points for the initiation of systemic treatment for psoriasis.
J Am Acad Dermatol, 2005;.53(1): 101-107,
Fuchs E. Keratins and the skin. Annu Rev Cell Dev Biol. 1995; 11:123-53
Gaspari, A.A. Innate and adaptive immunity and the pathophysiology of psoriasis.
J Am Acad Dermatol, 2006;54 (S p): 67-80,
183
Gladman DD, Cheung C, Ng CM, Wade JA. HLA-C locus alleles in patients with
psoriatic arthritis (PsA). Hum Immunol 1999; 60 (3): 259-61.
Gordon PM, Diffey BL, Matthews JNS et al. 1999. A randomized comparison of
narrow-band TL-01 phototherapy and PUVA photochemotherapy for psoriasis. J
Am Acad Dermatol. 41:728-732
.
Gottlieb AB, Matheson RT, Lowe N, Krueger GG, Kang S, Goffe BS, Gaspari AA,
Ling M, Weinstein GD, Nayak A, Gordon KB, Zitnik R.. A randomized trial of
etanercept as monotherapy for psoriasis. Arch Dermatol 2003; 139: 1627-32.
Gottlieb AB, Evans R, Li S, Dooley LT, Guzzo CA, Baker D, Bala M, Marano CW,
Menter A.. Infliximab induction therapy for patients with severe plaque-type
psoriasis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Am Acad
Dermatol 2004: 51: 534-42.
Griffiths CE, Powles AV, Leonard JN. Clearance of psoriasis with low dose
cyclosporine. Br Med J 1986;. 293: 731-2.
Gupta AK, Sibbald RG, Knowles SR, Lynde CW, Shear NH. Terbinafine therapy
may be associated with the development of psoriasis de novo or its exacerbation:
four case reports and a review of drug-induced psoriasis. J Am Acad Dermatol
1997; 36(5 Pt 2):858-62.
Gupta MA, Gupta AK, Kirkby S, Weiner HK, Mace TM, Schork NJ, Johnson EH,
Ellis CN, Voorhees JJ. Pruritus in psoriasis. A prospective study of some
psychiatric and dermatologic correlates. Arch Dermatol,1988; v.124, n.7, p. 1052-
1057,
Gupta, M.A.; Gupta, A.K. Depression and suicidal ideation in dermatology patients
with acne, alopecia areata, atopic dermatitis and psoriasis. Br J Dermatol,1998;
v.139, n.5, p. 846-850,
Hessel AB, Cruz-Ramon JC, Lin AN. Agents used for treatment of hiperkeratosis.
In: Wolverton SE. Comprehensive Dermatologic Drug Therapy. Indianapolis.
Saunders.2001 p 671-684.
185
Hohler T, Kruger A, Schneider PM, Schopf RE, Knop J, Rittner C, Meyer zum
Buschenfelde KH, Marker-Hermann E. A TNF-alpha promoter polymorphism is
associated with juvenile onset psoriasis and psoriatic arthritis. J Invest Dermatol
1997; 109(4):562-5.
Housman TS, Rohrback JM, Fleischer AB, Jr.Phototherapy utilization for psoriasis
is declining in the United States. J Am Acad Dermatol.2002; 4:557-9
Jegasothy BV, Ackerman CD, Todo S, Fung JJ, Abu-Elmagd K, Starzl TE.
Tacrolimus (FK506) – a new therapeutic agent for severe recalcitrant psoriasis.
Arch Dermatol 1992; 128: 781-5.
Jong EM, Seegers BA, Gulinck MK, Boezeman JB, van de Kerkhof PC. Psoriasis
of the nails associated with disability in a large number of patients: results of a
recent interview with 1,728 patients. Dermatology. 1996;193(4):300-3.
Khakoo SJ, Thio CI, Martin MP, Brooks CR, Gao X, Astemborski J, Cheng J,
Goedert JJ, Vlahov D, Hilgartner M et al. . HLA and NK cell inhibitory genes in
resolving hepatitis C virus infection. Science 2004; 305: 872-4.
Karvonen J. HL-A antigens in psoriasis with special reference to the clinical type,
age of onset, exarcebations after respiratory infections and occurrence of arthritis.
Ann Clin Res 1975; 7 (5): 301-11.
Katz HI, Hien NT, Prawer SE. Superpotent topical steroid treatment of psoriasis
vulgaris-clinical efficacy and adrenal function. J Am Acad Dermatol.1987; 16: 804-
11.
Kaur, I.; Handa, S.; Kumar, B. Natural History of Psoriasis; A Study from the Indian
Subcontinent. The Journal of Dermatology,1997; 24, 230-234
Kirby B, Richards HL, Woo P. Physical and psychologic measures are necessary
to assess overall psoriasis severity. J Am Acad Dermatol.2001; 45:72-76.
Klein J e Sato A.The HLA system. NEJM 2000a; 343 (10): 702-9.
Klein J, Sato A. The HLA system. Part II. NEJM 2000b; 343 (11): 782-786.
Korver JE, Vissers WH, van Rens DW, et al. A double-blind, randomized
quantitative comparison of calcitriol ointment and calcipotriol ointment on
epidermal cell populations, proliferation and differentiation. Br J Dermatol 2007;
156(1):130-7
Krueger GG, Feldman SR, Camisa C et al Two considerations for patients with
psoriasis and their clinicians: what defines mild, moderate, and severe psoriasis?
What constitutes a clinically significant improvement when treating psoriasis? J
Am Acad Dermatol 2000; 43(2 Pt 1):281-5.
Krueger GG, Bergstresser PR, Lowe NJ, Voorhees JJ, Weinstein GD. Psoriasis. J
Am Acad Dermatol. 1984;11(5 Pt 2): 937-47.
Krueger, G.G. et al. Two considerations for patients with psoriasis and their
clinicians: what defines mild, moderate, and severe psoriasis? What constitutes a
clinically significant improvement when treating psoriasis? J Am Acad Dermatol
2000; 43, 281-285
Krueger JG. The immunologic basis for the treatment of psoriasis with new
biologic agents. J Am Acad Dermatol 2002; 46:1-23.
Lambert JR, Wright V, Rajah SM, Moll JM. Histocompatibility antigens in psoriatic
artrhitis. Ann Rheum Dis 1976; 35 (6): 526-30.
Lanier LL. NK cell receptors. Annu Rev Immunol 1998; 16: 359-93.
Larrick JW, Morhenn V, Chiang YL, Shi T. Activated Langerhans cells release
tumor necrosis factor. J Leukoc Biol 1989; 45(5):429-33.
Lehninger AI, Nelson DL, Cox MM. Céllulas. In: Lehninger AI, Nelson DL, Cox MM
editors. Principios de Bioquímica. São Paulo: Sarvier; 1995. p. 16-40.
Leigh IM, Navsaria H, Purkis PE, McKay IA, Bowden PE, Riddle PN. Keratins (K16
and K17) as markers of keratinocyte hyperproliferation in psoriasis in vivo and in
vitro. Br J Dermatol 1995; 133(4):501-11.
Lenschow DJ, Walunas TL, Bluestone JA. CD28/B7 system of T cell costimulation.
Annu Rev Immunol 1996;14: 233-258.
Leung DY, Travers JB, Giorno R, Norris DA, Skinner R, Aelion J, Kazemi LV, Kim
MH, Trumble AE, Kotb M, et al. Evidence for a streptococcal superantigen-driven
process in acute guttate psoriasis. J Clin Invest 1995; 96(5):2106-12.
Lew W, Bowcock AM, Krueger JG. Psoriasis vulgaris: cutaneous lymphoid tissue
supports T-cell activation and type 1 inflammatory gene expression. Trends
Immunol 2004: 25: 295-305.
Long EO, Colonna M, Lanier LL. Inhibitory MHC class I receptors on NK and T
cells: a standard nomenclature. Immunol Today 1997; 17: 100.
Luszczek W, Manczak M, Cislo M. Gene for the activating natural killer cell
receptor, KIR2DS1, is associated with susceptibility to psoriasis vulgaris. Hum
Immunol 2004; 65: 758-66.
Magalhães GM, Succi, ICB, Sousa MAJ. Subsídios para o estudo histopatológico
das lesões ungueais. Na Bras Dermatol 2003, 78(1):49-61
Martin MP, Gao XJ, Lee JH et al. . Epistatic interaction between KIR3DS1 and
HLA-B delays the progression to AIDS. Nat Genet 2002a; 31:429-34.
Martin MP, Nelson GW, Jeong-Hee L et al. Cutting edge: susceptibility to psoriatic
arthritis: influence of activating killer Ig-like receptor genes in the absence of
specific HLA-C alleles. J Immunol 2002b; 169: 2818-2822.
McHugh NJ, Laurent MR, Treadwell BL, Tweed JM, Dagger J. Psoriatic arthritis:
clinical subgroups and histocompatibility antigens. Ann Rheum Dis 1987; 46 (3):
184-8.
McKay IA, Leigh IM. Altered keratinocyte growth and differentiation in psoriasis. In:
Pathogenic aspects in psoriasis. Clinics of dermatology. Van der Kerkhof PCM,
Bos JD, eds. 1995:105-14.
Melski JW, Stern RS. The separation of susceptibility to psoriasis from age at
onset. J Invest Dermatol 1981; 77(6):474-7.
Melski JW, Bernhard JD, Stern RS. The Koebner (isomorphic) response in
psoriasis. Associations with early age at onset and multiple previous therapies.
Arch Dermatol 1983;119:655-9.
Moll R, Franke WW, Schiller DL. The catalog of human cytokeratins: patterns of
expression in normal epithelia, tumors and cultured cells. Cell 1982;31:11-24.
Moll JMH e Wright V. Psoriatic arthritis. Semin Arthritis Rheum 1973; 3: 55-78.
Morganroth GS, Chan LS, Weinstein GD, Voorhees JJ and Cooper KD.
Proliferating cells in psoriatic dermis are comprised primarily of T cells, endothelial
cells, and Factor XIIIa+ perivascular dendritic cells. J Invest Dermatol 1991;96:
333- 340.
Myers WA, Gottlieb AB, Mease P Psoriasis and psoriatic arthritis: clinical features
and disease mechanisms. Clin Dermatol. 2006;24(5):438-47.
Naldi L, Peli L, Parazzini F, Carrel CF. Family history of psoriasis, stressful life
events, and recent infectious disease are risk factors for a first episode of acute
guttate psoriasis: results of a case-control study. J Am Acad Dermatol 2001; 44(3):
433-8.
Neimann AL, Shin DB, Wang X, Margolis DJ, Troxel AB, Gelfand JM Prevalence
of cardiovascular risk factors in patients with psoriasis.
J Am Acad Dermatol. 2006; 55(5): 829-35.
Nelson WG & Sun TT. The 50- and 58 kdalton keratin classes as molecular
markers for stratirfied aquamous epithelia: cell culture studies. J Cell Biol.1983
97:244-251.
Nestle FO, Turka LA, Nickoloff BJ. Characterization of dermal dendritic cells in
psoriasis: Autostimulation of T lymphocytes and induction of Th1 type cytokines. J
Clin Invest 1994;94: 202-209.
Nickoloff BJ. The cytokine network in psoriasis. Arch Dermatol 1991; 127(6):871-
84.
Nickoloff BJ, Schröder JM, von den Driesch P. Is psoriasis a T cell disease? Exp
Dermatol 2000; 9: 359-75.
Nickoloff BJ, Borish B, Huang BB, Porcelli AS. Characterization of a T cell line
bearing natural killer receptors and capable of creating psoriasis in a SCID mouse
model system. J Dermatol Sci 2000b; 24: 212-225.
Nickoloff BJ. Creation of psoriatic plaques: the ultimate tumor suppressor pathway.
A new model for an ancient T-cell-mediated skin disease. Viewpoint. J Cutan
Pathol 2001; 28(2):57-64.
O'Quinn RP, Miller JL. The effectiveness of tumor necrosis factor alpha antibody
(infliximab) in treating recalcitrant psoriasis: a report of 2 cases. Arch Dermatol
2002; 138(5):644-8.
Oh CJ, Das KM, Gottlieb AB. Treatment with anti-tumor necrosis factor alpha
(TNF-alpha) monoclonal antibody dramatically decreases the clinical activity of
psoriasis lesions. J Am Acad Dermatol 2000; 42(5 Pt 1):829-30.
Pinheiro EM, Baptista MVFM, Lago EHJ. Perfil dos pacientes com psoríase
atendidos no HUCFF (UFRJ) no período de 1998 a 2000. Boletim da Sociedade
de Reumatologia do Rio de Janeiro. 2002; 31: 20-23.
Qin JZ, Chaturvedi V, Denning MF, Bacon P, Panella J, Choubey D, Nickoloff BJ.
Regulation of apoptosis by p53 in UV-irradiated human epidermis, psoriatic
plaques and senescent keratinocytes. Oncogene 2002; 21(19):2991-3002.
Rajalingam R. Diversity of NK cell receptors and their HLA class I ligands. Ashi
quarterly 2002;2: 68-72.
Rescigno M, Martinom, Sutherland CL. Dendritic cell survival and maturation are
regulated by different signaling pathways. J Exp Med 1998; 188: 2175-2180.
Rigoni ACM, Carneiro SCS. Estudo aberto com pentoxifilina em pacientes com
psoríase. An Bras Dermatol.2001; 7:39-49
Roberts ME, Wright V, Hill AG, Mehra AC. Psoriatic arthritis. Follow-up study.
Ann Rheum Dis. 1976; 35(3):206-12.
Robinson DJ, Collins P, Stringer MR, Vernon DI, Stables GI,Brown SB, Sheeran-
Dare RA. Improved response of plaque psoriasis after multiple treatments with
topical 5-aminolaevulinic acid photodynamic therapy. Acta Derm Venereol. 1999;
79(6):451-5
Roenigk, H.H.; Epstein, E.; Maibach, H.I. Skin manifestation of psoriasis and
194
eczematous psoriasis: maturation. In: Psoriasis (Roenigk HH, Maibach HI, eds),
3rd edn. New York: Marcel Dekker, 1998: p. 3-12.
Runne U & Kunze J. 1982. Short-duration (minutes) therapy with dithranol for
psoriasis: a new out-patient regimen. Br J Dermatol. 106: 135-139.
Russell TJ, Schultes LM, Kuban DJ. Histocompatibility (HL-A) antigens associated
with psoriasis. NEJM 1972; 12: 738-40.
Sakkas LI, Loqueman N, Bird H, Vaughan RW, Welsh KI, Panvi GS. HLA class II
and T cell receptor gene polymorphisms in psoriatic arthritis and psoriasis. J
Rheumatol 1990; 17 (11): 1487-90.
Saripalli YV, Gaspari AA. Focus on: biologics that affect therapeutic agents in
dermatology. J Drugs Dermatol 2005; 4(2):233-45.
Schiller DL, Franke WW, Geiger B. A subfamily of relatively large and basic
cytokeratin polypeptides as defined by peptide mapping is represented by one or
several polypeptides in epithelial cells. EMBO J.1982; 1: 761-769.
Schopf RE, Aust H, Knop J.. Treatment of psoriasis with the chimeric monoclonal
antibody against tumor necrosis factor α, infliximab. J Am Acad Dermatol 2002;
46:886-891.
Schottelius AJ, Mayo MW, Sartor RB, Baldwin AS, Jr. Interleukin-10 signaling
blocks inhibitor of kappaB kinase activity and nuclear factor kappaB DNA binding.
J Biol Chem 1999; 274(45):31868-74.
195
Sharpe AH, Freeman GJ. The B7-CD28 superfamily. Nat Rev Immunol 2002; 2:
116-126.
Sobell JM. Overview of biologic agents in medicine and dermatology. Semin Cutan
Med Surg 2005; 24(1):2-9.
Steinhoff M, Luger TA. The skin cytokine network. In: Bos JD, editor. Skin Immune
System. Cutaneous Immunology and Clinical Immunodermatology. 3 ed. Florida:
CRC Press; 2005; 349-72.
Tazi Ahnini R, Camp NJ, Cork MJ, Mee JB, Keohane SG, Duff GW, di Giovine FS.
Novel genetic association between the corneodesmosin (MHC S) gene and
susceptibility to psoriasis. Hum Mol Genet 1999; 8: 1135-40.
Thami GP, Sarkar R. Coal tar: past, present and future. Clin Exp Dermatol. 2002;
27(2): 99-103. Review.
Tiwari JL, Lowe NJ, Abramovits W, Hawkins BR, Park MS. Association of
psoriasis with HLA-DR7. Br J Dermatol 1982; 106: 227-30.
Traupe H. The puzziling genetics of psoriasis. Clin Dermatol 1995: 13: 99-104.
Van de Kerkhof, Peter CM. Psoriasis. In: Bolognia JL, Jorizzo JL, Rapini RP (eds).
Dermatology. Londres: Elsevier Limited, 2003; 125-49
Van der Silk AR, Koeleman BP, Verduijn W, Bruining GJ, Roep BO, Giphart MJ.
KIR in type 1 diabetes: disparate distribution of activating and inhibitory natural
killer cell receptors in patients versus HLA-matched control subjects. Diabetes
2003; 52: 2639-42.
Weinberg JM, Bottino CJ, Lindholm J, Buchholz R. Biologic therapy for psoriasis:
an update on the tumor necrosis factor inhibitors infliximab, etanercept, and
adalimumab, and the T-cell-targeted therapies efalizumab and alefacept. J Drugs
Dermatol 2005; 4(5):544-55
198
Weinshenker BG, Bass BH, Ebers GC, Rice GP. Remission of psoriatic lesions
with muromonab-CD3 (orthoclone OKT3) treatment. J Am Acad Dermatol 1989;
20: 1132-33.
Weinstein GD, Krueger GG, Lowe NJ. Tazarotene gel, a new retinoid. J Am Acad
Dermatol. 1997;37:85-92.
White SH, Newcomer VD, Mickey MR, Terasaki PI. Disturbance of HL-A antigen
frequency in psoriasis. NEJM 1972; 12: 740-3.
Winchester R. Psoriatic arthritis. In: Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, Austen KF,
Goldsmith LA, Katz SI (eds). Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine. Nova
Iorque: Mc Graw Hill, 2003. p 427-36.
Woodrow JC, Dave VK, Usher N, Anderson J. The HLA system and psoriasis. Br J
Dermatol 1975; 92 (4): 427-36.
Wrone-Smith T, Mitra RS, Thompson CB, Jasty R, Castle VP, Nickoloff BJ.
Keratinocytes derived from psoriatic plaques are resistant to apoptosis compared
with normal skin. Am J Pathol 1997; 151: 1321-9.
Yamauchi PS, Rizk D, Kormeili T, Patnaik R, Lowe NJ. Current systemic therapies
for psoriasis: where are we now? J Am Acad Dermatol. 2003 ;49: S66-77.
Yip SY. The prevalence of psoriasis in the Mongoloid race. J Am Acad Dermatol
1984;10:965-8.
Zhao J, Freeman GJ, Gray GS, Nadler LM, Glimcher LH.. A cell type-specific
enhancer in the human B7.1 gene regulated by NF-KB. J. Exp. Med. 1996: 183:
777-789.