TESTE CLÍNICO
publicado: 03 de junho de 2020
Editado por:
Woon-Man Kung,
Universidade de Cultura Chinesa, Taiwan
Revisados pela:
Lee Wei Lim,
A Universidade de Hong Kong,
Hong Kong
Hirokazu Kawagishi,
Universidade de Shizuoka, Japão
* Correspondência:
Chin-Chu Chen
gkbioeng@grapeking.com.tw
David Pei-Cheng Lin
pcl@csmu.edu.tw
Recebido: 26 de fevereiro de 2020
Aceitaram: 07 de maio de 2020
Publicados: 03 de junho de 2020
Citação:
Li IC, Chang HH, Lin CH, Chen
WP, Lu TH, Lee LY,
Chen YW, Chen YP, Chen CC e Lin DP-C
(2020) Prevenção de
Doença de Alzheimer por Hericium erinaceus
enriquecido com Erinacina A
Mycelia Pilot Double-Blind
Estudo Controlado por Placebo.
Frente. Envelhecimento Neurosci. 12: 155. doi:
10.3389 / fnagi.2020.00155
Fronteiras na neurociência do envelhecimento | www.frontiersin.org
doi: 10.3389 / fnagi.2020.00155
Prevenção da doença de Alzheimer precoce
por Erinacine A-Enriched
Hericium erinaceus Mycelia Pilot
Double-Blind Controlado por Placebo
Estude
I-Chen Li 1, Han-Hsin Chang 2, Chuan-Han Lin 3, Wan-Ping Chen 1, Tsung-Han Lu 3,
Li-Ya Lee 1, Yu-Wen Chen 1, Yen-Po Chen 1, Chin-Chu Chen 1,4,5,6 * e David Pei-Cheng Lin 3,7 *
1 Instituto de Pesquisa Biotecnológica, Grape King Bio Ltd., cidade de Taoyuan, Taiwan, 2 Departamento de Nutrição, Chung Shan Medical University, Taichung City,
Taiwan, 3 Departamento de Laboratório Médico e Biotecnologia, Chung Shan Medical University, Taichung City, Taiwan, 4 Instituto de Ciência e Tecnologia de Alimentos,
Universidade Nacional de Taiwan, cidade de Taipei, Taiwan,
5 Departamento de Ciência Alimentar, Nutrição e Biotecnologia Nutracêutica, Shih Chien University, Taipei City, Taiwan,
6 Departamento de Tecnologia de Biociências, Chung Yuan Christian University, Taoyuan City, Taiwan, 7 Departamento de Oftalmologia, Chung
Shan Medical University Hospital, Taichung City, Taiwan
Objetivo: Para investigar a eficácia e segurança de três H. erinaceus cápsulas de micélios (EAHE) (350 mg /
cápsula; contendo 5 mg / g de ingrediente ativo de erinacina A) por dia para o tratamento de pacientes com doença
de Alzheimer (DA) leve.
Métodos: Este estudo compreendeu um período de triagem sem drogas de 3 semanas, seguido por um período
de tratamento duplo-cego de 49 semanas com 2 grupos paralelos nos quais os pacientes elegíveis foram
randomizados para três cápsulas de micélio EAHE 5 mg / g por dia ou idênticas aparências cápsulas de placebo.
Avaliações cognitivas, exames oftálmicos, coleta de biomarcadores e neuroimagem foram acompanhados durante
todo o período do estudo.
Resultados: Após 49 semanas de intervenção da EAHE, uma diminuição significativa na pontuação do Instrumento de
Triagem de Habilidades Cognitivas foi observada no grupo placebo, uma melhora significativa na pontuação do
Mini-Exame do Estado Mental no grupo EAHE e uma diferença significativa na pontuação das Atividades Instrumentais
da Vida Diária foi encontrados entre os dois grupos. Além disso, o grupo EAHE alcançou uma sensibilidade ao contraste
significativamente melhor quando comparado ao grupo placebo. Além disso, apenas o grupo de placebo observou
biomarcadores significativamente reduzidos, como cálcio, albumina, apolipoproteína E4, hemoglobina e fator neurotrófico
derivado do cérebro e alfa1antiquimotripsina significativamente elevada e peptídeo beta-amilóide 1-40 durante o período
de estudo. Usando imagens de tensor de difusão, os valores médios do coeficiente de difusão aparente (ADC) da região
do fascículo arqueado no hemisfério dominante aumentaram significativamente no grupo placebo, enquanto nenhuma
diferença significativa foi encontrada no grupo EAHE em comparação com suas linhas de base. Além disso, os valores
de ADC da região do cíngulo parahipocampal no hemisfério dominante diminuíram significativamente no grupo EAHE,
enquanto que não houve redução significativa
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Li et al. Prevenção de AD precoce pela EAHE

diferença foi encontrada no grupo de placebo em comparação com suas linhas de base. Por último, exceto para quatro
indivíduos que desistiram do estudo devido a desconforto abdominal, náusea e erupção cutânea, nenhum outro evento
adverso foi relatado.

Conclusão: Três intervenções com cápsulas de EAHE de 350 mg / g por 49 semanas demonstraram pontuações CASI,
MMSE e AIVD mais altas e alcançaram uma melhor sensibilidade ao contraste em pacientes com DA leve em
comparação ao grupo de placebo, sugerindo que EAHE é segura, bem tolerada e pode ser importante na obtenção de
benefícios neurocognitivos.

Registro de Ensaios Clínicos: ClinicalTrials.gov, identificador NCT04065061.

Palavras-chave: enriquecido com erinacina A H. erinaceus micélio, doença de Alzheimer, estudo piloto, prevenção, ressonância magnética

INTRODUÇÃO
A crina do leão ou o cogumelo da cabeça do macaco foram amplamente
estudados.
O ritmo de envelhecimento da população em todo o mundo na última metade do
século está aumentando dramaticamente, desencadeando um Tsunami Prateado de
Hericenones e erinacines são as duas classes importantes de

doenças crônicas relacionadas à idade. Entre essas doenças, a Doença de

constituintes isolados do corpo de frutificação e micélio de
H. erinaceus, respectivamente ( Kawagishi et al., 1991, 1992, 1994, 1996a, b ; Lee et al., 2000 )
Alzheimer (DA) é a quinta causa de morte entre adultos com 65 anos ou mais e
Tanto os hericenones quanto os erinacinos são compostos de baixo peso molecular,
também é a principal causa de incapacidade e morbidade ( Associação de Alzheimer,
relativamente hidrofóbicos e comprovadamente estimulam a síntese do fator de crescimento
2019 ) Ao contrário de outras doenças importantes para as quais houve um progresso
nervoso (NGF) e promovem o crescimento de neuritos induzido por NGF nas células nervosas em
constante no desenvolvimento de novas terapias, nenhum novo tratamento
vitro
farmacológico para a DA foi aprovado desde 2003 ( Hung e Fu, 2017 ) Uma teoria que
( Lai et al., 2013 ) No entanto, os hericenones não conseguiram promover a expressão do
explica por que muitos ensaios de intervenção falharam é que se pensa que o
gene NGF em células de astrocitoma humano 1321N1 ( Mori et al., 2008 ) enquanto a
processo fisiopatológico da DA começa muitos anos antes do início dos sintomas
erinacina A regulou positivamente com sucesso o nível de NGF no locus coeruleus e no
clínicos, e o uso de intervenções mais tarde na doença pode não retardar
hipocampo de ratos ( Shimbo et al., 2005 ) Até o momento, apenas erinacines A
efetivamente sua progressão devido à carga patológica estabelecida ( Sperling et al.,
(resultados não publicados) e S ( Hu et al., 2019 ), mas não os hericenones foram
2011 ) Como resultado, houve uma mudança no campo da pesquisa clínica, com o
verificados para cruzar a barreira hematoencefálica, sugerindo uma maior probabilidade
foco em desenvolver intervenções seguras e eficazes nos estágios iniciais e
de atingirem o sistema nervoso central. Além disso, o na Vivo
pré-sintomáticos da DA ( Graham et al., 2017 ) Até o momento, vários ensaios de
prevenção foram realizados e mostraram resultados promissores, sugerindo a
neuroproteção de erinacina A enriquecida H. erinaceus ( EAHE) o micélio foi demonstrado
viabilidade potencial de implementação de abordagens não farmacológicas, incluindo
em vários estudos contra acidente vascular cerebral, doença de Parkinson, DA, depressão
intervenções dietéticas ( Ngandu et al., 2015 ;
e envelhecimento ( Li et al., 2018b ) Com base nessas descobertas, é altamente sugestivo
de que a erinacina A é um dos principais componentes responsáveis pelas atividades
neurotróficas e neuroprotetoras de H. erinaceus.

Andrieu et al., 2017 )

Em um estudo recente, o estilo de vida de 633 idosos chineses que vivem em
Cingapura entre 2011 e 2017 foi analisado e foi revelado que vários cogumelos
têm efeitos terapêuticos no combate à DA, exercendo efeitos neuroprotetores e
antioxidantes ( Feng et al., 2019 ) Os cogumelos e seus extratos são bem
conhecidos por seus valores nutricionais e culinários, que podem ser
considerados como novos nutracêuticos de base natural para mitigar a DA e
outras doenças neurodegenerativas relacionadas à idade. Na verdade, vários
cogumelos, incluindo Hericium erinaceus ( Bull .: Fr.) Pers., Dictyophora indusiata ( Vent.)
principais constituintes químicos de
Desv., Grifola Frondosa
(Dicks .: Fr.) SF Gray, Tremella fuciformis Berk, Tricoloma sp.,
Termitomyces albuminosus ( Berk.) R. Heim, Lignosus rhinocerotis
(Cooke) Ryvarden, Cordyceps militaris ( L.:Fr.) Link, Pleurotus giganteus ( Berk.)
Karunarathna e KD Hyde, Ganoderma lucidum P. Karst, e Ganoderma
neo-japonicum Foi relatado que Imazeki tem atividades relacionadas à saúde
dos nervos e do cérebro ( Phan et al., 2017 ) Entre estes, as propriedades
neuro-saúde de Hericium erinaceus ( Bull.:Fr.) Pers., Ou seus nomes comuns
Um estudo piloto humano anterior foi realizado para investigar a eficácia
da administração oral de H. erinaceus
com homens e mulheres japoneses de 50 a 80 anos de idade com diagnóstico de
comprometimento cognitivo leve. Os assuntos no H. erinaceus
o grupo levou quatro H. erinaceus comprimidos três vezes ao dia durante 16
semanas e mostrou uma melhora nas funções cognitivas ( Mori et al., 2009 ) No
entanto, neste estudo, os constituintes ativos, marcadores representativos e
H. erinaceus comprimidos não foram amplamente abordados. Embora ainda haja
uma controvérsia sobre se os hericenones no H. erinaceus corpo de frutificação
tem atividades neuroprotetoras
na Vivo, erinacina A no H. erinaceus micélio, por outro lado, confere efeitos
neuroprotetores e atenua o estresse oxidativo contra acidente vascular cerebral ( Lee
et al., 2014 ), DE ANÚNCIOS ( Tzeng et al., 2018 ), Mal de Parkinson ( Kuo et al., 2016 ),
depressão ( Chiu et al., 2018 ) e envelhecimento ( Li et al., 2019 ) em modelos de
mouse. Como há uma necessidade urgente de traduzir a pesquisa de descoberta
básica em avaliação clínica, esta é a primeira investigação clínica de

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Li et al.
três H. erinaceus cápsulas de micélio (350 mg / cápsula; contendo 5 mg / g de ingrediente
ativo de erinacina A) por dia para o tratamento de pacientes com DA precoce.
MATERIAIS E MÉTODOS
Preparação da amostra e
Líquido de alto desempenho
Análise de cromatografia (HPLC)
Hericium erinaceus micélios enriquecidos com 5 mg / g de erinacina A foram preparados e
avaliados de acordo com um procedimento descrito anteriormente ( Li et al., 2014b ) Em
resumo, EAHEmycelia foi cultivado em um meio líquido submerso composto por 0,25% de
extrato de levedura,
4,5% de glicose, 0,5% de soja em pó, 0,25% de peptona e 0,05
% MgSO 4 com um pH inicial definido para 4,5 em 26 ◦ C por 5 dias. Este processo é então
ampliado em fermentadores de 500 L e 20 toneladas para
5 dias e 12 dias, respectivamente. Após a produção em massa, os micélios foram
liofilizados, extraídos com metanol e analisados por HPLC para quantificar 5 mg / g de
erinacina A em micélios EAHE. Para a intervenção do estudo, 350 mg de micélios de EAHE
foram encapsulados em cada cápsula de gelatina e usados como tratamentos.
Design de estudo
O presente estudo foi um ensaio piloto de 1 ano, duplo-cego, randomizado,
controlado por placebo, de intervenção de dose fixa conduzido na Chung Shan
Medical University em pacientes com DA leve. O protocolo do estudo foi aprovado
pelo Comitê de Revisão Institucional da Chung Shan Medical University e registrado
com ClinicalTrials.gov sob o número NCT04065061. Este estudo compreendeu um
período de triagem sem drogas de 3 semanas, seguido por um período de
tratamento duplo-cego de 49 semanas com 2 grupos paralelos nos quais os
pacientes elegíveis foram randomizados para três 350 mg / cápsulas contendo 5 mg /
g de erinacina A por dia ou cápsulas de placebo de aparência idêntica às refeições.
Esta dose foi escolhida de acordo com um desenho de estudo anterior ( Li et al., 2019 )
e convertido em dose humana conforme especificado pelas diretrizes da FDA ( FDA,
2005 ) Avaliações cognitivas, exames oftálmicos, coleta de biomarcadores e
neuroimagem foram acompanhados durante todo o período do estudo. O
consentimento informado por escrito de todos os pacientes ou seus representantes
legais foi obtido antes de sua inscrição.
Participantes, randomização e
Cegante
Os critérios de inclusão para inscrição incluíram pacientes com idade> 50 anos e
diagnóstico de provável DA de acordo com o Manual Diagnóstico e Estatístico de
Transtornos Mentais (quarta edição, DSM-IV) ( American Psychiatric Association,
2013 ) e National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke –
Alzheimer's Disease and Related Disorders Association ( Mckhann et al., 1984 )
critério. Os critérios de exclusão incluíram pacientes com comorbidade somática ou
psiquiátrica grave, pois podem prejudicar significativamente a cooperação com o
estudo. Uma vez que um participante atendeu aos critérios de elegibilidade do
estudo, uma visita inicial foi
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Prevenção de AD precoce pela EAHE
planejado, e exames somáticos e neurológicos completos foram realizados.
Após as avaliações iniciais, os participantes foram designados aleatoriamente para
receber o placebo ou três cápsulas de micélio EAHE por dia de acordo com uma lista
de randomização produzida por um gerador de números aleatórios computadorizado.
Exceto por dois estatísticos independentes do estudo que foram desmascarados, todos
os pacientes, cuidadores, avaliadores e investigadores ficaram cegos para as
intervenções até que o banco de dados foi finalizado. O cronograma de inscrição no
ensaio, intervenções e avaliações de acordo com os Itens do Protocolo Padrão:
Declaração de Recomendações para Ensaios Intervencionistas (SPIRIT) ( Chan et al.,
2013 ) é apresentado em Figura 1.
Parâmetros de eficácia e segurança
Todos os participantes receberam três cápsulas de micélio de EAHE por dia
ou placebo por 49 semanas e foram avaliados por um avaliador em 0, 13, 25
e 49 semanas após o início do tratamento. A eficácia do micélio EAHE foi
determinada pela mudança média desde o início até a análise final e foi
avaliada por uma bateria abrangente, que incluiu avaliações cognitivas,
exames oftálmicos, coleta de biomarcadores e neuroimagem.
As avaliações cognitivas foram realizadas no início da semana
13, semana 25 e semana 49. As medidas de referência para a cognição incluíram o
Inventário Neuropsiquiátrico (NPI) ( Cummings et al., 1994 ), Instrumento de Triagem
de Habilidades Cognitivas (CASI) ( Teng et al., 1994 ), Mini Exame do Estado Mental
(MMSE) ( Folstein et al., 1975 ), e Atividades Instrumentais de Vida Diária (AIVD) ( Nygard,
2003 ) Esses testes padrão são amplamente usados na prática clínica e em
pesquisas para medir os efeitos do tratamento em pacientes com demência leve a
moderada.
Um exame oftalmológico completo, incluindo a medição da melhor acuidade
visual corrigida (BCVA) e sensibilidade ao contraste (CS) foi conduzido no início,
semana 25 e semana 49. A acuidade visual à distância melhor corrigida monocular
e binocular foi determinada usando um Snellen clínico padrão olho gráfico a uma
distância de 5 metros do gráfico. O teste de sensibilidade ao contraste foi realizado
com um gráfico de Pelli-Robson padrão nas mesmas condições para todos os
pacientes.
Os biomarcadores de sangue foram coletados no início do estudo, semana 25 e
semana 49. Após jejum noturno, amostras de sangue de cada paciente foram
coletadas através de agulhas de calibre 22 e transferidas para tubos de ácido
etilenodiaminotetraacético-potássio (EDTA-K2) para análise hematológica ou
armazenado em tubos sem anticoagulantes para análises bioquímicas. Para análise
hematológica, homocisteína (Hcy) e hemoglobina (Hb) foram medidas usando um
analisador de hematologia automatizado (Gen-STM, Beckman Coulter, Inc.,
Estados Unidos), enquanto os parâmetros bioquímicos séricos, incluindo albumina e
cálcio, foram realizados usando um analisador bioquímico automatizado (LX ©
R- 20, Beckman
Coulter, Inc., Estados Unidos). Determinação quantitativa de outros
biomarcadores sanguíneos, como alfa1-antiquimotripsina ( α- AJA; ab171574,
Abcam, Reino Unido), peptídeo beta-amilóide 1-40 ( β- amilóide; CEA864Hu,
Wuhan USCN Business Co., Ltd., China), apolipoproteína E4 (APOE4;
K4699, BioVision Inc., Estados Unidos), sulfato de desidroepiandrosterona
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FIGURA 1 | Cronograma de inscrição, intervenções e avaliações (Figura SPIRIT).
(DHEAS; ab108669, Abcam, Reino Unido), fator neurotrófico derivado do
cérebro (BDNF; KA0329, Abnova, Taiwan) e superóxido dismutase (SOD; #
19160, Sigma-Aldrich, Estados Unidos) foram medidos usando enzima ligada
comercialmente disponível kits de ensaio imunoabsorvente (ELISA).
Neuroimagem, como avaliação por ressonância magnética (MRI), foi realizada
antes e após o período de intervenção. Todos os indivíduos tiveram imagens
cerebrais usando imagens por tensor de difusão (DTI) por meio de um scanner
Siemens Magnetom Skyra de três tesla (3T). Conjuntos de dados de difusão foram
coletados com os seguintes parâmetros: tempo de repetição (TR) = 4800 ms, tempo
de eco (TE) = 97 ms, campo de visão (FOV) = 25 cm, matriz de imagem = 128 × 128,
número da fatia = 35, espessura = 4 mm, ângulo de rotação = 90 ◦, 4 b- valores = 0,
1000, 1500, 2000 s / mm 2,
direção de difusão = 64 e largura de banda = 1562 Hz / pixel. O número de
fibras, a anisotropia fracionada (FA) e o coeficiente de difusão aparente
(ADC) do fascículo arqueado (ARC), cíngulo parahippocampal (PHC),
fascículo fronto-occipital inferior (IFOF) e fascículo uncinado (UNC) nas
regiões
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Prevenção de AD precoce pela EAHE
os hemisférios dominante e não dominante foram determinados com base no
tensor de difusão analisado por meio do software especializado nordicICE
v4.0.2.
A segurança foi avaliada pelo monitoramento de eventos adversos de acordo com os
regulamentos da Food and Drug Administration ( Behrman Sherman et al., 2011 ) Além
disso, o relato de eventos adversos também foi revisado por um comitê independente de
monitoramento de segurança sistematicamente ao longo do estudo.
Tamanho da amostra e análise estatística
Considerando que este estudo é um estudo piloto para avaliar a eficácia cognitiva do
micélio EAHE em pacientes com DA leve e a viabilidade de um ensaio clínico mais
amplo, um total de pelo menos 60 pessoas foram recrutadas com base em um estudo de
simulação para manter a potência adequada enquanto mantém o tamanho geral da
amostra do piloto e do ensaio principal juntos a um mínimo ( Teare et al., 2014 ) As
análises estatísticas foram realizadas usando o software SPSS (versão
18). Os dados são apresentados como meios ± desvio padrão (DP). O teste U de
Mann-Whitney foi usado para comparar os dados entre
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Li et al. Prevenção de AD precoce pela EAHE

FIGURA 2 | Diagrama CONSORT.

os dois grupos de estudo, enquanto o teste dos postos sinalizados de Wilcoxon foi o grupo EAHE e o grupo placebo em gênero, idade e escolaridade usados para comparar as
variáveis antes e depois da intervenção. As características iniciais.
valor estatisticamente significativo foi estabelecido em p < 0,05.

Avaliações Cognitivas
Os testes NPI, CASI, MMSE e IADL foram realizados no início do estudo,

RESULTADOS após as semanas 13, 25 e 49 de suplementação com EAHE. Os escores

médios de cada parâmetro no grupo EAHE e placebo são apresentados em

Participantes
Mesa 2. Para o teste NPI, as pontuações médias NPI em todos os pontos de tempo
Um total de 68 participantes diagnosticados com DA leve foram recrutados neste estudo.
Os participantes foram aleatoriamente designados para o grupo de intervenção EAHE ou
o grupo de controle com placebo. Dos 68 pacientes que participaram da vigilância, 19 se
TABELA 1 | Dados demográficos dos participantes.
recusaram a participar devido a razões pessoais ( n = 5) e não conformidade ( n = 14).
Quarenta e nove participantes foram randomizados, dos quais sete indivíduos retiraram
Variáveis Grupo EAHE Placebo p- Valor
o consentimento e um sujeito perdeu o acompanhamento. No final, 41 indivíduos ( n = 20) grupo ( n = 21)
completaram o estudo, e os dados de 17 participantes do sexo masculino e 24 do sexo
Gênero Masculino Feminino) 14/06 11/10 -
feminino foram analisados ( Figura 2). As características demográficas e de linha de
Anos de idade) 74,3 ± 7,15 77,05 ± 8,2 0,261
base são mostradas em Tabela 1. Não houve diferenças estatísticas entre os
Educação (anos) 6,35 ± 4,74 6 ± 5,36 0,826

Os valores são dados como média ± SD.

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Li et al.
diminuiu em ambos os grupos EAHE e placebo em comparação com a linha de base.
Embora os indivíduos que receberam EAHE tenham uma pontuação NPI média mais
baixa do que o grupo de placebo na semana 49 (0,67 ± 1,15 vs. 2,25 ± 3.3), a
comparação com os valores basais não mostrou nenhuma diferença significativa em
ambos os grupos ( p = 0,077 e 0,163, respectivamente). Além disso, quando comparados
com os valores basais e diferentes pontos de tempo das pontuações CASI, os indivíduos
do grupo EAHE mostraram uma tendência de aumento com significância marginal (71,75 ±
17,12 a 75,35 ± 15,86; p = 0,058) enquanto os indivíduos do grupo de placebo mostraram
uma tendência decrescente desde o início até 49 semanas (73,52 ± 14,51 a 69,67 ± 16,62;
p = 0,064). No entanto, não houve significância em relação à análise CASI intragrupo e
intergrupo, exceto para a diferença entre a linha de base e a semana 25 do grupo
placebo ( p = 0,043). Além disso, as pontuações do MMSE aumentaram
significativamente (21,75 ± 6,1 a 23,2 ± 5,92; p = 0,035) no grupo EAHE desde o início até
a semana 49, enquanto a comparação de todos os pontos de tempo não mostrou
nenhuma mudança significativa no grupo placebo. No entanto, todas as comparações de
pares do teste MMSE não foram estatisticamente significativas ( p> 0,05). Finalmente,
para o teste de AIVD, nenhuma diferença de linha de base entre os grupos EAHE e
placebo em nenhum momento foi observada, exceto para a comparação de pares na
semana 49, que foi estatisticamente significativa (6,7 ± 2,47 vs. 5 ± 2,7;
p = 0,012, respectivamente).
Exame Oftalmológico
Tabela 3 resume o exame oftalmológico para os grupos EAHE e placebo após 25
e 49 semanas de intervenção. A análise de BCVA em DO (olho direito), OS (olho
esquerdo) e OU (ambos os olhos) dos grupos EAHE e placebo não mostraram
diferença de suas linhas de base até o final do estudo. Embora diferenças basais
significativas em BCVA de OD, OS e OU tenham sido encontradas entre os
grupos, essas diferenças permaneceram inalteradas durante todo o período de
estudo, exceto para BCVA OS na semana 25 ( p = 0,101). Enquanto isso, os
indivíduos com tratamento EAHE mostraram melhorias no CS monocular médio
(OD: 0,84 ± 0,19 a
0,90 ± 0,08; OS: 0.83 ± 0,2 a 0,86 ± 0,13) e CS binocular (OU: 0,88 ± 0,15 a 0,89 ± capaz de modular a conectividade estrutural do cérebro ( Park et al., 2018 ), causam
0,11) valores após 49 semanas de intervenção, enquanto o grupo de placebo
mostrou uma tendência ascendente no CS OD (0,72 ± 0,32 a 0,77 ± 0,27), uma
tendência de queda no CS OS (0,83 ± 0,18 a 0,78 ± 0,17), e permaneceu
inalterado (0,85 ± 0,19 a 0,85 ± 0,08) na UO CS ao final do estudo. No entanto,
todos esses grupos não atingiram significância estatística, exceto para as
mudanças na OU CS desde o início até 49 semanas no grupo de placebo (0,85 ± 0,19randomizado, duplo-cego e controlado, os indivíduos com DA leve mostraram um
a 0,85 ± 0,08;
p = 0,033) e diferenças de CS OS na semana 49 entre os grupos de tratamento ( p = 0,046). durante 49 semanas quando comparado com o placebo.
Avaliações de biomarcadores de sangue
Com uma análise mais aprofundada dos biomarcadores sanguíneos ao longo do período de
estudo de 49 semanas dentro dos grupos ( Tabela 4), melhorias significativas de Hcy nas
semanas 25 e 49 ( p = 0,007 e p = 0,012, respectivamente) foram observados no grupo EAHE,
enquanto efeitos negativos significativos na semana 25 calcificada ( p = 0,004), albumina na
semana 49 ( p = 0,004), Hb nas semanas 25 e 49 ( p = 0,003 e p = 0,009, respectivamente), e
BDNF na semana 25 ( p = 0,012) foram observados no grupo de placebo. Além disso, embora
ambos os grupos tenham mostrado
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Prevenção de AD precoce pela EAHE
diminuições significativas em SOD e APOE4, bem como aumentos significativos em α- ACT
e β- amilóide ( p < 0,05), APOE4, α- ACT, e β- amilóide teve uma tendência de melhora no
grupo EAHE do que no grupo placebo na semana 49. Nenhuma diferença significativa,
entretanto, foi observada para todos os outros parâmetros.
Avaliações de ressonância magnética (MRI)
O número total de fibras, valores de FA e ADC das regiões ARC, PHC, IFOF e
UNC nos hemisférios dominante e não dominante da EAHE e do grupo de controle
estão listados em Tabela 5. Após 49 semanas de intervenção com EAHE, as
fibras totais diminuíram significativamente menos do que as do grupo placebo. No
entanto, eles não alcançaram significância estatística entre os grupos ( p = 0,715).
Além disso, em comparação com suas linhas de base, os valores médios de ADC
da região ARC no hemisfério dominante aumentaram significativamente no grupo
de placebo, enquanto os valores de ADC da região de PHC no hemisfério
dominante diminuíram significativamente no grupo EAHE na semana 49. Não
estatisticamente diferenças signi fi cativas foram encontradas em outros
parâmetros.
Eventos adversos
Durante o estudo, 1 sujeito perdeu o acompanhamento enquanto 7 sujeitos (7/49;
14,3%) deixaram o estudo. As razões para o abandono que foram investigadas
incluem eficácia insatisfatória (2 do grupo EAHE e 1 do grupo placebo) e a
presença de efeitos colaterais (3 do grupo EAHE e 1 do grupo placebo). Os
possíveis ou prováveis efeitos colaterais relacionados à intervenção incluíram
náusea no grupo placebo e desconforto abdominal, náusea e erupção cutânea no
grupo EAHE.
DISCUSSÃO
A dieta é um importante fator de risco modificável para DA ( Sindi et al., 2018 ), pois é
mudanças positivas na função e no comportamento do cérebro ( Bolton e Bilbo, 2014 ),
além de ajudar a regular a cognição e a emoção ( Spencer et al., 2017 ) Como os
benefícios da EAHE associados à saúde do cérebro e dos nervos foram bem estudados
( Li et al., 2018b ), este é o primeiro estudo a endossar seu potencial na mitigação de
doenças neurodegenerativas. Com base nos resultados deste estudo piloto,
benefício significativo na redução do declínio cognitivo e na melhora da sensibilidade ao
contraste após a administração oral de três cápsulas de micélio EAHE 5 mg / g por dia
Neste estudo, por meio de alocação aleatória, as informações demográficas
de base, incluindo idade, sexo e nível de escolaridade entre os grupos EAHE e
placebo, não mostraram diferenças significativas antes da intervenção. No
entanto, após a intervenção, uma deterioração significativa no CASI da linha de
base até a semana 25 foi observada no grupo de placebo, uma melhora
significativa no MMSE da linha de base até a semana 49 foi observada no grupo
EAHE, e uma diferença significativa de AIVD na semana 49 foi encontrada entre
os dois grupos. CASI superior e
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TABELA 2 | Comparação das avaliações cognitivas entre os grupos EAHE e placebo.

Grupo EAHE ( n = 20) Grupo placebo ( n = 21)

Variáveis Valor Intragrupo p- valor Valor Intragrupo p- valor Intergrupo p- valor

NPI

Linha de base 4,21 ± 6,62 - 3 ± 5,2 - 0,696

Semana 13 0±0 0,306 1,33 ± 1,53 0,812 0,259

Semana 25 1,5 ± 2,12 0,439 1,33 ± 2,31 0,087 0,989

Semana 49 0,67 ± 1,15 0,077 2,25 ± 3,3 0,163 0,129

CASI

Linha de base 71,75 ± 17,12 - 73,52 ± 14,51 - 0,804

Semana 13 72,74 ± 15,83 0,246 70,71 ± 19,3 0,13 0,881

Semana 25 73,8 ± 17,15 0,313 69,62 ± 16,07 0,043 * 0,368

Semana 49 75,35 ± 15,86 0,058 69,67 ± 16,62 0,064 0,315

MMSE

Linha de base 21,75 ± 6,1 - 21,33 ± 5,74 - 0,629

Semana 13 22,58 ± 5,6 0,065 20,95 ± 6,47 0,616 0,4

Semana 25 22,55 ± 6,24 0,23 21,05 ± 5,5 0,686 0,353

Semana 49 23,2 ± 5,92 0,035 * 20,67 ± 6,17 0,661 0,261

IADL

Linha de base 6,35 ± 2,81 - 5,71 ± 2,65 - 0,25

Semana 13 6,37 ± 2,31 1 6 ± 2.07 0,484 0,423

Semana 25 6,45 ± 2,58 0,705 5,57 ± 2,29 0,634 0,11

Semana 49 6,7 ± 2,47 0,157 5 ± 2,7 0,075 0,012 *

Os valores são dados como média ± SD. NPI = Inventário Neuropsiquiátrico; CASI = Instrumento de Triagem de Habilidades Cognitivas; MMSE = Mini exame do estado mental; AIVD = Atividades Instrumentais de Vida
Diária. * p <0,05.

Pontuações MMSE representam melhor cognição, e pontuações mais altas de IADL
representam um nível mais baixo de dependência ( Chiu et al., 2016 ) Embora não
houvesse diferenças significativas no CASI e no MMSE entre os grupos EAHE e
placebo, as pontuações foram maiores no grupo EAHE em comparação com aqueles
no grupo placebo para participantes com DA leve, o que implica que os sujeitos
poderiam obter mais benefícios da intervenção.
Até o momento, estudos em humanos sobre H. erinaceus são escassos. Apenas três
ensaios foram encontrados para examinar a eficácia da administração oral de H.
erinacues para melhorar a patologia cerebral. Em um estudo duplo-cego controlado por
placebo, homens e mulheres japoneses de 50 a 80 anos de idade ( n = 30) diagnosticado
com comprometimento cognitivo leve mostrou melhora acentuada na função cognitiva
quando comparado aos controles, usando uma escala de função cognitiva baseada na
escala de demência de Hasegawa revisada e seguindo os efeitos da ingestão oral de
quatro comprimidos de 250 mg contendo 96% de H. erinaceus pó seco de corpo de
frutificação três vezes ao dia durante 16 semanas ( Mori et al., 2009 ) Em outro estudo
randomizado duplo-cego controlado por placebo, administração de 0,5 g
H. erinaceus o corpo de frutificação em biscoitos ao longo de 4 semanas mostrou uma
redução da ansiedade e da depressão em mulheres na menopausa ( n = 30) em
comparação com aqueles que tomaram placebo, conforme medido pelo Center for
Epidemiologic Studies Depression Scale e Inde fi nite Complaints Index ( Nagano et al.,
2010 ) No terceiro estudo comparativo de grupos paralelos randomizado, duplo-cego,
controlado por placebo, o consumo de biscoitos contendo
0,8 g de H. erinaceus o pó seco do corpo de frutificação aliviou a deterioração
das memórias curtas e melhorou as funções cognitivas em 31 participantes
com idade média de 61,3 anos
de idade durante o período de 12 semanas, conforme medido por MMSE ( Saitsu
et al., 2019 ) Estudos anteriores relataram que o NGF poderia aumentar os efeitos
indutores da neurogênese, o que levou a atividades antidepressivas e ansiolíticas
( Shohayeb et al., 2018 ) Embora os hericenones C e D do corpo de frutificação de
H. erinaceus mostraram induzir propriedades neuroprotetoras ( Kawagishi et al.,
1991 ) em ratos, estimulando a síntese de NGF por meio da ativação da via da
quinase N-terminal c-jun (JNK), eles falharam em promover a expressão do gene
NGF em células de astrocitoma humano 1321N1 ( Mori et al., 2008 ) Este resultado
sugeriu que
H. erinaceus O corpo de frutificação pode conter outros compostos ativos e / ou hericenonas
que podem melhorar potencialmente o comprometimento cognitivo leve, bem como reduzir a
depressão e a ansiedade.
Pelo contrário, os erinacinos isolados do micélio do cogumelo são
capazes de atravessar a barreira hematoencefálica para o cérebro ( Hu et al.,
2019 ) para promover a síntese de NGF
na Vivo ( Shimbo et al., 2005 ) Durante as condições fisiológicas normais, o NGF
é liberado pelos neurônios pós-sinápticos corticais e do hipocampo para ativar
outras cascatas de sinalização que incluem a sobrevivência, manutenção e
proliferação celular ( Biane et al., 2014 ) No entanto, verificou-se que o NGF é
reduzido durante as condições patológicas da DA, resultando em perda induzida
de sinapses corticais e atrofia de neurônios colinérgicos no prosencéfalo basal ( Iulita
e Cuello, 2014 ) Além disso, analisando camundongos transgênicos AD11
anti-NGF que expressam anticorpos NGF no cérebro, foi observado que a
privação de NGF leva à inflamação precoce e neurodegeneração de Alzheimer ( Capsoni
et al., 2011 ) A este respeito, como a erinacina A provou promover a síntese de
NGF na Vivo, pode contribuir para o

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TABELA 3 | Comparação do exame oftalmológico entre os grupos EAHE e placebo.

Grupo EAHE ( n = 20) Grupo placebo ( n = 21)

Variáveis Valor Intragrupo p- valor Valor Intragrupo p- valor Intergrupo p- valor

BCVA OD

Linha de base 0,83 ± 0,24 - 0,59 ± 0,33 - 0,013 *

Semana 25 0,8 ± 0,27 0,552 0,59 ± 0,33 0,814 0,026 *

Semana 49 0,83 ± 0,2 0,545 0,57 ± 0,28 0,258 0,005 *

BCVA OS

Linha de base 0,82 ± 0,25 - 0,63 ± 0,27 - 0,024 *

Semana 25 0,77 ± 0,27 0,153 0,67 ± 0,23 0,633 0,101

Semana 49 0,82 ± 0,24 0,824 0,64 ± 0,23 0,201 0,025 *

BCVA OU

Linha de base 0.9 ± 0,22 - 0,75 ± 0,23 - 0,017 *

Semana 25 0,89 ± 0,26 0,923 0,74 ± 0,21 0,472 0,027 *

Semana 49 0,88 ± 0,22 0,948 0,69 ± 0,2 0,104 0,005 *

CS OD

Linha de base 0,84 ± 0,19 - 0,72 ± 0,32 - 0,249

Semana 25 0,86 ± 0,19 0,257 0,75 ± 0,29 0,187 0,212

Semana 49 0.9 ± 0,08 0,257 0,77 ± 0,27 0,582 0,089

CS OS

Linha de base 0,83 ± 0,2 - 0,83 ± 0,18 - 0,323

Semana 25 0,82 ± 0,25 0,85 0,82 ± 0,11 0,227 0,155

Semana 49 0,86 ± 0,13 0,606 0,78 ± 0,17 0,13 0,046 *

CS OU

Linha de base 0,88 ± 0,15 - 0,85 ± 0,19 - 0,28

Semana 25 0,88 ± 0,2 0,739 0,86 ± 0,09 0,405 0,069

Semana 49 0,89 ± 0,11 0,68 0,85 ± 0,08 0,033 * 0,056

Os valores são dados como média ± SD. BCVA = melhor acuidade visual corrigida; CS = sensibilidade ao contraste; OD = óculo dexter; OS = óculo sinistro; OU = oculus uterque. ∗ p <0,05.

sobrevivência e regeneração de neurônios colinérgicos, bem como reviver a
sinalização colinérgica no córtex e no hipocampo, melhorando assim a
capacidade cognitiva em indivíduos com DA leve. No entanto, o mecanismo
preciso de sua ação necessita de mais investigação.
Não só o NGF pode proteger de forma marcante os neurônios em degeneração no
cérebro, os estudos também mostraram que a administração de NGF pode modular o
desenvolvimento e a diferenciação da retina e do nervo óptico, bem como promover a
sobrevivência e a recuperação das células ganglionares da retina ( Aloe et al., 2012 ) Até
onde sabemos, este é o primeiro estudo a examinar a eficácia da EAHE na acuidade
visual e sensibilidade ao contraste. Nenhuma diferença significativa foi observada no
exame oftalmológico neste estudo, exceto para um CS OS superior na semana 49 após
o tratamento com EAHE. Este achado de EAHE como um estimulador de NGF na
melhoria de CS, mas não VA em indivíduos com AD leve é consistente com estudos
anteriores. Eles descobriram que a sensibilidade ao contraste foi significativamente
reduzida em pacientes com DA em comparação com indivíduos controle idosos,
enquanto nenhuma diferença significativa na acuidade visual foi encontrada entre os
pacientes com DA e os indivíduos controle ( Crow et al., 2003 ) sugerindo que astrócitos
direcionados a EAHE só responderam a uma lesão ou área danificada mantendo a
neurogênese como um mecanismo de reparo ( Poulose et al., 2017 ) Estudos futuros, no
entanto, são necessários para explorar mais este possível mecanismo.
Com o consumo de EAHE, é importante observar que um
dieta alterada ou uma multiplicidade de mudanças ambientais podem alterar o
proteoma do sangue, bem como os íons ( Te Pas et al., 2013 ) Em diferentes
estudos, o tratamento com EAHE foi acompanhado por melhorias nos
biomarcadores sanguíneos em indivíduos com DA leve. O monitoramento de
biomarcadores com base na análise bioquímica do sangue durante ou após o
período de intervenção pode oferecer uma promessa considerável para melhorar o
tratamento da DA ( Cummings et al., 2019 ) Estudos recentes identificaram um
painel de biomarcadores que incluiu marcadores baseados no sangue que
aumentaram significativamente a alfa-1-Anticimotripsina, β- níveis de amiloide,
superóxido dismutase e homocisteína, bem como níveis diminuídos de cálcio,
albumina, sulfato de desidroepiandrosterona, apolipoproteína E, hemoglobina e
níveis de BDNF na DA ( Dekosky et al., 2003 ; Laske et al., 2011 ; Doecke et al.,
2012 ; Ng et al., 2019 ; Pan et al., 2019 ) Consistente com o estudo atual,
biomarcadores como cálcio, albumina, APOE4, Hb e BDNF foram reduzidos
significativamente enquanto α- ACT e β- amiloide foram significativamente elevados
durante o período de estudo no grupo de placebo. No entanto, não houve
mudanças significativas no cálcio, albumina, Hb e BDNF em comparação com a
linha de base e uma tendência de melhorar SOD, APOE4 e α- Os níveis de ACT
foram observados no grupo EAHE, indicando que a EAHE pode ter possíveis
efeitos em interromper ou atrasar outros processos neurodegenerativos.

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TABELA 4 | Comparação de biomarcadores sanguíneos entre os grupos EAHE e placebo.

Grupo EAHE ( n = 20) Grupo placebo ( n = 21)

Variáveis Valor Intragrupo p- valor Valor Intragrupo p- valor Intergrupo p- valor

Cálcio

Linha de base 9,15 ± 0,29 - 9,23 ± 0,33 - 0,407

Semana 25 9,05 ± 0,34 0,406 9,06 ± 0,4 0,004 * 0,743

Semana 49 9,08 ± 0,2 0,238 9,12 ± 0,47 0,23 0,545

Albumina

Linha de base 4,62 ± 0,29 - 4,35 ± 0,23 - 0,297

Semana 25 4,35 ± 0,24 0,336 4,28 ± 0,31 0,387 0,503

Semana 49 4,28 ± 0,26 0,657 4,14 ± 0,22 0,004 * 0,136

Hb

Linha de base 13,35 ± 1,93 - 13,82 ± 1,55 - 0,251

Semana 25 13,04 ± 1,6 0,102 12,73 ± 3,27 0,003 * 0,411

Semana 49 13,29 ± 1,58 0,822 13,4 ± 1,69 0,009 * 0,611

Hcy

Linha de base 11,44 ± 4,52 - 11,39 ± 4,6 - 1

Semana 25 9,23 ± 2,96 0,007 * 10,11 ± 3,57 0,099 0,449

Semana 49 9,42 ± 3,05 0,012 * 11,85 ± 6,56 0,794 0,225

SOD

Linha de base 66,94 ± 10,43 - 62,39 ± 11 - 0,411

Semana 25 66,63 ± 13,89 0,737 65,52 ± 13,98 0,274 0,917

Semana 49 48,39 ± 19,28 0,001 * 52,1 ± 17,76 0,021 * 0,715

BDNF

Linha de base 16817,78 ± 7269,27 - 14146,35 ± 5248,59 - 0,235

Semana 25 14790,69 ± 13578,16 0,117 9725,25 ± 6780,67 0,012 * 0,335

Semana 49 17943,1 ± 7356,27 0,654 13793,27 ± 5545,83 0,821 0,068

DHEAS

Linha de base 1,45 ± 1 - 1,11 ± 0,99 - 0,211

Semana 25 1,45 ± 0,97 0,627 1.08 ± 0,76 0,59 0,211

Semana 49 0,91 ± 1.07 0,167 0,87 ± 0,82 0,689 0,465

α- AJA

Linha de base 201499,24 ± 183201,7 - 205721,68 ± 186042,47 - 0,766

Semana 25 5438979,8 ± 5500347 0,001 * 4130525,7 ± 4307187.3 <0,001 * 0,584

Semana 49 367337,35 ± 263536,7 0,019 * 426465,17 ± 267768,25 0,017 * 0,175

APOE4

Linha de base 141,45 ± 137,36 - 144,47 ± 230,67 - 0,167

Semana 25 33,52 ± 28,7 0,01 * 29,81 ± 29,63 0,073 0,549

Semana 49 30,19 ± 35,04 0,001 * 20,52 ± 20,01 <0,001 * 0,511

β- amilóide

Linha de base 125,47 ± 86,34 - 104,11 ± 73,49 - 0,404

Semana 25 156,24 ± 94,38 0,086 124,59 ± 74,04 0,244 0,397

Semana 49 313,32 ± 122,45 0,015 * 317,77 ± 124,98 0,001 * 0,531

Os valores são dados como média ± SD. Hb = hemoglobina; Hcy = homocisteína; SOD = superóxido dismutase; BDNF = fator neurotrófico derivado do cérebro; DHEAS = sulfato de desidroepiandrosterona; α- ACT
= alfa 1-antiquimotripsina; APOE4 = apolipoproteína E4; β- amiloide = peptídeo beta-amiloide 1-40. * p <0,05.

Os efeitos da EAHE na taxa de neurodegeneração também podem ser detectados
usando ressonância magnética avançada, como DTI, para sondar microestruturas do
cérebro humano ( Cho et al., 2008 ) O DTI fornece medidas quantitativas de FA e ADC,
que permitem a avaliação da microestrutura celular e integridade do trato de fibra em
tecidos vivos. Tratos de fibra, como PHC e UNC contribuem para a aprendizagem e
memória, e IFOF e AF contribuem para o funcionamento da linguagem ( Mcdonald et
al., 2008 ) Estes foram avaliados em cada assunto para descrever seu status global de
matéria branca. Nisso
estudo, embora uma significância estatística não tenha sido encontrada entre os grupos,
as fibras totais de seis tratos de fibra calculados foram significativamente menos
diminuídas do que aquelas no grupo de placebo após a intervenção de EAHE, sugerindo
que a EAHE melhora a perda de números de fibra estimulando a síntese de NGF e
induzindo neurogênese. Além disso, dentro dos seis tratos de fibra, os valores médios
de ADC da região ARC no hemisfério dominante aumentaram significativamente no
grupo de placebo, enquanto nenhuma diferença significativa foi encontrada no grupo de
EAHE em comparação com seus

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TABELA 5 | Comparação das avaliações de ressonância magnética entre os grupos EAHE e placebo.

Grupo EAHE ( n = 20) Grupo placebo ( n = 21)

Variáveis Valor Intragrupo p- valor Valor Intragrupo p- valor Intergrupo p- valor

Fibras totais

Linha de base 43523 ± 8327,67 - 41463,43 ± 8868,05 - 0,44

Semana 49 40085,21 ± 9124,5 0,001 * 38512,2 ± 11643,18 0,008 * 0,715
D.ARC.FA
Linha de base 0,45 ± 0,03 - 0,43 ± 0,03 - 0,05
Semana 49 0,45 ± 0,03 0,421 0,43 ± 0,04 0,205 0,148
N.ARC.FA
Linha de base 0,45 ± 0,03 - 0,45 ± 0,03 - 0,86
Semana 49 0,46 ± 0,02 0,144 0,46 ± 0,03 0,469 0,704
D.PHC.FA

Linha de base 0,39 ± 0,02 - 0,4 ± 0,03 -

Semana 49 0,4 ± 0,02 0,609 0,4 ± 0,03 0,756

N.PHC.FA

Linha de base 0,38 ± 0,03 - 0,36 ± 0,1 - 0,797

Semana 49 0,4 ± 0,03 0,266 0,38 ± 0,03 0,861 0,272

D.IFOF.FA

Linha de base 0,47 ± 0,02 - 0,44 ± 0,03 - 0,024 *

Semana 49 0,47 ± 0,02 0,879 0,44 ± 0,05 0,513 0,014 *

N.IFOF.FA

Linha de base 0,46 ± 0,03 - 0,43 ± 0,03 - 0,011 *

Semana 49 0,46 ± 0,03 0,276 0,43 ± 0,04 0,095 0,006 *

D.UNC.FA

Linha de base 0,41 ± 0,03 - 0,4 ± 0,03 - 0,704

Semana 49 0,4 ± 0,04 0,463 0,4 ± 0,04 0,828 0,483

N.UNC.FA

Linha de base 0,4 ± 0,03 - 0,4 ± 0,03 - 0,955

Semana 49 0,4 ± 0,03 0,421 0,4 ± 0,03 0,962 0,493

D.ARC.ADC

Linha de base 103,63 ± 6,59 - 106,18 ± 7,52 - 0,233

Semana 49 104,29 ± 8,84 0,711 109,02 ± 10,63 0,033 * 0,105

N.ARC.ADC

Linha de base 103,44 ± 8,65 - 106,66 ± 8,8 - 0,101

Semana 49 103,85 ± 11,09 0,372 106,56 ± 10,44 0,365 0,112

D.PHC.ADC

Linha de base 125,51 ± 9,66 - 127,98 ± 12,15 - 0,32

Semana 49 123,12 ± 7,68 0,03 * 123,82 ± 7,82 0,446 0,8

N.PHC.ADC

Linha de base 126,43 ± 8,8 - 116,56 ± 32,15 - 0,406

Semana 49 120,39 ± 3,74 0,05 124,43 ± 7,6 0,6 0,097

D.IFOF.ADC

Linha de base 116,76 ± 7,87 - 121,56 ± 7,97 - 0,17

Semana 49 118,02 ± 7,72 0,36 121,82 ± 9,75 0,748 0,226

N.IFOF.ADC

Linha de base 117,71 ± 7,16 - 122,23 ± 9,8 - 0,239

Semana 49 118,08 ± 7,23 0,744 120,33 ± 8,19 0,171 0,405

D.UNC.ADC

Linha de base 117,06 ± 3,93 - 119,19 ± 8,82 - 0,579

Semana 49 119,57 ± 7,68 0,469 119,06 ± 5,96 0,741 0,849

N.UNC.ADC

Linha de base 117,82 ± 5,57 - 119,48 ± 8,72 - 0,933

Semana 49 117,58 ± 5,89 0,307 120,05 ± 7,61 0,276 0,511

Os valores são dados como média ± SD. D = dominante; N = não dominante; ARC = fascículo arqueado; APS = cíngulo parahipocampal; IFOF = fascículo fronto-occipital inferior; UNC = fascículo uncinado; FA =
Anisotropia Fracionária; ADC = coeficiente de difusão aparente. * p <0,05.

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Li et al.
baselines, implicando que houve uma maior desorganização na estrutura neural
observada no grupo placebo. Além disso, os valores de ADC da região de PHC no
hemisfério dominante diminuíram significativamente no grupo EAHE, ao passo que
nenhuma diferença significativa foi encontrada no grupo placebo em comparação
com suas linhas de base, indicando que havia uma estrutura neural mais bem
organizada observada no grupo EAHE . Esses resultados combinam bem com um
estudo anterior em que os valores de ADC aumentaram no ARC e no PHC de
pacientes com DA leve quando comparados com um grupo de controle ( Mayo et al.,
2019 ), significando que EAHE pode melhorar a deterioração estrutural de ARC e
PHC em pacientes com DA leve.
Por último, apesar de quatro indivíduos que desistiram durante o período do estudo
devido a eventos adversos relatados, como desconforto abdominal, náusea e erupção
cutânea, nenhum outro evento adverso foi relatado. A incidência geral foi de 8,2%
durante todas as 49 semanas. No entanto, devido à tendência crescente na prática
clínica de tratar pacientes idosos com múltiplas medicações ( Poleksic andXie, 2019 ),
permanece um desafio identificar se esses eventos adversos foram causados pelo
consumo de EAHE. No entanto, relatórios sobre genotoxicidade ( Li et al., 2014a ),
toxicidade aguda ( Li et al., 2018a ), Toxicidade subcrônica de 28 dias ( Li et al., 2014b )
Toxicidade subcrônica de 90 dias ( Lee et al., 2019 ) e teratotoxicidade ( Li et al., 2018a )
foram realizados em animais e não mostraram efeitos adversos. Além disso, nenhum
evento adverso foi relatado após o lançamento dos produtos EAHE no mercado
taiwanês desde 2015 ( Li et al., 2018b ) No entanto, estudos adicionais, especialmente os
dados bioquímicos e hematológicos séricos, juntamente com os valores da urinálise
após o consumo de longo prazo em humanos, são importantes a serem considerados.
Em comparação com o grupo de placebo, a ingestão de EAHE por 49 semanas
mostrou pontuações CASI, MMSE e AIVD mais altas e alcançou uma melhor
sensibilidade ao contraste em pacientes com DA leve. O benefício da EAHE na
redução do declínio cognitivo pode estar associado a melhores biomarcadores
sanguíneos, como cálcio,
REFERÊNCIAS
Aloe, L., Rocco, ML, Bianchi, P. e Manni, L. (2012). Fator de crescimento do nervo:
desde as primeiras descobertas até o uso clínico potencial. J. Transl. Med. 10: 239. doi: 10.1186 /
1479-5876-10-239
Associação de Alzheimer, (2019). 2019 Fatos e números sobre a doença de Alzheimer.
Alzheimer Dement. 15, 321–387.
American Psychiatric Association, (2013). Manual Diagnóstico e Estatístico de
Transtornos mentais: DSM-5, 5th Edn, Arlington, VA: American Psychiatric Publishing Inc.
Andrieu, S., Guyonnet, S., Coley, N., Cantet, C., Bonnefoy, M., Bordes, S., et al.
(2017). Efeito da suplementação de ácidos graxos poliinsaturados ômega 3 em longo prazo com ou sem
intervenção de múltiplos domínios na função cognitiva em adultos idosos com queixas de memória
(MAPT): um ensaio randomizado controlado por placebo. Lancet Neurol. 16, 377–389. doi: 10.1016 /
S1474-4422 (17) 30040-6
Behrman Sherman, R., Woodcock, J., Norden, J., Grandinetti, C., and Temple,
RJ (2011). Novo regulamento do FDA para melhorar os relatórios de segurança em ensaios clínicos.
N. Engl. J. Med. 365, 3–5. doi: 10.1056 / NEJMp1103464
Biane, J., Conner, JM e Tuszynski, MH (2014). Fator de crescimento nervoso é
produzido principalmente por neurônios GABAérgicos do córtex de rato adulto. Frente. Cell Neurosci. 8: 220. doi:
10.3389 / fncel.2014.00220
Bolton, JL e Bilbo, SD (2014). Programação de desenvolvimento do cérebro e
Comportamento pela dieta perinatal: enfoque nos mecanismos inflamatórios. Diálogo. Clin. Neurosci. 16,
307–320.
Fronteiras na neurociência do envelhecimento | www.frontiersin.org 11
Prevenção de AD precoce pela EAHE
albumina, Hb, Hcy, SOD, BDNF, APOE4 e α- ACT, bem como deterioração
estrutural reduzida nas regiões ARC e PHC de pacientes com DA leve. No
entanto, são necessários mais estudos sobre o mecanismo de ação da EAHE
em nível bioquímico e molecular. Além disso, embora a EAHE seja segura e
bem tolerada, um estudo maior é necessário para determinar os benefícios do
consumo da EAHE para pacientes com CCL ou DA leve.
DECLARAÇÃO DE DISPONIBILIDADE DE DADOS
Todos os conjuntos de dados gerados para este estudo estão incluídos no artigo /
material suplementar.
DECLARAÇÃO DE ÉTICA
O protocolo do estudo foi aprovado pelo Comitê de Revisão Institucional da
Chung Shan Medical University e registrado com ClinicalTrials.gov sob o
número NCT04065061. Os pacientes / participantes forneceram consentimento
informado por escrito para participar deste estudo.
CONTRIBUIÇÕES DO AUTOR
I-CL analisou os dados e redigiu o manuscrito. H-HC, C-HL e T-HL
conceberam e realizaram os experimentos. W-PC, L-YL, Y-WC e Y-PC
forneceram os reagentes. C-CC e DP-CL forneceram a experiência e
feedback.
AGRADECIMENTOS
Os autores agradecem a Hsin Yun Yang pela edição do manuscrito.
Capsoni, S., Brandi, R., Arisi, I., D'onofrio, M. e Cattaneo, A. (2011). UMA
mecanismo duplo que liga o desequilíbrio NGF / proNGF e a inflamação precoce à neurodegeneração
da doença de Alzheimer no modelo de camundongo AD11 anti-NGF. CNS Neurol. Desordem. Alvos de
drogas 10, 635–647. doi: 10.2174 /
187152711796235032
Chan, AW, Tetzla ff, JM, Altman, DG, Laupacis, A., Gøtzsche, PC, Krleža-
Jeriæ, K., et al. (2013). Declaração do SPIRIT 2013: definindo itens de protocolo padrão para ensaios clínicos. Ann.
Estagiário. Med. 158, 200–207.
Chiu, C.-H., Chyau, C.-C., Chen, C.-C., Lee, L.-Y., Chen, W.-P., Liu, J.-L.,
et al. (2018). Enriquecido com Erinacina A Hericium erinaceus micélio produz efeitos semelhantes aos
antidepressivos por meio da modulação de BDNF / PI3K / Akt / GSK-3 β
sinalização em ratos. Estagiário. J. Mol. Sci. 19: 341. doi: 10.3390 / ijms1902
0341
Chiu, P.-Y., Tsai, C.-T., Chen, P., Chen, W.-J., e Lai, T.-J. (2016).
Os sintomas neuropsiquiátricos na demência da doença de Parkinson são mais semelhantes à doença de Alzheimer do
que na demência com corpos musculosos: um estudo de caso-controle. PLoS One 11: e0153989. doi: 10.1371 /
journal.pone.0153989
Cho, H., Yang, DW, Shon, YM, Kim, BS, Kim, YI, Choi, YB, et al. (2008).
Integridade anormal do trato corticocortical no comprometimento cognitivo leve: um estudo de imagem do
tensor de difusão. J. Coreia. Med. Sci. 23, 477–483. doi: 10.3346 / jkms.2008.23.3.477
Crow, RW, Levin, LB, Labree, L., Rubin, R. e Feldon, SE (2003).
Avaliação do potencial evocado visual por varredura da sensibilidade ao contraste na demência de Alzheimer. Investir.
Ophthalmol. Vis. Sci. 44, 875–878. doi: 10.1167 / iovs.01-1101
Junho de 2020 | Volume 12 | Artigo 155.
Li et al.
Cummings, J., Feldman, HH e Scheltens, P. (2019). Os “direitos” de precisão
desenvolvimento de medicamentos para a doença de Alzheimer. Alzheimer Res. Terapia 11:76. doi:
10.1186 / s13195-019-0529-5
Cummings, JL, Mega, M., Gray, K., Rosenberg-Thompson, S., Carusi, DA,
e Gornbein, J. (1994). O inventário neuropsiquiátrico: avaliação abrangente da psicopatologia
na demência. Neurologia 44, 2308–2314. doi:
10.1212 / wnl.44.12.2308
Dekosky, ST, Ikonomovic, MD, Wang, X., Farlow, M., Wisniewski, S., Lopez,
J., et al. (2003). Níveis de alfa1-antiquimotripsina no plasma e no líquido cefalorraquidiano na doença de
Alzheimer: correlação com prejuízo cognitivo. Ann. Neurol. 53, 81–90. doi: 10.1002 / ana.10414
Doecke, JD, Laws, SM, Faux, NG, Wilson, W., Burnham, SC, Lam, C.-
P., et al. (2012). Biomarcadores de proteína baseados no sangue para o diagnóstico da doença de Alzheimer. Arco.
Neurol. 69, 1318–1325. doi: 10.1001 / archneurol.2012.1282
FDA, (2005). Estimando a dose inicial segura máxima na clínica inicial
Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers. Disponível: https:
//www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/ estimating-máxima-segura-dose
inicial-inicial-clínica-ensaios-terapêutica-adulto-saudável-voluntários (acessado em junho 26, 2018).
Feng, L., Cheah, IK, Ng, MM, Li, J., Chan, SM, Lim, SL, et al. (2019). o
associação entre consumo de cogumelos e comprometimento cognitivo leve: um estudo transversal
baseado na comunidade em Singapura. J. Alzheimers Dis. 68, 197–203. doi: 10.3233 / JAD-180959
Folstein, MF, Folstein, SE e Mchugh, PR (1975). Estado mini-mental.
Um método prático para classificar o estado cognitivo de pacientes para o clínico.
J. Psychiatr. Res. 12, 189–198. doi: 10.1016 / 0022-3956 (75) 90026-6
Graham, WV, Bonito-Oliva, A., e Sakmar, TP (2017). Atualização sobre Alzheimer
terapia de doenças e estratégias de prevenção. Ciência 68, 413–430. doi: 10.1146 /
annurev-med-042915-103753
Hu, J.-H., Li, I.-C., Lin, T.-W., Chen, W.-P., Lee, L.-Y., Chen, C.-C., et al . (2019).
Biodisponibilidade absoluta, distribuição nos tecidos e excreção de erinacina em
Hericium erinaceus Mycelia. Célula 24: 1624. doi: 10.3390 / moléculas24081624 Hung, S.-Y., and Fu, W.-M.
(2017). Candidatos a medicamentos em ensaios clínicos para
Doença de Alzheimer. J. Biomed. Sci. 24:47. doi: 10.1039 / c7an02013a
Iulita, MF e Cuello, AC (2014). Disfunção metabólica do fator de crescimento nervoso
na doença de Alzheimer e na síndrome de Down. Trends Pharmacol. Sci. 35, 338-
348. doi: 10.1016 / j.tips.2014.04.010
Kawagishi, H., Ando, M., Sakamoto, H., Yoshida, S., Ojima, F., Ishiguro, Y.,
et al. (1991). Hericenones C, D e E, estimuladores da síntese do fator de crescimento nervoso
(NGF), do cogumelo Hericium erinaceum. Tetrahed. Lett. 32, 4561–4564.
Kawagishi, H., Ando, M., Shinba, K., Sakamoto, H., Yoshida, S., Ojima, F., et al.
(1992). Cromans, hericenones F, G e H do cogumelo Hericium erinaceum. Fitoquímica 32,
175–178.
Kawagishi, H., Shimada, A., Hosokawa, S., Mori, H., Sakamoto, H., Ishiguro,
Y., et al. (1996a). Erinacinas E, F e G, estimuladores da síntese do fator de crescimento nervoso (NGF),
a partir do micélio de Hericium erinaceum. Tetrahed. Lett. 37, 7399–7402.
Kawagishi, H., Simada, A., Shizuki, K., Ojima, F., Mori, H., Okamoto, K., et al.
(1996b). Erinacina D, um estimulador da síntese de ngf, a partir do micélio de
Hericium Erinaceum. Heterocyc. Comum. 2, 51–54. doi: 10.1515 / HC.1996.
2.1.51
Kawagishi, H., Shimada, A., Shirai, R., Okamoto, K., Ojima, F., Sakamoto, H.,
et al. (1994). Erinacinas A, B e C, fortes estimuladores da síntese do fator de crescimento nervoso
(NGF), a partir do micélio de Hericium erinaceum. Tetrahed. Lett. 35, 1569–1572.
Kuo, HC, Lu, CC, Shen, CH, Tung, SY, Hsieh, MC, Lee, KC, et al. (2016).
Hericium erinaceus micélio e sua proteção isolada de erinacina A da neurotoxicidade induzida por
MPTP através do estresse ER, desencadeando uma cascata de apoptose. J. Transl. Med. 14:78. doi:
10.1186 / s12967-016-0831-y
Lai, PL, Naidu, M., Sabaratnam, V., Wong, KH, David, RP, Kuppusamy,
UR, et al. (2013). Propriedades neurotróficas do cogumelo medicinal juba do Leão, Hericium
erinaceus ( basidiomicetos superiores) da Malásia. Int. J. Med. Cogumelos 15, 539–554. doi:
10.1615 / intjmedmushr.v15.i6.30
Laske, C., Leyhe, T., Stransky, E., Ho ff mann, N., Fallgatter, AJ e Dietzsch,
J. (2011). Identificação de um painel de biomarcadores com base no sangue para classificação da doença de
Alzheimer. Estagiário. J. Neuropsychopharmacol. 14, 1147–1155. doi:
10.1017 / S1461145711000459
Fronteiras na neurociência do envelhecimento | www.frontiersin.org 12
Prevenção de AD precoce pela EAHE
Lee, EW, Shizuki, K., Hosokawa, S., Suzuki, M., Suganuma, H., Inakuma, T.,
et al. (2000). Dois novos diterpenóides, erinacinas H e I do micélio de
Hericium erinaceum. Biosci. Biotechnol. Biochem. 64, 2402–2405. doi: 10.1271 / bbb.64.2402
Lee, KF, Chen, JH, Teng, CC, Shen, CH, Hsieh, MC, Lu, CC, et al. (2014).
Efeitos de proteção de Hericium erinaceus micélio e sua erinacina A isolada contra a morte celular
neuronal induzida por lesão de isquemia por meio da inibição de iNOS / p38 MAPK e nitrotirosina. Int.
J. Mol. Sci. 15, 15073-15089. doi:
10.3390 / ijms150915073
Lee, L.-Y., Li, I.-C., Chen, W.-P., Tsai, Y.-T., Chen, C.-C., e Tung, K.-C.
(2019). Avaliação da toxicidade oral de treze semanas do cogumelo medicinal crina de leão enriquecido
com erinacina A, Hericium erinaceus ( Agaricomycetes), micélios em ratos sprague-dawley. Estagiário. J.
Med. Cogumelos 21, 401–411. doi: 10.1615 / IntJMedMushrooms.2019030320
Li, IC, Chen, WP, Chen, YP, Lee, LY, Tsai, YT e Chen, CC (2018a). Avaliação de toxicidade aguda e de
desenvolvimento de erincina A enriquecida Hericium erinaceus micélios em ratos Sprague-Dawley. Drug
Chem. Toxicol. 41, 459–464. doi: 10.1080 / 01480545.2017.1381110
Li, IC, Lee, LY, Tzeng, TT, Chen, WP, Chen, YP, Shiao, YJ, et al. (2018b). Propriedades
neurohealth de Hericium erinaceus micélio enriquecido com
Erinacines. Behav. Neurol. 2018: 5802634. doi: 10.1155 / 2018/5802634
Li, IC, Chen, YL, Chen, WP, Lee, LY, Tsai, YT, Chen, CC, et al. (2014a). Perfil de genotoxicidade de
enriquecido com erinacina A Hericium erinaceus micélio.
Toxicol. Rep. 1, 1195–1201. doi: 10.1016 / j.toxrep.2014.11.009
Li, IC, Chen, YL, Lee, LY, Chen, WP, Tsai, YT, Chen, CC, et al. (2014b). Avaliação da segurança
toxicológica de enriquecido com erinacina A Hericium erinaceus em um estudo de alimentação oral de
28 dias em ratos Sprague-Dawley. Food Chem. Toxicol. 70, 61–67. doi: 10.1016 / j.fct.2014.04.040
Li, IC, Lee, L.-Y., Chen, Y.-J., Chou, M.-Y., Wang, M.-F., Chen, W.-P., et al. (2019). Enriquecido com
Erinacina A Hericium erinaceus micélio promove longevidade em
Drosophila melanogaster e ratos idosos. PLoS One 14: e0217226. doi: 10.1371 / journal.pone.0217226
Mayo, CD, Garcia-Barrera, MA, Mazerolle, EL, Ritchie, LJ, Fisk, JD,
Gawryluk, JR, et al. (2019). Relação entre métricas DTI e função cognitiva na doença de Alzheimer. Frente.
Envelhecimento Neurosci. 10: 436. doi: 10.3389 / fnagi.2018.00436
Mcdonald, CR, Ahmadi, ME, Hagler, DJ, Tecoma, ES, Iragui, VJ,
Gharapetian, L., et al. (2008). A imagem por tensor de difusão correlaciona-se com deficiências de memória e
linguagem na epilepsia do lobo temporal. Neurologia 71, 1869–1876. doi: 10.1212 /
01.wnl.0000327824.05348.3b
Mckhann, G., Drachman, D., Folstein, M., Katzman, R., Price, D. e Stadlan,
EM (1984). Diagnóstico clínico da doença de Alzheimer. Neurologia 34: 939.
Mori, K., Inatomi, S., Ouchi, K., Azumi, Y., e Tuchida, T. (2009). Melhorando
efeitos do cogumelo yamabushitake ( Hericium erinaceus) comprometimento cognitivo leve: um ensaio
clínico duplo-cego controlado por placebo. Phytother. Res. 23, 367–372. doi: 10.1002 / ptr.2634
Mori, K., Obara, Y., Hirota, M., Azumi, Y., Kinugasa, S., Inatomi, S., et al. (2008).
Atividade de indução do fator de crescimento nervoso de Hericium erinaceus em células de astrocitoma humano
1321N1. Biol. Pharm. Touro. 31, 1727–1732. doi: 10.1248 / bpb.31.1727
Nagano, M., Shimizu, K., Kondo, R., Hayashi, C., Sato, D., Kitagawa, K., et al.
(2010). Redução da depressão e ansiedade em 4 semanas Hericium erinaceus
ingestão. Biomed. Res. 31, 231–237. doi: 10.2220 / biomedres.31.231
Ng, TKS, Ho, CSH, Tam, WWS, Kua, EH e Ho, RC-M. (2019).
Níveis reduzidos de fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) em pacientes com doença de
Alzheimer (DA): uma revisão sistemática e meta-análise. Estagiário.
J. Mol. Sci. 20: 257. doi: 10.3390 / ijms20020257
Ngandu, T., Lehtisalo, J., Solomon, A., Levalahti, E., Ahtiluoto, S., Antikainen, R.,
et al. (2015). Uma intervenção de múltiplos domínios de 2 anos de dieta, exercício, treinamento cognitivo
e monitoramento de risco vascular versus controle para prevenir declínio cognitivo em idosos em risco
(FINGER): um ensaio clínico randomizado.
Lanceta 385, 2255–2263. doi: 10.1016 / S0140-6736 (15) 60461-5
Nygard, L. (2003). Atividades instrumentais da vida diária: um trampolim para
Diagnóstico da doença de Alzheimer em indivíduos com comprometimento cognitivo leve? Acta Neurol. Scand.
Supl. 179, 42–46.
Pan, X., Wu, X., Kaminga, AC, Wen, SW e Liu, A. (2019).
Dehidroepiandrosterona e sulfato de dehidroepiandrosterona na doença de Alzheimer: uma revisão
sistemática e meta-análise. Frente. Envelhecimento Neurosci. 11:61. doi: 10.3389 / fnagi.2019.00061
Junho de 2020 | Volume 12 | Artigo 155.
Li et al.
Park, B.-Y., Lee, MJ, Kim, M., Kim, S.-H. e Park, H. (2018). Estrutural e
A conectividade funcional do cérebro muda entre pessoas com obesidade abdominal e não abdominal e
sua associação com comportamentos de transtornos alimentares.
Ciência 12: 741. doi: 10.3389 / fnins.2018.00741
Phan, CW, David, P. e Sabaratnam, V. (2017). Comestível e medicinal
cogumelos: alimento cerebral emergente para a mitigação de doenças neurodegenerativas. J. Med.
Comida 20, 1–10. doi: 10.1089 / jmf.2016.3740
Poleksic, A. e Xie, L. (2019). Banco de dados de eventos adversos associados a medicamentos
e combinações de drogas. Sci. Rep. 9: 20025. doi: 10.1038 / s41598-019-56525-5 Poulose, SM,
Miller, MG, Scott, T., e Shukitt-Hale, B. (2017). Nutricional
fatores que afetam a neurogênese adulta e a função cognitiva. Adv. Nutr. 8, 804–811. doi: 10.3945 /
an.117.016261
Saitsu, Y., Nishide, A., Kikushima, K., Shimizu, K., e Ohnuki, K. (2019).
Melhoria das funções cognitivas pela ingestão oral de Hericium erinaceus. Biomed. Res. 40,
125–131. doi: 10.2220 / biomedres.40.125
Shimbo, M., Kawagishi, H. e Yokogoshi, H. (2005). Erinacina A aumenta
teor de catecolaminas e fator de crescimento nervoso no sistema nervoso central de ratos. Nutr. Res. 25,
617–623.
Shohayeb, B., Diab, M., Ahmed, M. e Ng, DCH (2018). Fatores que influenciam
neurogênese adulta como terapia potencial. Tradução Neurodegen. 7: 4. doi: 10.1186 / s40035-018-0109-9
Sindi, S., Kåreholt, I., Eskelinen, M., Hooshmand, B., Lehtisalo, J., Soininen, H.,
et al. (2018). Mudanças na dieta saudável na meia-idade estão associadas à redução do risco de demência
mais tarde na vida. Nutrientes 10: 1649. doi: 10.3390 / nu10111649 Spencer, SJ, Korosi, A., Layé, S.,
Shukitt-Hale, B., e Barrientos, RM (2017).
Alimento para o pensamento: como a nutrição afeta a cognição e a emoção. Sci. Comida 1: 7. doi: 10.1038 /
s41538-017-0008-y
Sperling, RA, Jack, CR e Aisen, PS (2011). Testando o alvo certo e certo
droga na fase certa. Sci. Tradução Med. 3: 111cm133. doi: 10.1126 / scitranslmed. 3002609
Te Pas, MFW, Koopmans, S.-J., Kruijt, L., Calus, MPL e Smits,
MA (2013). Perfis de proteoma plasmático associados ao metabolismo induzido por dieta
Fronteiras na neurociência do envelhecimento | www.frontiersin.org
Prevenção de AD precoce pela EAHE
síndrome e início precoce da síndrome metabólica em um modelo de porco. PLoS One
8: e73087. doi: 10.1371 / journal.pone.073087
Teare, MD, Dimairo, M., Shephard, N., Hayman, A., Whitehead, A., andWalters,
SJ (2014). Requisitos de tamanho de amostra para estimar os principais parâmetros de projeto de ensaios piloto
externos controlados randomizados: um estudo de simulação. Ensaios 15: 264. doi: 10.1186 / 1745-6215-15-264
Teng, EL, Hasegawa, K., Homma, A., Imai, Y., Larson, E., Graves, A., et al.
(1994). O instrumento de triagem de habilidades cognitivas (CASI): um teste prático para estudos
epidemiológicos transculturais da demência. Int. Psychogeriatr. 6, 45–58. doi: 10.1017 /
s1041610294001602
Tzeng, TT, Chen, CC, Chen, CC, Tsay, HJ, Lee, LY, Chen, WP, et al.
(2018). Os constituintes diterpenóide e sesterterpeno da cantina de Hericium erinaceus o micélio melhora
as patologias relacionadas à doença de Alzheimer em camundongos transgênicos APP / PS1. Int. J. Mol.
Sci. 19: 598. doi: 10.3390 / ijms1902 0598
Conflito de interesses: Grape King Bio Inc., forneceu suporte na forma de salários para os autores
I-CL, W-PC, L-YL, Y-WC, Y-PC e materiais de pesquisa, mas não teve qualquer função adicional no
estudo projeto, coleta e análise de dados, decisão de publicar ou preparação do manuscrito.
Os demais autores declaram que a pesquisa foi conduzida na ausência de quaisquer relações comerciais ou
financeiras que pudessem ser interpretadas como um potencial conflito de interesses.
Direitos autorais © 2020 Li, Chang, Lin, Chen, Lu, Lee, Chen, Chen, Chen e Lin. Este é um artigo de acesso
aberto distribuído sob os termos da Licença de Atribuição Creative Commons (CC BY). É permitida a
utilização, distribuição ou reprodução em outros fóruns, desde que o (s) autor (es) original (is) e o (s)
proprietário (s) dos direitos autorais sejam creditados e a publicação original nesta revista seja citada, de
acordo com a prática acadêmica aceita. Não é permitida a utilização, distribuição ou reprodução em
desacordo com estes termos.
13 Junho de 2020 | Volume 12 | Artigo 155.